DK147682B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere Download PDFInfo
- Publication number
- DK147682B DK147682B DK154776AA DK154776A DK147682B DK 147682 B DK147682 B DK 147682B DK 154776A A DK154776A A DK 154776AA DK 154776 A DK154776 A DK 154776A DK 147682 B DK147682 B DK 147682B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- imidazolyl
- ether
- alkylethers
- thioethers
- Prior art date
Links
- -1 1-IMIDAZOLYL Chemical class 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 5
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 4
- 241000235650 Kluyveromyces marxianus Species 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- MNAVPHKXCHSTIN-UHFFFAOYSA-N (5-chlorothiophen-2-yl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)S1 MNAVPHKXCHSTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNALFLADACWBW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)SC=1C(O)CN1C=CN=C1 NJNALFLADACWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBMCRXTEIZRCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(thiophen-2-ylmethoxy)ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1SC=CC=1)CN1C=NC=C1 VJBMCRXTEIZRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYBPNRPBACFNV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-[(3-chlorothiophen-2-yl)methoxy]ethyl]imidazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(OCC1=C(C=CS1)Cl)CN1C=NC=C1 KUYBPNRPBACFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYHTJWVVCIZPX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chlorothiophen-2-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 ZJYHTJWVVCIZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVGXRIXMOXQBB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1CBr BIVGXRIXMOXQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical class CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001123862 Mico Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DFLKSYRDWXWBBL-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanethiol Chemical compound SCC=1C=CSC=1 DFLKSYRDWXWBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
147682
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antifungalt virksomme l-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere med formlen I (se krav 1), hvori Ar betegner en 2,4-dichlorphenylgruppe eller en thienyl-eller halogenthienylgruppe, Z er O eller S, og Y betegner hydrogen eller 1 til 3 chlor- eller bromatomer eller methylgrupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II (se krav 1) med en forbindelse med formlen III (se krav 1), i hvilke formler Ar og Y har de ovennævnte betydninger, og den ene af X og X1 betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, mens den anden betegner ZH, hvor Z har ovennævnte betydning, eller et 147682 2 alkalimetalderivat deraf, hvorefter man om ønsket omdanner det således opnåede produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditi-onssalt heraf.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.940.388 kendes med de omhandlede forbindelser nært beslægtede og ligeledes antifungalt virkscrane forbindelser, nanlig forbindelser svarende til den ovennævnte formel I (Z = 0), idet dog thienylgruppen er erstattet af en phenyl-, substitueret phenyl- eller α-tetralylgruppe, hvor substituenterne i phenylgruppen kan være halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, cyan, nitro og amino. De her omhandlede forbindelser og navnlig de, hvori Y er chlor, har imidlertid en bedre antifungal virkning end de nævnte kendte forbindelser, hvilket vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata, hvor der som sammenligningsforbindelse er anvendt en af de virksomste af de nævnte kendte forbindelser, l-[2,4-dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenethyl]imidazol, der er markedsført som det antifungale middel "Miconazol".
Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at Ar er en 2,4-dichlorphenylgruppe, idet man herved opnår de virkningsmæssigt bedste forbindelser, og specielt er det ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt, at den fremstillede forbindelse med formlen I er 1-[2,4-dichlor-£-(2-chlor-3-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 5), der er den bedste af de omhandlede forbindelser.
Andre særligt foretrukne enkeltforbindelser blandt de omhandlede er følgende forbindelser, hvis smeltepunkter (hydrochloridet) fremgår af de pågældende eksempler som anført i parenteser.
1-[2,4-dichlor-0—(3-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 2), 1-[2,4-dichlor-p-(5-chlor-2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 4), 1-[2,4-dichlor-p-(2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol (eksempel 1), 1-[2,4-dichlor-3-(5-chlor-2-thienylmethylthio)phenethyl]-imidazol (eksempel 10) og 1-[2-(5-chlor-2-thienyl)-2-(3-chlor-2-thie-nylmethoxy)ethyl]imidazol (eksempel 11).
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er en aralkylering, kan man gå frem på den måde, at man først omdanner alkoholen eller thiolen med formlen II, hhv. III til dens alkalimetalderivat ved be-behandling med en stærk alkalimetalbase, såsom et alkalimetalamid eller -hydrid, og derefter omsætter med forbindelsen med formlen IH, hhv. II.
Egnede opløsningsmidler til aralkyleringen er aromatiske car-bonhydrider, f.eks. benzen, toluen eller xylen, ethere, f.eks. tetra-hydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, eller dimethylformamid. Tetra-hydrofuran er et foretrukket opløsningsmiddel. Omsætningen kan udfø- 147682 3 res ved en temperatur på mellem 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og kan tage fra 1 til 24 timer afhængig af temperaturen og den særlige art af det anvendte opløsningsmiddel og de anvendte reaktanter. Produktet isoleres bekvemt ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen og ekstraktion med ether. Produktet kan derefter renses som den frie base eller omdannes til et salt, f.eks. hydro-chloridet, og renses ved omkrystallisation.
De udgangsalkoholer med formlen II, hvor X er C®, er kendte forbindelser, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.244.530. Udgangshalogeniderne med formlen II, hvor X er halogen, er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.679.697. Forbindelserne med formlen III er almindeligt kendte forbindelser, som er let tilgængelige eller kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder. Halogeniderne med formlen III fremstilles således eksempelvis, ifølge i litteraturen beskrevne fremgangsmåder, ved omsætning af et methylthiophenderivat med N-brom-succinimid, eller ved chlormethylering af thiophen eller et halogenthiophen med formaldehyd og koncentreret saltsyre. Thio-lerne med formlen III kan fremstilles ud fra halogeniderne ved omsætning med thiourinstof efterfulgt af hydrolyse af det som mellemprodukt dannede thiouroniumderivat ved tilbagesvaling med 10% natriumhydroxidopløsning. Thioler med formlen II, hvor X er SH, kan også fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. kan de fremstilles ud fra de tilsvarende chlorforbindelser (formel II, hvor X er Cl), ved omsætning med thiourinstof efterfulgt af hydrolyse af det opnåede thiouroniumderivat.
De omhandlede forbindelser forekommer i optisk aktive isomere D- og L-former, og opfindelsen omfatter fremstillingen af hver af disse former såvel som de racemiske blandinger. De racemiske produkter kan. opspaltes ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et syreadditionssalt dannet med en optisk aktiv syre.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er sådanne, der dannes ud fra syrer, som danner ikke-tok-siske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, maleater, fumarater, lac-tater, tartrater, citrater,·gluconater, succinater og p-toluensulfo-nater.
De omhandlede forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er antifungale midler, som er nyttige til bekæm- 4 147882 pelse af fungale infektioner hos dyr og mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske fungale infektioner hos mennesker forårsaget af arter af Candida, Trichophyton eller Epidermophyton, eller af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes systemisk til behandling af systemiske fungale infektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans eller Cryptococcus neoformans.
Bedømmelsen in vitro af den antifungale virkning af forbindelserne blev foretaget ved bestemmelse af den minimale hæmningskoncen-tration af prøveforbindelserne i et passende medium, ved hvilken koncentration der Ikke optrådte vækst af den sarlige mikroorganisme. I praksis podes en rakke agarplader, der hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af Candida albicans, og hver plade inkuberes derefter i 24 timer ved 37°C. Pladerne undersøges derpå for tilstedeværelsen eller fraværelsen af vækst af svampen, og den pågældende værdi for den minimale hæmningskoncentration noteres. Af andre ved sådanne prøver anvendte mikroorganismer kan der nævnes Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
Bedømmelsen in vivo af forbindelserne blev foretaget ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral administrering på mus, som var podet med en stamme af Candida albicans. Virkningsbestemmelsen er baseret på overlevelsesgraden for en behandlet gruppe af mus i forhold til en ubehandlet musegruppes død efter 48 timers observation. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50% beskyttelse mod den dødbringende virkning af infektionen, noteres.
Til anvendelse på mennesker kan de omhandlede antifungale forbindelser administreres alene, men de administreres almindeligvis i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte administreringsvej og sædvanlig farmaceutisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt i form af tabletter indeholdende sådanne hjælpestoffer som stivelse eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med hjælpestoffer, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smags- eller farvestoffer. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramusculært eller sub-cutant. Til parenteral administrering anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, der kan indeholde andre stoffer, f.eks. en 147682 5 tilstrækkelig mængde af salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Til oral og parenteral administrering på mennesker forventes det, at det daglige dosisniveau for de omhandlede antifungale forbindelser vil være sammenligneligt med det daglige dosisniveau for de for nærværende anvendte antifungale midler, f.eks. fra 0,5 til 50 mg/kg (i delte doser), når de administreres ad parenteral vej, eller fra 2 til 200 mg/kg (i delte doser), når de administreres ad oral vej. Tabletter eller kapsler med forbindelserne kan således forventes at indeholde fra 30 mg til 3 g aktive forbindelse til oral administrering op til 4 gange pr. dag, medens doseringsenheder- til parenteral administrering vil indeholde fra 10 mg til 1 g aktiv forbindelse.
Lægen vil under alle omstændigheder bestemme den faktiske dosis, som vil være mest passende for en bestemt patient, og den vil variere med den pågældende patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doser gælder for gennemsnitspatienten. Der kan selvsagt være enkelttilfælde, hvor højere eller lavere dosisområder er fordelagtige.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen I administreres i form af et suppositorium eller vaginalsuppositorium, eller de kan administreres topisk i form af en creme, en salve eller et pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin, eller de kan inkorporeres, i en koncentration mellem 1 og 10%, i en salve bestående af et grundlag af hvidt voks eller hvidt blødt paraffin sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som måtte være nødvendige.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler 1-11.·
Eksempel 1
En opløsning af 1,5 g (5,8 mmol) 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1-imidazolyl)ethano1 opløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,39 g, som 80%'s dispersion i olie, 16 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran og onvarmedes til 70°C i 90 minutter. Blandingen afkøledes i is, og der tilsattes en opløsning af 1,16 g (8,8 mmol) 2-chlormethyl-thiophen i tørt tetrahydrofuran. Man opvarmede blandingen til 70°C i 3 timer og lod den omrøre ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen onrørtes med 200 ml tør ether. Etheropløsningen filtreredes under anvendelse af. ..et filterhjælpemiddel og mættedes med hydrogenchloridgas til udfald- 147682 6 ning af en olie, som blev fast ved triturering med ether og ethylace— tat. Det faste produkt opsamledes og omkrystalliseredes af en blanding af acetone og diisopropylether til opnåelse af l-[2,4-dichlor-3-(2-thienylmethoxy)phenethyl]imidazol-hydrochlorid som fine hvide krystaller, der udgjorde 0,63 g (31%), smp. 153-154°C. Analyse: Fundet: C 49,2; H 3,8; N 7,3. Beregnet for C16H14C12N20S.HC1 C: 49,3; H 3,9; N 7,2%.
Eksempel 2-8
De følgende forbindelser fremstilledes analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol og de tilsvarende brom- eller chlormethyl-thio-phenderivater. I tabel I er der anført de fremstillede forbindelser sammen med deres smeltepunkter og analysedata. Strukturerne blev desuden bekræftet ved IR- og NMR-spektroskopi.
Tabel i -CH= CH-0-CH *-Y'. HC1 W 2 ^ σ' h
Eksempel] Ϋ* Smp. ! Analyse % (Teoretiske værdier i parentes) /g^^o ^ 1 2®f3 H 3,9 N 7,4 iZJ ±24 (c 49^3 H 3f9 N 7fl) 3 /=<C1 /\ 177 -ip-io C 41,9 H 2,8 N 6,5 ““Ss/' ±//-±B± (c 41f9 H 29 N 6fl) jj \\ 164-167° ^ 43/® ® 3,4 N 6,9 —C. (C 45'3 H 3'4 N 6'6) 2 01 147682 7
Tabel I (fortsat) '“Eksempé Ϋ1 ’ Smp. Analyse % ______(Teoretiske værdier i parentes) 5 / V ...o < C 43,3 H 3,4 N 6,4 —142-144 | x(c 43f4 H 3f6 N 6,3)
Br 6 / \ IfiR i7n° c 35,1 H 2'4 N 5'2 -“C 168-170 (c 35 χ H 2,4 N 5,1)
Br ^ 187-190° ^ 3^'^· ® 2,5 N 5,9 _jy v, i»/ iso (c 39f0 H 2,5 N 5,7)
Cl 8 / 191-193° ^ 3^'^ H 2,8 N 5,7 \ x(c 37,5 H 2,8 N 5,5) __Br___ * Hydrat x Hemihydrat.
Eksempel 9
En opløsning af 3,33 g (0,019 mol) 3-mercaptomethyl-thiophen opløst i 6 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en suspension af natri- . umhydrid (1,7 g af en 80%'s dispersion i olie, 0,057 mol) i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev blandingen afkølet til 0°C, og der tilsattes portionsvis 5,0 g (0,16 mol) 1-(B-chlor-2,4-dichlor-phenethyl)imidazol over et tidsrum på 1 time. Opløsningen omrørtes ved 0°C i 90 minutter og fortyndedes derefter med 400 ml vand og ekstraheredes med 3 χ 100 ml ether. De samlede etherekstrakter behandledes med HCl-gas, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen blev taget op i vand. Den vandige opløsning vaskedes med ether og blev derefter gjort basisk og ekstraheret med ether .Ethereks- trakterne tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet med etherisk HCl, og produktet omkrystalliseredes af en blanding af methanol og diisopropylether til opnåelse af 1-[2,4-dichlor-p-(3-thienylmethylthio)phenethyl]imidazol-hydro-chlorid, der udgjorde 2,5 g (38%), smp. 139-141°C. Analyse: Fundet: C 46,8; H 3,7; N 6,8. Beregnet for C16H14N2C12S2.HC1: C 47,4; H 3,7; N 6,9%.
147682 8
Eksempel 10 På lignende måde som beskrevet i eksempel 9,men ved anvendelse af 5-chlor-2-mercaptomethyl-thiophen som udgangsmateriale, fremstilledes 1-[2,4-dichlor-3-(5-chlor-2-thienylmethylthio)phenethyl]imid-azol-hydrochlorid, smp. 140-143°C. Analyse: Fundet: C 43,4; H 3,1; N 6,0. Beregnet for C16H13N2C13S2.HC1: C 43,8; H 3,2; N 6,4%.
Eksempel 11
En opløsning af 1,1 g (4,8 mmol) 1-(5-chlor-2-thienyl)-2-(1-Imidazolyl)ethanol opløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran sattes til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,4 g, som 80%’s dispersion i olie, 16 mmol) i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes blandingen i is, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 1,0 g (4,7 mmol) 2-brommethyl-3-chlor-thiophen i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Man lod blandingen omrøre i yderligere 1 time ved 15°C, og opløsningsmidlet fjernedes derpå i vakuum. Remanensen ekstraheredes flere gange med diethylether, og de etheriske ekstrakter hældtes sammen og inddampedes. Remanensen blev taget op i en lille mængde diethylether og behandledes med en opløsning af hy-drogenchlorid i diethylether til udfældning af et gummiagtigt stof, der blev fast ved triturering med acetone og ether. Ved omkrystallisation af en blanding af acetone, methanol og diisopropylether opnåedes 1-[2-(5-chlor-2-thienyl)-2-(3-chlor-2-thienylmethoxy)ethyl]imid-azol-hydrochlorid som et hvidt fast stof, der udgjorde 0,5 g (32%), smp. 120-121°C. Analyse: Fundet: C 41,6; H 3,35; N 6,9. Beregnet for C14H12N2C120S2.HC1: C 42,5; H 3,3; N 7,1%.
De i eksemplerne l-ll fremstillede forbindelser og den ovennævnte sammenligningsforbindelse Miconazol blev afprøvet for anti-fungal virkning ved de tidligere beskrevne metoder. I tabel II er der anført værdier for minimale hæmningskoncentrationer over for Candida albicans. Nogle af forbindelserne og sammenligningsforbindelsen afprøvedes også over for flere andre mikroorganismer. Resultaterne er angivet i tabel III, IV og V.
147682 9
Tabel II
In-vitro-virkning over for Candida albicans C66
Eksempel Minimal haamnings- Eksempel Minimal haamningskoncentration (yg/ml) koncentration (yg/ml) 1 6,2 8 3,1 2 6,2 9 12,5 3 6,2 10 12,5 4 6,2 11 3,1 5 12,5 Miconazol 25 6 12,5 7 12,5 ίο 147682 ιη cm vo in
Coccidioides * immitis (146) S η m H h cm
Cryptococcus cm tn cm cm oo -¾1 neoformans (131) ^ ^ ^ o o
___H_____V
Torulopsis globrata vd cm vo vo co vd
v ' Η ro Η Η O H
Torulopsis globrata M cm vo vo vo (I) - * - - - * CO ΓΟ i—4 «—I O r*4 ______y__
Aspergillus niger ™ °ί “I 0
(6) O LD VD ro CM O
LO CM H i-t
Aspergillus in cm cm in fumigatus (1) in cm I vo ro cm m
CM Η H CM
CT Epidermophyton
dj-τ n r\ CM CM CM CO CM CM
G floccosum (16) * * .. ^ \ ro ro ro O vo vd &> -________ 3.
"" Trichophyton vo cm co co cm cm S rubrum (9) h co o o co ro •H .....................
cm cm cm vo cm in <tJ Trichophyton * jj mentagrophytes (6) 10 10 00 H η ™ c <D --------- h d Candida parapsilosis vn vo vo cm cm in
H 9 (C82) CM H H VO VO CM
. 05 Η H
i-) 0) O) θ’-----—---------- «j -h Candida tropicalis cm cm^ in cm
Eh ø (C81) in vo vo cm vo in s cm H cm k --------- _i Candida kruseii m cm cm cm cm in Π2 \ <k ». *.
g (B76) <N <D ro VO VD cm
I H H
«------- d Candida albicans cm cm cm cm m (C74) in vo vo vo vo cm
cm H
Candida albicans cm cm cm cm lo (C73) I Ln I ud vd vd vd cm
CM iH
Candida albicans cm cm cm m m (C66) m vo vo vo cm cm
CM i—I i—I
i—!
r-l O
O) N
o. id
g β H CM -¾1 in O
0) O H
in o X d m s 147682 11
Tabel IV
Minimal hsmningskoncentration(vg/ml)
Organisme Eksempel Eksempel Miconazol 2 5 C. albicans C20 0,78 0,78 3,125 " C22 0,78 0,39 0,78 " C25 3,125 1,56 12,5 " C29 3,125 <0,1 1,56 " C30 0,39 <0,1 3,125 " C36 1,56 0,78 3,125 " C37 1,56 0,78 3,125 " C38 0,025 <0,1 0,2 " C40 3,125 1,56 j 3,125 " C45 0,78 0,78 | 3,125 C. pseudotropicalis C48 0,78 0,78 6,25 C. albicans C51 1,56 0,78 3,125 C. parakrusei C53 1,56 0,39 j 0,78 C. albicans C55 3,125 3,125 1,56 " C67 6,25 ί 3,125 12,5 " C73 6,25 ! 3,125 j 12,5 " C74 6,25 | 6,25 | 12,5 " C16 | 3,125 6,25 " C42 | 3,125 3,125 " C46 0,2 0,78 " C50 3,125 6,25 C. parakrusei C59 0,2 0,78 C. tropicalis C81 6,25 25,0 C. pseudotropicalis C84 ikke <0,1 <0,1 C. albicans C66 afprøvet 1,56 6,25 " C27 1,56 6,25 " C35 3,125 6,25 " C44 3,125 3,125 " C47 1,56 6,25 " C58 0,78 3,125
Geometrisk middeltal 1,4 0,8 3,3 147682 12
Tabel V
Minimal hæmningskoncentration (yg/ml) ^''~~~~^-^Forbindelse _ . Mico.nazol Eksemoel 11
Organisme ^ C. albicans C16 3,125 1,56 " C42 12,5 3,125 " C46 6,25 3,125 " C50 3,125 3,125 C. parakrusei C59 0,39 0,39 C. tropicalis C81 25,0 25,0 C. albicans C66 6,25 3,125 C. parapsilosis C77 3,125 3,125 C. pseudotropicalis C79 0,195 1,56 C. zeylanaides C80 3,125 3,125 C. parapsilosis C82 25,0 6,25 C88 | 1,56 0,78 C. albicans C39 j 3,125 0,78 C. parapsilosis C90 ‘ 1,56 1,56 C. tropicalis C95 | >100 50,0 C. parapsilosis C97 j 3,125 1,56 " C98 3,125 3,125 " C100 >100 25,0 C. pseudotropicalis C104 1,56 1,56 " C105 0,1 0,39 C. albicans C109 1,56 3,125
Geometrisk middeltal 3,81 2,73
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1792275A GB1475271A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
| GB1792275 | 1975-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK154776A DK154776A (da) | 1976-10-31 |
| DK147682B true DK147682B (da) | 1984-11-12 |
| DK147682C DK147682C (da) | 1985-07-15 |
Family
ID=10103597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK154776A DK147682C (da) | 1975-04-30 | 1976-03-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062966A (da) |
| JP (1) | JPS51133266A (da) |
| AR (1) | AR212592A1 (da) |
| AT (1) | AT350551B (da) |
| BE (1) | BE841309A (da) |
| BG (1) | BG25517A3 (da) |
| CA (1) | CA1063123A (da) |
| CH (1) | CH605930A5 (da) |
| CS (1) | CS191302B2 (da) |
| DD (1) | DD124983A5 (da) |
| DE (1) | DE2619381C3 (da) |
| DK (1) | DK147682C (da) |
| EG (1) | EG12222A (da) |
| ES (1) | ES447525A1 (da) |
| FI (1) | FI64157C (da) |
| FR (1) | FR2309223A1 (da) |
| GB (1) | GB1475271A (da) |
| GR (1) | GR60383B (da) |
| HK (1) | HK61979A (da) |
| HU (1) | HU174210B (da) |
| IE (1) | IE43272B1 (da) |
| IL (1) | IL49406A (da) |
| LU (1) | LU74866A1 (da) |
| MX (1) | MX3240E (da) |
| MY (1) | MY8000109A (da) |
| NL (1) | NL162911C (da) |
| NO (1) | NO143970C (da) |
| PH (1) | PH12906A (da) |
| PL (1) | PL104365B1 (da) |
| PT (1) | PT65045B (da) |
| RO (1) | RO72609A (da) |
| SE (1) | SE418860B (da) |
| SU (1) | SU622405A3 (da) |
| YU (1) | YU40646B (da) |
| ZA (1) | ZA762036B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511390A (en) * | 1975-12-04 | 1978-05-17 | Pfizer Ltd | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
| EP0001654B1 (de) * | 1977-10-13 | 1981-07-22 | Siegfried Aktiengesellschaft | Imidazolyläthyl-oxyalkoxy-Derivate und ihre Thio-Analoge, pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Stoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1096361B (it) * | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| US4272545A (en) * | 1979-02-02 | 1981-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles |
| US4307105A (en) * | 1979-07-05 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole |
| US4315023A (en) * | 1979-09-06 | 1982-02-09 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-Phenethylimidazole derivatives |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| US4458079A (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Sulfur-containing imidazoles |
| ES529608A0 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| IT1200422B (it) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| DE3932552A1 (de) * | 1989-09-29 | 1991-04-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxyimidazol |
| US5270032A (en) * | 1990-10-04 | 1993-12-14 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition and method for the prevention and treatment of candidiasis |
| US5399552A (en) * | 1991-10-17 | 1995-03-21 | Merck & Co, Inc | Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| ES2203316B1 (es) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
| CN101519403B (zh) * | 2009-04-08 | 2012-05-30 | 广东工业大学 | 一种合成噻康唑的方法 |
| BRPI0904249B1 (pt) | 2009-08-28 | 2018-03-06 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica |
| EP3558304A2 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases |
| CN110537545A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-06 | 青岛农业大学 | 噻康唑在制备用于防治植物病原菌的杀菌剂中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354173A (en) * | 1964-04-16 | 1967-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazole carboxylates |
| US3575999A (en) * | 1968-08-19 | 1971-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ketal derivatives of imidazole |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| CH531516A (de) * | 1969-05-21 | 1972-12-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylimidazolyl-fettsäure-derivate |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2059949C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2359922A1 (de) * | 1973-12-01 | 1975-06-05 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2362171A1 (de) * | 1973-12-14 | 1975-06-26 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3991202A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolium salts |
-
1975
- 1975-04-30 GB GB1792275A patent/GB1475271A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-26 GR GR50410A patent/GR60383B/el unknown
- 1976-03-31 DK DK154776A patent/DK147682C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-05 ZA ZA762036A patent/ZA762036B/xx unknown
- 1976-04-12 US US05/676,104 patent/US4062966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-13 IL IL49406A patent/IL49406A/xx unknown
- 1976-04-14 IE IE798/76A patent/IE43272B1/en unknown
- 1976-04-19 EG EG228/76A patent/EG12222A/xx active
- 1976-04-20 YU YU1009/76A patent/YU40646B/xx unknown
- 1976-04-21 MX MX000185U patent/MX3240E/es unknown
- 1976-04-21 PH PH18351A patent/PH12906A/en unknown
- 1976-04-22 CA CA250,828A patent/CA1063123A/en not_active Expired
- 1976-04-23 SU SU762351206A patent/SU622405A3/ru active
- 1976-04-23 DD DD192493A patent/DD124983A5/xx unknown
- 1976-04-23 HU HU76PI522A patent/HU174210B/hu unknown
- 1976-04-26 RO RO7685804A patent/RO72609A/ro unknown
- 1976-04-26 BG BG033017A patent/BG25517A3/xx unknown
- 1976-04-26 JP JP51047572A patent/JPS51133266A/ja active Granted
- 1976-04-26 CS CS762749A patent/CS191302B2/cs unknown
- 1976-04-26 PL PL1976189056A patent/PL104365B1/pl unknown
- 1976-04-27 PT PT65045A patent/PT65045B/pt unknown
- 1976-04-28 AT AT310276A patent/AT350551B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NL NL7604583.A patent/NL162911C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NO NO761481A patent/NO143970C/no unknown
- 1976-04-29 FI FI761200A patent/FI64157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 BE BE166600A patent/BE841309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 FR FR7612778A patent/FR2309223A1/fr active Granted
- 1976-04-29 SE SE7604975A patent/SE418860B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 CH CH540276A patent/CH605930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-30 ES ES447525A patent/ES447525A1/es not_active Expired
- 1976-04-30 DE DE2619381A patent/DE2619381C3/de not_active Expired
- 1976-04-30 LU LU74866A patent/LU74866A1/xx unknown
-
1978
- 1978-04-26 AR AR263021A patent/AR212592A1/es active
-
1979
- 1979-08-30 HK HK619/79A patent/HK61979A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY1980109A patent/MY8000109A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147682B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylethere eller -thioethere | |
| IE55460B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| DK162842B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4885294A (en) | 2-aryl-3-(substituted piperazinyl)-1-(1H-1,2,4-triazolyl)propanol-2-ol antifungal agents | |
| US4510148A (en) | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| US4678789A (en) | Triazole antifungal agents | |
| IE840320L (en) | Triazole antifungal agents. | |
| CA1244038A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| EP0136063B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPS59176266A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| EP0101212B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte | |
| KR800001314B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제법 | |
| JPH03240778A (ja) | 抗真菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |