FI64157B - Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar - Google Patents

Description

fc*är*l [b] (11)KUU,,LUTUS,UL,CA,SU S7

Ma l j u 'utläggningsskrift O f C (45) Γ'·;·;:! LI * 1,' 19:3 ^ ^ (51) Ky.ik.^int.ci." c 07 D 409/12 SUOMI—‘FINLAND (21) — P**«nt*n*öknln| 761200 (22) H»k*ml*pllvi — Ansökningsdsg 29.0U.76 (23) Alkupilvi—Glltighttsdsg 29-0U.76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offtntilg 31 * 10.76

Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... .. , ....... ,.n 0, • (44) Nihtlv&kslpanon j« kuuLjulkalsun pvm.— 30.06.83

Patent- och registerstyrelsen Ansakin utbgd och uti.skrifUn pubikend (32)(33)(31) fyydetty etuoikeus—Begird prior it et 30.OU.75

Englanti-England(GB) 17922/75 (Tl) Pfizer Corporation, Cal.le 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama(PA) (72) GeoiTrey Edvard Gymer, Sandwich, Kent, Englanti-England(GB) (7U) Oy KoisLer Ab (5U) Menetelmä 1-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)alkyyli-eettereiden ja -tioeettereiden valmistamiseksi - Förfarande för framstalining av l-aryl-2-(l-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar

Keksinnön kohteena on menetelmä l-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)-alkyyli- eettereiden ja -tioeettereiden, joilla on kaava

Γ=\ f-Λ Y

V' " 1 C1 - \/ (I> &

Cl jossa Z on happi- tai rikkiatomi ja Y merkitsee vetyatomia tai 1-3 kloori-atomia tai 1-2 bromiatoraia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 2 64157 ί \ - CH„ - CH - ΖΗ (II) ^ , i . Cl

V

C1 jossa Ζ merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava x-ch2 —^ - γ (III) jossa Y merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, edullisesti kloori-atomi, ja sen jälkeen haluttaessa näin valmistettu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sieniä käsittävä vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tienyyliryhmän tilalla on fenyyli-ryhmä, substituoitu fenyyliryhmä taioC-tetralyyliryhmä, jolloin substituoiduis-sa fenyyliryhmissä substituenttina on halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai syaani-, nitro- tai aminoryhmä, on kuvattu suomalaisissa patenttijulkaisuissa 52 858 ja 55 U3U. Erikoisesti näissä julkaisuissa on mainittu 1-(.2,U-dikloori-(2,U-diklooribentsyylioksi)fenetyyli)imidatsoli, jota tällä hetkellä käytetään kauppanimellä "Miconazole" sienien torjuntaan. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin havaittu suurempi sieniä tuhoava vaikutus kuin suomalaisissa patenttijulkaisuissa 52 858 ja 55 *+3U mainituilla yhdisteillä.

Sopivia liuottimia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviksi ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani tai dimetyyliformamidi. Tetra-hydrofuraani on edullinen liuotin. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa 0°C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan ja voi kestää 1-2U tuntia riippuen lämpötilasta ja liuottimen sekä käytettyjen reagoivien aineiden luonteesta. Tuote eristetään edullisesti lisäämällä reaktioseokseen vettä ja uuttamalla eetterillä. Tuote voidaan sitten puhdistaa vapaana emäksenä tai muuttaa suolaksi, esim. hydrokloridiksi ja puhdistaa uudelleenkiteyttämällä.

Kaavan II, jossa Z on 0, mukaiset lähtö-alkoholit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 2UU 530. Kaavan (lii) mukaiset 641 57 3 yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, joita on helposti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Kirjallisuuden mukaisesti niitä voidaan valmistaa esim. saattamalla metyylitiofeenijohdannainen reagoimaan N— bromi-sukkinimidin kanssa tai kloorimetyloimalla tiofeeni tai sopiva halogeeni-tiofeeni formaldehydillä ja väkevällä kloorivetyhapolla.

Kaavan (II), jossa Z on S, mukaisia tioleja voidaan myös valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi niitä voidaan valmistaa vastaavista klooriyhdisteistä saattamalla nämä reagoimaan tiourean kanssa, mitä seuraa syntyneen tiouronium-johdannaisen hydrolyysi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät D- ja L-optisesti aktiivisissa isomeerimuodoicsa, ja keksintö käsittää nämä muodot sekä myös raseemiset seokset. Raseemiset tuotteet voidaan hajottaa optisesti atkiiviksi muodoiksi tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä fraktioivasti optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostettu additiosuola.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, ma-leaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sukki-naatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sieniä tuhoavia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia torjuttaessa sienitartuntoja eläimissä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisessä ulkonaisia sienitartuntoja, joita aiheuttavat lajit Candida, Irichophyton tai Epidermophyton tai hoidettaessa limakalvojen tulehduksia, jotka aiheuttanut Candida albicans (esim. sammastauti ja vaginal candidiasis). Niitä voidaan käyttää myös systemaattisesti käsiteltäessä systemaattisia sienitartuntoja, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans tai Cryptocossus neoformans.

Yhdisteiden sieniä tuhoava aktiivisuus in vitro on tutkittu määrittämällä sopivassa väliaineessa koeyhdisteiden minimiestoväkevyys (m.i.c), jolla tutkitun mikro-organismin kasvu pysähtyy. Käytännössä sarjaan agarlevyjä, joihin jokaiseen on lisätty tietty määrä koeyhdistettä, istutetaan Candida albicans'in standardiviljelmää ja jokaista levyä inkuboidaan sitten 2k tuntia 3T°C:ssa. Levyistä tutkitaan sen jälkeen, esiintyykö niissä sienikasvua vai ei, ja m.i.c.-arvo merkitään muistiin. Muita mikro-organismeja, joita tällaisissa testeissä on käytetty, ovat Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatuu, Irichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.

u 64157

Esimerkeissä 1-11 valmistettujen yhdisteiden sieniä tuhoava aktiivisuus on tutkittu edellä kuvatulla menetelmällä. Taulukossa I on anneltu m.i.c.-arvot Candida albicans'ia vastaan. Joukko yhdisteitä tutkittiin myös.'useitu muita mikro-organismeja vastaan. Tulokset on annettu taulukoissa IT, III ja IV.

Taulukko I

In vitro-aktiivisuus lajia Candida albicans vastaan Esimerkki m.i.c. (^ug/ml) Esimerkki m.i.c. Qug/ml) 1 6,2 Θ 3,1 2 6,2 9 12,5 3 6,2 10 12,5 k 6,2 5 12,5 6 12,5 13 3,1 7 12,5 ’’Miconazole" 25

II

64157 ω tn ι <u -rt vo uv (M VO uv •H T) +1 -1 “ » ·> ·> O -rl -H rH uv (U m rH OJ (Tv c.) O ii - — <U »H rH r\j 0 ·π tl O Ti -,H___________________________________ 0 en a ' uv p P a Ή <v; » (vj e v| rr> s ft u ι β on * <vj * » « » O O tiH en rH ro m o o

ie O O V

O O C «H_______ a) tn tö

t *<-» tj -—» VO CVJ VO VO 00 VO

1 M ,3 H " * ·> « « ·>

P Pe O M H CO >H rH O H

0 O .H —' H H M________ $ tn a 1 ·Η In g en p cvj Cvj vO VO vo ft O H » ·> *> « » ·>

O O rH -— tn on h rH O rH

H H to V

l tn

P P P CVJ CVJ UV

O) rH D '—· " «

Pe rH M)VO O UV VO m CV] O

(n -H -H UV CVJ rH o

C bO P H

1 tn uv cvj cvj uv ρ d I en « » » *>

«UiH-Hp-—' UV CU VO pr) CVJ UV

Pe rH S P rH Cvj rH rH CVJ

tn ·Η 3 a — < bQ ten ______ I I —>

P I O VO

CJ i>> O rH CU (VJ CVJ (O CVJ C\J

ö j3 υ -— ·»»*>·>»« •Hpedosen en m o vo vo

Pe O o rH 3 a s -p p ui______ ies

, POP VO CVJ CO 00 CVJ CVJ

g o p P " * * ·> * ·> ΓΊ -r -h>jO^ ή on o o m on 0 « a-E.22 i_______ 3 · , k .2 C’ O C N) I» CVJ CVJ CV) VO CVJ uv cd, λ o e o “ ·> » » ·> * 3. oppp vo vo on rH on cvj

r ι cq *r1 d S' * eH

^ “ P a ai avo EH Pe a Pe—______ a * h Ti tn

•H Pe »rs UV VO VO CVJ CU UV

rd a -H CU " “ ·> r> rt rt

C P tn co CU rH rH VO VO CU

a td O O rH rH

U Pe H —_______ a

O I CU CU UV CU

H -H tn —v r. r, r r,

Ό Pe · h rH UV VO VO CU VO UV

e O rH CO CU rH CU

a p a o O P o -—_______ a -h

Ti ·Η h (u r—' uv cu cu cu cu uv a live " * “ r « ·> a P cu vo m vo vo cu

a P CP Ή rH

O ftd --r_______ a T) cu cu cu cu uv • H I '—-n ***»*#»

Tj ·Η n ri i-Τλ VO VD vo VO OJ

d p d o- cu h a h a o o a O —-________ a

Ti CU CU CU CU UV

•H I '—^ r rt r rt r, a h m a uv vo vo vo vo cu

d o d t— cu H

a h a o o a o '— _ a

Ti cu CU CU UV uv * rH | "’"“v Λ ·* #» *

a H «1 VO uv VO VO VO CU CU

a ,P a VO CU rH rH

a rH a o o a o —-

H CU *H ·Η ·Η Ή »H

.M .1 Ή A! Λί X Jtj I Λ ΟΟίΛί I d ι 3 I 3 I 3

•HP ON Ή p rH -eH p CU -H p ·Η p UV -H p O

tn tu -H a en o tn a tn <u too tn tu r—t m s_s:a mh ms wa jag me 6 641 57

Taulukko III

m. ΐ. c . -arvot ^ig/ml

Organismi Esimerkki Esimerkki "Miconazole" ___(g)__(5)__ C. albicans C20 0,78 0,78 3,125 " C22 0,78 0,39 0,78 " C25 3,125 1,56 12,5 " C29 3,125 <0,1 1,56 " C30 0,39 <0,1 3,125 " 036 1,56 0,78 3,125 " 037 1,56 0,78 3,125 " 038 0,025 <0,1 0,2 " cUo 3,125 1,56 3,125 " CU5 0,78 0,78 3,125 C. pseudotropicalis CU8 0,78 0,78 6,25 C. albicans C51 1,56 0,78 3,125 C. parakrusei C53 1,56 0,39 0,78 C. albicans C55 3,125 3,125 1,56 " 067 6,25 3,125 12,5 " 073 6,25 3,125 12,5 " 07*+ 6,25 6,25 12,5 " Cl6 3,125 6,25 " Cl+2 3,125 3,125 " CU6 0,2 0,78 " 050 3,125 6,25 C. parakrusei C59 0,2 0,78 C. tropicalis C8l 6,25 25,0 C. pseudotropicalis C8U Ei <0,1 <0,1 C. albicans C66 tutkittu 1,56 6,25 " C27 1,56 6,25 " 035 3,125 6,25 " CUU 3,125 3,125 " Cl+7 1,56 6,25 " C58 0,78 3,125

Geometrinen keskiarvo 1,1+ 0,8 3,3 i__i____ I; 7 64157

Taulukko IV

Yhdiste "Miconazole" Esimerkki

Organism 13 C. albicans Cl6 3,125 1,56 " Ck2 12,5 3,125 " Cl+6 6,25 3,125 " C50 3,125 3,125 C. parakrusei C59 0,39 0,39 C. tropicalis C8l 25,0 25,0 C. albicans C66 6,25 3,125 C. parapsilosis C7T 3,125 3,125 C. pseudotropicalis C79 0,195 1,56 C. zeylanaides C80 3,125 3,125 C. parapsilosis C82 25,0 6,25 " C88 1,56 0,78 C. albicans C89 3,125 0,78 C. parapsilosis C90 1,56 1,56 C. tropicalis C95 > 100 50,0 C. parapsilosis C97 3,125 1,56 " 098 3,125 3,125 " C100 > 100 25,0 C. pseudotropicalis 010¾ 1,56 1,56 " C105 0,1 0,39 C. albicans C109 1,56 3,125

Geometrinen keskiarvo 3,öl 2,73 8 64157

Yhdisteiden aktiivisuus in vivo on määritetty sarjalla eri annoksia annettuina vastaontelon sisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskeena tai suun kautta hiirille, joihin on istutettu erästä Candida albicans-kantaa. Aktiivisuus perustuu siihen, kuinka suuri osa kyseisillä yhdisteillä käsitellystä hiiri-ryhmästä on jäänyt eloon sen jälkeen, kun käsittelemätön hiiri ryhmä U8 tunnin tarkkailun jälkeen oli kuollut. Annos, jolla yhdiste antaa 'jO %:n suojan tartunnan tappavaa vaikutusta vastaan, merkitään muistiin.

Ihmisille keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen sieniä tuhoavia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen sekoitettuna, joka on valittu aiottua antotapaa ja normaalia farmaseuttista käytäntöä silmälläpitäen. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, jotka sisältävät joko pelkästään aktiivista yhdistettä tai myös täyteaineita, tai liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan antaa ruiskeena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti»esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.

Suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa kyseisten yhdisteiden päivittäin annosmäärä on verrattavissa yleisesti käytettyjen sieniä tuhoavien aineiden määrään, esim. 0,5~50 mg/kg (osa-annoksina) annettuna ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, tai 2-200 mg/kg (osa-annoksina) annettuna suun kautta. Niinpä tabletit tai kapselit sisältävät 30 mg - 3 g aktiivista yhdistettä suun kautta annettavaksi korkeintaan neljä kertaa päivässä, kun taas annosyksiköt ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina sisältävät 10 mg - L g aktiivista yhdistettä. Lääkäri määrittää jokaisessa tapauksessa varsinaisen annoksen, joka on sopiva potilaalle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan. Edellä esitetyt annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tasosta. Voi tietenkin esiintyä yksilöllisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annosmäärät ovat eduksi.

Vaihtoehtoisesti kaavan (i) mukaisia sieniä tuhoavia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai emätinrenkaiden muodossa tai niitä voidaan käyttää ulkonaisesti voiteiden, salvojen tai pölytysjauheiden muodossa. Esimerkiksi niitä voidaan yhdistää voiteeseen, joka koostuu polyetyleeniglykolien vesipitoisesta emulsiosta tai nestemäisestä parafiinistä tai ne voidaan yhdistää, väkevyydessä väliltä 1-10 ί, salvaan, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinista yhdessä stabiloimisaineiden ja antiseptisten aineiden kanssa.

9 64157

Seuraavat esimerkit 1-11 ovat esimerkkejä kaavan (i) mukaisten uusien yhdisteiden valmistamisesta keksinnön mukaisesti:

Esimerkki 1

Liuos, jossa oli l-( 2 ,ä-dikloorifenyyli)-?-(1-imidatsolyyli /'etanolia (1,5 g, 5,8 mmoolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofu.raani in (10 ml) , lisättiin sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,39 β NaH, 80 %:sena dispersiona öljyssä, eli 16 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja lämmitettiin 70°C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-metyyli-tiofeeniä (l,l6g,8,8 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta kuumennettiin 70°C:ssa 3 tuntia ja sitä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin kuivan eetterin (200 ml) kanssa. Eetteriliuos suodatettiin seliitin läpi ja kyllästettiin kloorivetykaasul-la, jolloin saostui öljy, joka sitten hierrettiin eetterin ja etyyliasetaatin kanssa. Jähmeä tuote koottiin ja kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopro-pyylieetterin seoksesta antamaan 1-/P ,U-dikJ oori-/3 -(2-t ienyyJ. imet oksi )f enetyyl 'yj imidatsoli-hydrokl oridi hienoina valkoisina kiteinä (0,03 f,, 31 /5), sp. 153-1^1 JC (löydetty: C, h'J ,2; Π, 3,8; N, 7,3. Kaavasta ^ j-li.| ^03 ,,Ν,,Οϋ.ΙΙΟΙ lasketut teoreettiset määrät: C, krJ H, 3,9; N, 7,2 %) ·

Esimerkit 2-8

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla yleisellä menetelmällä lähtien l-(2 ,lt-dikloori-fenyyli) -2-(l-imidatsolyyli )-etanolista ja vastaavasta hromi- tai kloorimetyyli-tiofeeni-johdannaisesta. Taulukossa V on esitetty valmistetut yhdisteet yhdessä niiden sulamispisteiden ja analyysiarvojen kanssa.

10 641 5 7

Taulukko V

N ff — CH-CH — O — CH2 - W . HC1 \=/ l Ci c/ k --1

Es£_ Analyysiarvot % , , . .. (teoreettiset arvot merkki W s.p. ' . .

suluissa) o /~\ c> U9’3 H> 3’9 N’ —4^/ 23 1 (c, 1.9,3 H, 3,9 H, T,l) ^C1 o -/ Ϊ 177-181° C’ Ul>9 H’ 2>8 N> 6’5 ^ 77 (c, Ui,9 H, 2,9 N, 6,1) ___Cl____ /7 \\ 1614-167° C’ U9’° H1 3’k N’ 6’9 u 16 167 (c, U5.,3 H, 3,U N, 6,6) b Cl 5 _/' ^ IU2-IUU0 C’ ,43’3 H’ ^ 1 2 1 1 (c, U3,U H, 3,6 N, 6,3) __Cl____

Br^ 6 -€/V 168-170° =· ^ ?· l-l ?· 5.® 3r (C, 35,1 H, 2,k N, 5,1)

Cl .Cl 7 ι37_ιοη0 G» 39i1 H> 215 N, 5,9 ^ S/Nti 17 9 (C, 39,0 H, 2,5 N, 5,7) _„ Cl hydraatti + hemihydraatti 11 6415 7

Esimerkki 9

Liuos, jossa oli 3-merkaptometyyli-tiofeeniä (3,33 g, 0,019 moolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (6 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli nat-riumhydridiä (1,7 g, 80-$:sena dispersiona öljyssä, 0,057 moolia) kuivassa tetra-hydrofuraaninsa (1+0 ml). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin l-{/3 -kloori-2 ,l+-dikloori-fenetyyli ) imidatso-lia (5,0 g, 0,l6 moolia) annoksittain yhden tunnin aikana. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 90 minuuttia, laimennettiin sitten vedellä (UOO ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistettyjä eetteriuutteita käsiteltiin HCl-kaasulla, liuotin haihdutettiin ja jäännös koottiin veteen. Vesiliuos pestiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi eetteripitoisella HCl:llä ja tuote kiteytettiin uudelleen raetanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta antamaan 1-/2,l+-dikloori-/5 -(3-tienyylimetyylitio)fenetyyli/imidatsoli-hydrokloridi (2,5 g, 38 %), sp. 139“1^1°C. (Löydetty: C, 1+6,8; H, 3,7; N, 6,8. Kaavasta CigHi^N^ClgSg.HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+7,1+; H, 3,7; N, 6,9 %).

Esimerkki 10

Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käyttäen 5-k]oori-2-merkaptometyyl i -tiofeeniä lähtöaineena, vulmi stettii n 1-/2 ,l+-dik loori-^9 -( 5-kloori- 2-tienyy1imetyy1itio)fenctyyliJimidatsoii-hydrokloridi, sp. lU0-l*»3°C. (Löydetty: C, 1+3,1+; H, 3,1; N, 6,0. Kaavasta C^H^N^Cl^S^HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+3,8; H, 3,2; N, 6,1+ %).

Esimerkki 11

Liuos, jossa oli l-(5-kloori-2-tienyyli)-2-(1-iraidatsolyyli)etanolia (1,1 g, 1+ ,8 mmoolia)liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), lisättiin sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,1+ g, 80-#:sena dispersiona öljyssä, 16 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (1+0 ml). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 2-bromimetyyli-3~kloori-tiofeeniä (1,0 g, h,7 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin vielä yksi tunti 15°C:ssa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin useaan kertaan dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös koottiin pieneen määrään dietyylieetteriä ja sitä käsiteltiin kloorivedyn liuoksella dietyylieet-terissä hartsin saostamiseksi, joka jähmettyi hierrettäessä asetonin ja eetterin kanssa. Uudelleenkiteyttämällä asetonin, metanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta saatiin 1-/5-(5~kloori-2-tienyyli)-2-(3-kloori-J-ticnyylimetoksi )etyy.l i/imi-datsoli-hydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena (0,5 g, 32 %). Op. 120-121°C. (Löydetty: C, 1+1,6; H, 3,35; N, 6,9· Kaavasta C^H^pN^Cl^OS^.HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+2,5; H, 3,3; N, 7,1 %) ·

Claims (1)

12 64157 Patenttivaatimus Menetelmä l-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)alkyyli-eettereiden i -tio- eettereiden, joilla on kaava /=\ N N -CH,, - CH - Z - CH,._1/ ' | ci " \s / i n r/ Sv/' jossa Z on happi- tai rikkiatomi ja Y merkitsee vetyatomia tai l-o - , - kloori- atomia tai 1-2 bromiatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksytti', · J i υτ·«.ν1θη happo- additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatet-.^ yhdiste, jolla on kaava /=\ in, JL ci Cl jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, joi!* on kaava x-CH2-£ V~ y Uu) \ a' jossa Y merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi , edullisesti kloori-atomi, ja sen jälkeen haluttaessa näin valmistettu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il