DK147682B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere Download PDFInfo
- Publication number
- DK147682B DK147682B DK154776AA DK154776A DK147682B DK 147682 B DK147682 B DK 147682B DK 154776A A DK154776A A DK 154776AA DK 154776 A DK154776 A DK 154776A DK 147682 B DK147682 B DK 147682B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- imidazolyl
- ether
- alkylethers
- thioethers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
147682
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antifungalt virksomme l-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere med formlen I (se krav 1), hvori Ar betegner en 2,4-dichlorphenylgruppe eller en thienyl-eller halogenthienylgruppe, Z er O eller S, og Y betegner hydrogen eller 1 til 3 chlor- eller bromatomer eller methylgrupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II (se krav 1) med en forbindelse med formlen III (se krav 1), i hvilke formler Ar og Y har de ovennævnte betydninger, og den ene af X og X1 betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, mens den anden betegner ZH, hvor Z har ovennævnte betydning, eller et 147682 2 alkalimetalderivat deraf, hvorefter man om ønsket omdanner det således opnåede produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditi-onssalt heraf.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.940.388 kendes med de omhandlede forbindelser nært beslægtede og ligeledes antifungalt virkscrane forbindelser, nanlig forbindelser svarende til den ovennævnte formel I (Z = 0), idet dog thienylgruppen er erstattet af en phenyl-, substitueret phenyl- eller α-tetralylgruppe, hvor substituenterne i phenylgruppen kan være halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, cyan, nitro og amino. De her omhandlede forbindelser og navnlig de, hvori Y er chlor, har imidlertid en bedre antifungal virkning end de nævnte kendte forbindelser, hvilket vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata, hvor der som sammenligningsforbindelse er anvendt en af de virksomste af de nævnte kendte forbindelser, l-[2,4-dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenethyl]imidazol, der er markedsført som det antifungale middel "Miconazol".
Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at Ar er en 2,4-dichlorphenylgruppe, idet man herved opnår de virkningsmæssigt bedste forbindelser, og specielt er det ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt, at den fremstillede forbindelse med formlen I er 1-[2,4-dichlor-£-(2-chlor-3-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 5), der er den bedste af de omhandlede forbindelser.
Andre særligt foretrukne enkeltforbindelser blandt de omhandlede er følgende forbindelser, hvis smeltepunkter (hydrochloridet) fremgår af de pågældende eksempler som anført i parenteser.
1-[2,4-dichlor-0—(3-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 2), 1-[2,4-dichlor-p-(5-chlor-2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 4), 1-[2,4-dichlor-p-(2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 1), 1-[2,4-dichlor-3-(5-chlor-2-thienylmethylthio)phenethyl]-imidazol (eksempel 10) og 1-[2-(5-chlor-2-thienyl)-2-(3-chlor-2-thie-nylmethoxy)ethyl]imidazol (eksempel 11).
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er en aralkylering, kan man gå frem på den måde, at man først omdanner alkoholen eller thiolen med formlen II, hhv. III til dens alkalimetalderivat ved be-behandling med en stærk alkalimetalbase, såsom et alkalimetalamid eller -hydrid, og derefter omsætter med forbindelsen med formlen IH, hhv. II.
Egnede opløsningsmidler til aralkyleringen er aromatiske car-bonhydrider, f.eks. benzen, toluen eller xylen, ethere, f.eks. tetra-hydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, eller dimethylformamid. Tetra-hydrofuran er et foretrukket opløsningsmiddel. Omsætningen kan udfø- 147682 3 res ved en temperatur på mellem 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og kan tage fra 1 til 24 timer afhængig af temperaturen og den særlige art af det anvendte opløsningsmiddel og de anvendte reaktanter. Produktet isoleres bekvemt ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen og ekstraktion med ether. Produktet kan derefter renses som den frie base eller omdannes til et salt, f.eks. hydro-chloridet, og renses ved omkrystallisation.
De udgangsalkoholer med formlen II, hvor X er C®, er kendte forbindelser, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.244.530. Udgangshalogeniderne med formlen II, hvor X er halogen, er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.679.697. Forbindelserne med formlen III er almindeligt kendte forbindelser, som er let tilgængelige eller kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder. Halogeniderne med formlen III fremstilles således eksempelvis, ifølge i litteraturen beskrevne fremgangsmåder, ved omsætning af et methylthiophenderivat med N-brom-succinimid, eller ved chlormethylering af thiophen eller et halogenthiophen med formaldehyd og koncentreret saltsyre. Thio-lerne med formlen III kan fremstilles ud fra halogeniderne ved omsætning med thiourinstof efterfulgt af hydrolyse af det som mellemprodukt dannede thiouroniumderivat ved tilbagesvaling med 10% natriumhydroxidopløsning. Thioler med formlen II, hvor X er SH, kan også fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. kan de fremstilles ud fra de tilsvarende chlorforbindelser (formel II, hvor X er Cl), ved omsætning med thiourinstof efterfulgt af hydrolyse af det opnåede thiouroniumderivat.
De omhandlede forbindelser forekommer i optisk aktive isomere D- og L-former, og opfindelsen omfatter fremstillingen af hver af disse former såvel som de racemiske blandinger. De racemiske produkter kan. opspaltes ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et syreadditionssalt dannet med en optisk aktiv syre.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er sådanne, der dannes ud fra syrer, som danner ikke-tok-siske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, maleater, fumarater, lac-tater, tartrater, citrater,·gluconater, succinater og p-toluensulfo-nater.
De omhandlede forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er antifungale midler, som er nyttige til bekæm- 4 147882 pelse af fungale infektioner hos dyr og mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske fungale infektioner hos mennesker forårsaget af arter af Candida, Trichophyton eller Epidermophyton, eller af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes systemisk til behandling af systemiske fungale infektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans eller Cryptococcus neoformans.
Bedømmelsen in vitro af den antifungale virkning af forbindelserne blev foretaget ved bestemmelse af den minimale hæmningskoncen-tration af prøveforbindelserne i et passende medium, ved hvilken koncentration der Ikke optrådte vækst af den sarlige mikroorganisme. I praksis podes en rakke agarplader, der hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af Candida albicans, og hver plade inkuberes derefter i 24 timer ved 37°C. Pladerne undersøges derpå for tilstedeværelsen eller fraværelsen af vækst af svampen, og den pågældende værdi for den minimale hæmningskoncentration noteres. Af andre ved sådanne prøver anvendte mikroorganismer kan der nævnes Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
Bedømmelsen in vivo af forbindelserne blev foretaget ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral administrering på mus, som var podet med en stamme af Candida albicans. Virkningsbestemmelsen er baseret på overlevelsesgraden for en behandlet gruppe af mus i forhold til en ubehandlet musegruppes død efter 48 timers observation. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50% beskyttelse mod den dødbringende virkning af infektionen, noteres.
Til anvendelse på mennesker kan de omhandlede antifungale forbindelser administreres alene, men de administreres almindeligvis i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte administreringsvej og sædvanlig farmaceutisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt i form af tabletter indeholdende sådanne hjælpestoffer som stivelse eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med hjælpestoffer, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smags- eller farvestoffer. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramusculært eller sub-cutant. Til parenteral administrering anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, der kan indeholde andre stoffer, f.eks. en 147682 5 tilstrækkelig mængde af salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Til oral og parenteral administrering på mennesker forventes det, at det daglige dosisniveau for de omhandlede antifungale forbindelser vil være sammenligneligt med det daglige dosisniveau for de for nærværende anvendte antifungale midler, f.eks. fra 0,5 til 50 mg/kg (i delte doser), når de administreres ad parenteral vej, eller fra 2 til 200 mg/kg (i delte doser), når de administreres ad oral vej. Tabletter eller kapsler med forbindelserne kan således forventes at indeholde fra 30 mg til 3 g aktive forbindelse til oral administrering op til 4 gange pr. dag, medens doseringsenheder- til parenteral administrering vil indeholde fra 10 mg til 1 g aktiv forbindelse.
Lægen vil under alle omstændigheder bestemme den faktiske dosis, som vil være mest passende for en bestemt patient, og den vil variere med den pågældende patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doser gælder for gennemsnitspatienten. Der kan selvsagt være enkelttilfælde, hvor højere eller lavere dosisområder er fordelagtige.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen I administreres i form af et suppositorium eller vaginalsuppositorium, eller de kan administreres topisk i form af en creme, en salve eller et pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin, eller de kan inkorporeres, i en koncentration mellem 1 og 10%, i en salve bestående af et grundlag af hvidt voks eller hvidt blødt paraffin sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som måtte være nødvendige.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler 1-11.·
Eksempel 1
En opløsning af 1,5 g (5,8 mmol) 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1-imidazolyl)ethano1 opløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,39 g, som 80%'s dispersion i olie, 16 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran og onvarmedes til 70°C i 90 minutter. Blandingen afkøledes i is, og der tilsattes en opløsning af 1,16 g (8,8 mmol) 2-chlormethyl-thiophen i tørt tetrahydrofuran. Man opvarmede blandingen til 70°C i 3 timer og lod den omrøre ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen onrørtes med 200 ml tør ether. Etheropløsningen filtreredes under anvendelse af. ..et filterhjælpemiddel og mættedes med hydrogenchloridgas til udfald- 147682 6 ning af en olie, som blev fast ved triturering med ether og ethylace— tat. Det faste produkt opsamledes og omkrystalliseredes af en blanding af acetone og diisopropylether til opnåelse af l-[2,4-dichlor-3-(2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol-hydrochlorid som fine hvide krystaller, der udgjorde 0,63 g (31%), smp. 153-154°C. Analyse: Fundet: C 49,2; H 3,8; N 7,3. Beregnet for C16H14C12N20S.HC1 C: 49,3; H 3,9; N 7,2%.
Eksempel 2-8
De følgende forbindelser fremstilledes analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol og de tilsvarende brom- eller chlormethyl-thio-phenderivater. I tabel I er der anført de fremstillede forbindelser sammen med deres smeltepunkter og analysedata. Strukturerne blev desuden bekræftet ved IR- og NMR-spektroskopi.
Tabel i -CH= CH-0-CH *-Y'. HC1 W 2 ^ σ' h
Eksempel] Ϋ* Smp. ! Analyse % (Teoretiske værdier i parentes) /g^^o ^ 1 2®f3 H 3,9 N 7,4 iZJ ±24 (c 49^3 H 3f9 N 7fl) 3 /=<C1 /\ 177 -ip-io C 41,9 H 2,8 N 6,5 ““Ss/' ±//-±B± (c 41f9 H 29 N 6fl) jj \\ 164-167° ^ 43/® ® 3,4 N 6,9 —C. (C 45'3 H 3'4 N 6'6) 2 01 147682 7
Tabel I (fortsat) '“Eksempé Ϋ1 ’ Smp. Analyse % ______(Teoretiske værdier i parentes) 5 / V ...o < C 43,3 H 3,4 N 6,4 —142-144 | x(c 43f4 H 3f6 N 6,3)
Br 6 / \ IfiR i7n° c 35,1 H 2'4 N 5'2 -“C 168-170 (c 35 χ H 2,4 N 5,1)
Br ^ 187-190° ^ 3^'^· ® 2,5 N 5,9 _jy v, i»/ iso (c 39f0 H 2,5 N 5,7)
Cl 8 / 191-193° ^ 3^'^ H 2,8 N 5,7 \ x(c 37,5 H 2,8 N 5,5) __Br___ * Hydrat x Hemihydrat.
Eksempel 9
En opløsning af 3,33 g (0,019 mol) 3-mercaptomethyl-thiophen opløst i 6 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en suspension af natri- . umhydrid (1,7 g af en 80%'s dispersion i olie, 0,057 mol) i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev blandingen afkølet til 0°C, og der tilsattes portionsvis 5,0 g (0,16 mol) 1-(B-chlor-2,4-dichlor-phenethyl)imidazol over et tidsrum på 1 time. Opløsningen omrørtes ved 0°C i 90 minutter og fortyndedes derefter med 400 ml vand og ekstraheredes med 3 χ 100 ml ether. De samlede etherekstrakter behandledes med HCl-gas, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen blev taget op i vand. Den vandige opløsning vaskedes med ether og blev derefter gjort basisk og ekstraheret med ether .Ethereks- trakterne tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet med etherisk HCl, og produktet omkrystalliseredes af en blanding af methanol og diisopropylether til opnåelse af 1-[2,4-dichlor-p-(3-thienylmethylthio)phenethyl]imidazol-hydro-chlorid, der udgjorde 2,5 g (38%), smp. 139-141°C. Analyse: Fundet: C 46,8; H 3,7; N 6,8. Beregnet for C16H14N2C12S2.HC1: C 47,4; H 3,7; N 6,9%.
147682 8
Eksempel 10 På lignende måde som beskrevet i eksempel 9,men ved anvendelse af 5-chlor-2-mercaptomethyl-thiophen som udgangsmateriale, fremstilledes 1-[2,4-dichlor-3-(5-chlor-2-thienylmethylthio)phenethyl]imid-azol-hydrochlorid, smp. 140-143°C. Analyse: Fundet: C 43,4; H 3,1; N 6,0. Beregnet for C16H13N2C13S2.HC1: C 43,8; H 3,2; N 6,4%.
Eksempel 11
En opløsning af 1,1 g (4,8 mmol) 1-(5-chlor-2-thienyl)-2-(1-Imidazolyl)ethanol opløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,4 g, som 80%’s dispersion i olie, 16 mmol) i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes blandingen i is, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 1,0 g (4,7 mmol) 2-brommethyl-3-chlor-thiophen i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Man lod blandingen omrøre i yderligere 1 time ved 15°C, og opløsningsmidlet fjernedes derpå i vakuum. Remanensen ekstraheredes flere gange med diethylether, og de etheriske ekstrakter hældtes sammen og inddampedes. Remanensen blev taget op i en lille mængde diethylether og behandledes med en opløsning af hy-drogenchlorid i diethylether til udfældning af et gummiagtigt stof, der blev fast ved triturering med acetone og ether. Ved omkrystallisation af en blanding af acetone, methanol og diisopropylether opnåedes 1-[2-(5-chlor-2-thienyl)-2-(3-chlor-2-thienylmethoxy)ethyl]imid-azol-hydrochlorid som et hvidt fast stof, der udgjorde 0,5 g (32%), smp. 120-121°C. Analyse: Fundet: C 41,6; H 3,35; N 6,9. Beregnet for C14H12N2C120S2.HC1: C 42,5; H 3,3; N 7,1%.
De i eksemplerne l-ll fremstillede forbindelser og den ovennævnte sammenligningsforbindelse Miconazol blev afprøvet for anti-fungal virkning ved de tidligere beskrevne metoder. I tabel II er der anført værdier for minimale hæmningskoncentrationer over for Candida albicans. Nogle af forbindelserne og sammenligningsforbindelsen afprøvedes også over for flere andre mikroorganismer. Resultaterne er angivet i tabel III, IV og V.
147682 9
Tabel II
In-vitro-virkning over for Candida albicans C66
Eksempel Minimal haamnings- Eksempel Minimal haamningskoncentration (yg/ml) koncentration (yg/ml) 1 6,2 8 3,1 2 6,2 9 12,5 3 6,2 10 12,5 4 6,2 11 3,1 5 12,5 Miconazol 25 6 12,5 7 12,5 ίο 147682 ιη cm vo in
Coccidioides * immitis (146) S η m H h cm
Cryptococcus cm tn cm cm oo -¾1 neoformans (131) ^ ^ ^ o o
___H_____V
Torulopsis globrata vd cm vo vo co vd
v ' Η ro Η Η O H
Torulopsis globrata M cm vo vo vo (I) - * - - - * CO ΓΟ i—4 «—I O r*4 ______y__
Aspergillus niger ™ °ί “I 0
(6) O LD VD ro CM O
LO CM H i-t
Aspergillus in cm cm in fumigatus (1) in cm I vo ro cm m
CM Η H CM
CT Epidermophyton
dj-τ n r\ CM CM CM CO CM CM
G floccosum (16) * * .. ^ \ ro ro ro O vo vd &> -________ 3.
"" Trichophyton vo cm co co cm cm S rubrum (9) h co o o co ro •H .....................
cm cm cm vo cm in <tJ Trichophyton * jj mentagrophytes (6) 10 10 00 H η ™ c <D --------- h d Candida parapsilosis vn vo vo cm cm in
H 9 (C82) CM H H VO VO CM
. 05 Η H
i-) 0) O) θ’-----—---------- «j -h Candida tropicalis cm cm^ in cm
Eh ø (C81) in vo vo cm vo in s cm H cm k --------- _i Candida kruseii m cm cm cm cm in Π2 \ <k ». *.
g (B76) <N <D ro VO VD cm
I H H
«------- d Candida albicans cm cm cm cm m (C74) in vo vo vo vo cm
cm H
Candida albicans cm cm cm cm lo (C73) I Ln I ud vd vd vd cm
CM iH
Candida albicans cm cm cm m m (C66) m vo vo vo cm cm
CM i—I i—I
i—!
r-l O
O) N
o. id
g β H CM -¾1 in O
0) O H
in o X d m s 147682 11
Tabel IV
Minimal hsmningskoncentration(vg/ml)
Organisme Eksempel Eksempel Miconazol 2 5 C. albicans C20 0,78 0,78 3,125 " C22 0,78 0,39 0,78 " C25 3,125 1,56 12,5 " C29 3,125 <0,1 1,56 " C30 0,39 <0,1 3,125 " C36 1,56 0,78 3,125 " C37 1,56 0,78 3,125 " C38 0,025 <0,1 0,2 " C40 3,125 1,56 j 3,125 " C45 0,78 0,78 | 3,125 C. pseudotropicalis C48 0,78 0,78 6,25 C. albicans C51 1,56 0,78 3,125 C. parakrusei C53 1,56 0,39 j 0,78 C. albicans C55 3,125 3,125 1,56 " C67 6,25 ί 3,125 12,5 " C73 6,25 ! 3,125 j 12,5 " C74 6,25 | 6,25 | 12,5 " C16 | 3,125 6,25 " C42 | 3,125 3,125 " C46 0,2 0,78 " C50 3,125 6,25 C. parakrusei C59 0,2 0,78 C. tropicalis C81 6,25 25,0 C. pseudotropicalis C84 ikke <0,1 <0,1 C. albicans C66 afprøvet 1,56 6,25 " C27 1,56 6,25 " C35 3,125 6,25 " C44 3,125 3,125 " C47 1,56 6,25 " C58 0,78 3,125
Geometrisk middeltal 1,4 0,8 3,3 147682 12
Tabel V
Minimal hæmningskoncentration (yg/ml) ^''~~~~^-^Forbindelse _ . Mico.nazol Eksemoel 11
Organisme ^ C. albicans C16 3,125 1,56 " C42 12,5 3,125 " C46 6,25 3,125 " C50 3,125 3,125 C. parakrusei C59 0,39 0,39 C. tropicalis C81 25,0 25,0 C. albicans C66 6,25 3,125 C. parapsilosis C77 3,125 3,125 C. pseudotropicalis C79 0,195 1,56 C. zeylanaides C80 3,125 3,125 C. parapsilosis C82 25,0 6,25 C88 | 1,56 0,78 C. albicans C39 j 3,125 0,78 C. parapsilosis C90 ‘ 1,56 1,56 C. tropicalis C95 | >100 50,0 C. parapsilosis C97 j 3,125 1,56 " C98 3,125 3,125 " C100 >100 25,0 C. pseudotropicalis C104 1,56 1,56 " C105 0,1 0,39 C. albicans C109 1,56 3,125
Geometrisk middeltal 3,81 2,73
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1792275A GB1475271A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
| GB1792275 | 1975-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK154776A DK154776A (da) | 1976-10-31 |
| DK147682B true DK147682B (da) | 1984-11-12 |
| DK147682C DK147682C (da) | 1985-07-15 |
Family
ID=10103597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK154776A DK147682C (da) | 1975-04-30 | 1976-03-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062966A (da) |
| JP (1) | JPS51133266A (da) |
| AR (1) | AR212592A1 (da) |
| AT (1) | AT350551B (da) |
| BE (1) | BE841309A (da) |
| BG (1) | BG25517A3 (da) |
| CA (1) | CA1063123A (da) |
| CH (1) | CH605930A5 (da) |
| CS (1) | CS191302B2 (da) |
| DD (1) | DD124983A5 (da) |
| DE (1) | DE2619381C3 (da) |
| DK (1) | DK147682C (da) |
| EG (1) | EG12222A (da) |
| ES (1) | ES447525A1 (da) |
| FI (1) | FI64157C (da) |
| FR (1) | FR2309223A1 (da) |
| GB (1) | GB1475271A (da) |
| GR (1) | GR60383B (da) |
| HK (1) | HK61979A (da) |
| HU (1) | HU174210B (da) |
| IE (1) | IE43272B1 (da) |
| IL (1) | IL49406A (da) |
| LU (1) | LU74866A1 (da) |
| MX (1) | MX3240E (da) |
| MY (1) | MY8000109A (da) |
| NL (1) | NL162911C (da) |
| NO (1) | NO143970C (da) |
| PH (1) | PH12906A (da) |
| PL (1) | PL104365B1 (da) |
| PT (1) | PT65045B (da) |
| RO (1) | RO72609A (da) |
| SE (1) | SE418860B (da) |
| SU (1) | SU622405A3 (da) |
| YU (1) | YU40646B (da) |
| ZA (1) | ZA762036B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511390A (en) * | 1975-12-04 | 1978-05-17 | Pfizer Ltd | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
| DE2860862D1 (en) * | 1977-10-13 | 1981-10-29 | Siegfried Ag | Imidazolylethylene-oxyalkyloxy derivatives and their thio analogues, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1096361B (it) * | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| US4272545A (en) * | 1979-02-02 | 1981-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles |
| US4307105A (en) * | 1979-07-05 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole |
| US4315023A (en) * | 1979-09-06 | 1982-02-09 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-Phenethylimidazole derivatives |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| US4458079A (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Sulfur-containing imidazoles |
| ES8504779A1 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| IT1200422B (it) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| DE3932552A1 (de) * | 1989-09-29 | 1991-04-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxyimidazol |
| US5270032A (en) * | 1990-10-04 | 1993-12-14 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition and method for the prevention and treatment of candidiasis |
| US5399552A (en) * | 1991-10-17 | 1995-03-21 | Merck & Co, Inc | Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| CN101519403B (zh) * | 2009-04-08 | 2012-05-30 | 广东工业大学 | 一种合成噻康唑的方法 |
| BRPI0904249B1 (pt) | 2009-08-28 | 2018-03-06 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica |
| EP3558304A2 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases |
| CN110537545A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-06 | 青岛农业大学 | 噻康唑在制备用于防治植物病原菌的杀菌剂中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354173A (en) * | 1964-04-16 | 1967-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazole carboxylates |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| US3575999A (en) * | 1968-08-19 | 1971-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ketal derivatives of imidazole |
| CH531516A (de) * | 1969-05-21 | 1972-12-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylimidazolyl-fettsäure-derivate |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2059949C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2359922A1 (de) * | 1973-12-01 | 1975-06-05 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2362171A1 (de) * | 1973-12-14 | 1975-06-26 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3991202A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolium salts |
-
1975
- 1975-04-30 GB GB1792275A patent/GB1475271A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-26 GR GR50410A patent/GR60383B/el unknown
- 1976-03-31 DK DK154776A patent/DK147682C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-05 ZA ZA762036A patent/ZA762036B/xx unknown
- 1976-04-12 US US05/676,104 patent/US4062966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-13 IL IL49406A patent/IL49406A/xx unknown
- 1976-04-14 IE IE798/76A patent/IE43272B1/en unknown
- 1976-04-19 EG EG228/76A patent/EG12222A/xx active
- 1976-04-20 YU YU1009/76A patent/YU40646B/xx unknown
- 1976-04-21 PH PH18351A patent/PH12906A/en unknown
- 1976-04-21 MX MX000185U patent/MX3240E/es unknown
- 1976-04-22 CA CA250,828A patent/CA1063123A/en not_active Expired
- 1976-04-23 DD DD192493A patent/DD124983A5/xx unknown
- 1976-04-23 HU HU76PI522A patent/HU174210B/hu unknown
- 1976-04-23 SU SU762351206A patent/SU622405A3/ru active
- 1976-04-26 CS CS762749A patent/CS191302B2/cs unknown
- 1976-04-26 JP JP51047572A patent/JPS51133266A/ja active Granted
- 1976-04-26 RO RO7685804A patent/RO72609A/ro unknown
- 1976-04-26 BG BG7600033017A patent/BG25517A3/xx unknown
- 1976-04-26 PL PL1976189056A patent/PL104365B1/pl unknown
- 1976-04-27 PT PT65045A patent/PT65045B/pt unknown
- 1976-04-28 AT AT310276A patent/AT350551B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 FI FI761200A patent/FI64157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NL NL7604583.A patent/NL162911C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 BE BE166600A patent/BE841309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NO NO761481A patent/NO143970C/no unknown
- 1976-04-29 SE SE7604975A patent/SE418860B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 CH CH540276A patent/CH605930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 FR FR7612778A patent/FR2309223A1/fr active Granted
- 1976-04-30 DE DE2619381A patent/DE2619381C3/de not_active Expired
- 1976-04-30 ES ES447525A patent/ES447525A1/es not_active Expired
- 1976-04-30 LU LU74866A patent/LU74866A1/xx unknown
-
1978
- 1978-04-26 AR AR263021A patent/AR212592A1/es active
-
1979
- 1979-08-30 HK HK619/79A patent/HK61979A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY1980109A patent/MY8000109A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147682B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| IE55460B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK162842B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4885294A (en) | 2-aryl-3-(substituted piperazinyl)-1-(1H-1,2,4-triazolyl)propanol-2-ol antifungal agents | |
| US4510148A (en) | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| IE840320L (en) | Triazole antifungal agents. | |
| CA1244038A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| EP0136063B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| EP0101212B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| KR800001314B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제법 | |
| JPS59176266A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte | |
| JPH03240778A (ja) | 抗真菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |