PL104365B1 - Sposob wytwarzania nowych eterow i tioeterow 1-arylo-2-/1-imidazolilo/alkilowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów i tioeterów l-arylo-2-(l-imida- zolilo)alkilowych wykazujacych dzialanie grzybo¬ bójcze.

Etery i ticetery l-arylo-2-(l-imidazoliio)alkilowe maja wzór 1, w którym R1, R2, R3 i Rl oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. Ar ozna¬ cza grupe fenyIowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi alkoksylowymi, albo grupe tienylowa lub chlorowcotienyIowa, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n jest równe 1 lub 2, a Y oznacza aromatyczna grupe heterocyk¬ liczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kil¬ koma atomami chlorowca, nizszymi grupami alki¬ lowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, i wystepuja ewentualnie w postaci dopuszczalnych co stosowania w farmacji soli.

W niniejszym opisie okreslenia „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza grupa alkoksylowa" odnosza sie do grup o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—6 atomów wegla, a atom chlo¬ rowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Korzystna nizsza grupa alkilowa jest grupa me¬ tylowa, a nizsza grupa alkoksylowa grupa meto- ksylowa. Korzystna grupa Ar.jest grupa dwuchlo- rowcofenylowa, a zwlaszcza 2,4-dwuchlorofeny- lowa. Podstawnik Ar moze takze oznaczac grupe 2-chlorotienylowa. Korzystnymi aromatycznymi grupami heterocyklicznymi sa grupy: tienylowa, chlorowootienylowa i tiazolilowa. Podstawniki R1, R2, Rs i R4 oznaczaja korzystnie atomy wodoru, a n korzystnie jest równe 1.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami otrzymywa¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa: l-[2,4-dwu- chIoro-/?-(3-tienylometoksy)-2-fenyloetyloJ-imidazol, 1- [2,4-dwuchloro-/?- (5-chloro-2-tienylometoksy) -2- -fenyloetylo]-imidazol i l-[2,4-dwuchloro-/?-(2- -chloro-3- tienylometoksy) -2-fenyloetyloj -imidazol.

Korzystne sa takze: l-[2,4-dwuchloro-/?-(2-tienylo- metoksy)-2-fenyloetylo]-imidazol, l-[2,4-dwuchloro- -/?-(2,5-dwuchloro-3-tienylometoksy)-2-fenyloetylo]- -imidazol, l-[2,4-dwuchlorc-/?-(5-chloro-2-tienylo- metylotio)-2-fenyloetylo]-imidazol, l-[2,4-dwuchlo- 13 -p- (4-tiazolilometoksy)-2-fenyloetylo] -imidazol i 1- [2- (5-chloro-2 -tienylo) -2- (3-chloro-2 -tienylome¬ toksy)-etylo]-imidazol.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze aryloalkilowania odpowiedniego l-arylo-2-(l-imida- zolilo) alkanolu lub alkanotiolu o wzorze 2, w któ¬ rym R1, R2, R3, R4, Ar i Z maja wyzej podane znaczenie.

Reakcja polega na przeksztalceniu alkoholu lub tioalkoholu o wzorze 2 w pochodna zawierajaca metal alkaliczny przy uzyciu mocnej zasady, takiej jak amidek lub wodorek metalu alkalicznego, a nastepnie poddanie otrzymanej pochodnej' re¬ akcji z odpowiednim halogienkiem aryloalkilu o wzorze X-(CH:)n-Y. w którym n i Y jnaja wyzej 104 3653 podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami do reakcji ary- loalkilowania sa aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen lub ksylen, etery, np. czterowodo- rofuran lub 1,2-dwumetoksyetan, albo dwumetylo- formamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest czterowodorofuran. Reakcje mozna prowadzic w . temperaturze od 0DC do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—24 godzin, zaleznie od charakteru uzytych zwiazków wyjsciowych i rozpuszczalnika, Produkt wyodreb¬ nia sie dogodnie przez dodanie wody do mieszaniny poreakcyjnej i ekstrahowanie eterem. Nastepnie otrzymany produkt mozna oczyszczac w postaci wolnej zasady lub przeksztalcic go w sól, np. w chlorowodorek, a nastepnie oczyscic przez kry¬ stalizacje.

Zwiazki o wzorze 1 mozna takze wytwo¬ rzyc przez aryloalkilowanie zwiazku o wzorze HZ-(CH2)n-Y, w którym Z, n i Y maja wyzej podane znaczenie.

Reakcja ta polega na przeksztalceniu alkoholu lub tioalkohólu o wzorze HZ(CH-j)n -Y w pochodna zawierajaca metal alkaliczny przy uzyciu mocnej zasady, takiej jak amidek lub wodorek metalu alkalicznego, a nastepnie poddaniu otrzymanej pochodnej reakcji z odpowiednia pochodna 1-0?- -chlorowcoaryloetylo)imidazolu-o wzorze 3, w któ¬ rym H1,. R», R1, R* i Ar maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami do reakcji ary- loalkilowania sa aromatyczne weglowodory, np. benzen* toluen lub ksylen lub etery, np. czterowo¬ dorofuran lub 1,2-dwumetoksyetan, albo dwume- tyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest czterowodorofuran. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna w ciagu 1^24 godzin, zaleznie od charakteru uzytych zwiaz¬ ków wyjsciowych i stosowanego rozpuszczalnika.

Stwierdzono, ze w przypadku tioalkoholi o wzo¬ rze HZ-(CH2)n -Y reakcja prowadzona w czterowo- dorofuranie, w temperaturze pokojowej jest na ogól zakonczona w ciagu 3 godzin. Produkt reakcji mozna wyodrebnic w postaci wolnej zasady lub soli, jak wyzej opisano.

Alkohole o wzorze 2, stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa znane i zostaly opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1244530. Halogenki o wzo¬ rze 3, stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3679697. Halogenki o wzorze H-(CH>)n -Y oraz zwiazki o wzorze HZ-(CH2)n -Y sa znanymi i latwo dostepnymi zwiazkami, które mozna otrzymac kon¬ wencjonalnymi sposobami. Na przyklad halogenki tienylu ó wzorze X-(CH2)D -Y, w którym Y oznacza pierscien tiofehowy, a n jest równe 1, wytwarza sie sposobami znanymi z literatury, przez reakcje pochodnej metylotiofenu z N-bromosukcynimidem alfco przez chlórometylowanie tiofenu lub odpo¬ wiedniego chlórowcotiofenu aldehydem mrówko¬ wym i stezonym kwasem solnym. Tioalkohole o wzorze HZ-(CH2) n -Y, w którym Z oznacza atom 1365 4 siarki wytwarza sie w reakcji halogenków o wzo¬ rze X-(CH2)n -Y z tiomocznikiem i hydrolizy pos¬ redniego zwiazku tiouroniowego przez ogrzewanie do wrzenia pod chlbdnica zwrotna z 10% roztwo- rem wodorotlenku sodowego.

Tioalkohole o wzorze 2, w którym Z oznacza atom siarki, otrzymuje sie takze znanymi sposo¬ bami, na przyklad z chlorozwiazków o wzorze 3 przez reakcje z tiomocznikiem i hydrolize powsta¬ li jacej pochodnej tioureniowej.

Dane porównawcze aktywnosci badanej in vitro i in vivo zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 i o wzorze 3 ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, zestawione sa w tablicy 1.

Przebadane zwiazki wyjsciowe oznaczone sa w tablicy nastepujacymi symbolami: zwiazek A — zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, czyli l-[fi- 2§ -chloro-2,4-dwuchloro-(2-fenyloetylo)] imidazol . zwiazek B — zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu, czyli l-{2,4-dwu- chlorofenylo)-2- or Tablica 1 Zwiazek zwiazek A zwiazek B zwiazek z pTzykla- ¦ du V In vitro fig/ml 21,3* 52,5* 0,8° In vivo (na myszach) 1 PDso mg/kg doustnie 50 >30" ,2°° i j. >40" >40«* 9,0 Uwagi * sredni wynik dla 13 szczepów Cantlida albicans •* najwyzsza badana dawka ° sredni wynik dla 30 szczepów Candida 40 albicans 00 sredni wynik z 6 doswiadczen.

Z danych zestawionych w tablicy 1 wynika, |e zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i o wzorze 3 prak¬ tycznie nie wykazuja aktywnosci grzybobójcze, natomiast zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo dobra aktywnosc za¬ równo in vitro jak i in vivo.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wystepuja w formie optycznie czynnych izomerów D- i L-, przy czym sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zarówno poszczególne i7omery jak i mieszaniny racemiczne. Racematy mozna rozdzielic znanymi sposobami, na przyklad przez krystalizacje frakcjonowana soli addycyjnej u z optycznie czynnym kwasem.

Dopuszczalne do stosowania w farmacji sole addycyjne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa to sole kwasów zawieraja¬ cych aniony dopuszczalne do stosowania w far- m macji i tworzacych nietoksyczne sole addycyjne.

Do soli tych naleza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany lub wodorosiarczany, fosforany lub wo- dorofosforany, octany, maleiniany, furnarany, mle¬ czany, winiany, cytryniany, glikoniany, burszty- e5 niany oraz p-toluenosulfoniany.104365 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku oraz ich dopuszczalne do stosowania w far¬ macji sole addycyjne sa srodkami grzybobójczymi, nadajacymi sie do zwalczania zakazen grzybowych u ludzi i zwierzat. Na przyklad sa one przydatne do zwalczania miejscowych zakazen grzybowych u ludzi, spowodowan3'ch przez szczepy: Candida, Trichcphyton lub Epidermophyton, albo zakazen blon sluzowych spowodowanych przez Candida, albicans (np. plesniawki i zakazenia drozdzakowe pochwy). Mozna je takze stosowac systemicznie w leczeniu zakazen grzybowych spowodowanych przez Candida albicans lub Cryptoeoccus neofor- mans.

Ocene dzialania grzybobójczego zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku przepro¬ wadzono in vitro za pomoca okreslenia wartosci najmniejszego stezenia hamujacego (mic) badanych zwiazków na odpowiedniej pozywce, w której nie nastepowal wzrost poszczególnych drobnoustrojów.

W praktyce plytki agarowe, kazda zawierajaca zwiazek badany w okreslonym stezeniu, szczepi sie standardowa kultura Candida albicans. Na¬ stepnie plytki inkubuje sie w temperaturze 37°C w ciagu 24 godzin. Otrzymane plytki bada sie na obecnosc lub brak wzrostu grzybów i wylicza od¬ powiednia wartosc najmniejszego stezenia hamu¬ jacego. Do badan stosowano nastepujace drobno¬ ustroje: Cryptoeoccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermopyton floccosum, Cocoidioides immitis i Torulopsis glab- rata.

Przeprowadzono takze badania tych zwiazków in vivo. Badane zwiazki wstrzykiwano w róznych dawkach dootrzewnowo, dozylnie lub podawano doustnie myszom zakazonym szczepem Candida albicans.

Za podstawe okreslenia aktywnosci zwiazków badanych, przyjeto przezycie zwierzat w grupie leczonej po padnieciu zwierzat nieleczonych w ciagu 48 godzin obserwacji. Okreslano dawke, przy której 50% osobników utrzymuje sie przy zyciu.

Aktywnosc grzybobójcza zwiazków otrzymywa¬ nych w przykladach badano wyzej opisanymi spo¬ sobami. W tablicy 2 podano wartosci najmniejszego stezenia hamujacego (mic) badanych zwiazków przeciwko Candida albicans. Szereg zwiazków badano na dzialanie przeciwko innym drobnoustro¬ jom. Wyniki tych badan podano w tablicy 3.

Tablica 2 1 Aktywnosc in vitro przeciw Candida albicans Nr przykladu I II ' III IV V VI VII mic (ag/ml) 6,2 6,2 6,2 6,2 12,5 12,5 12,5 Nr przykladu VIII IX X XI XII XIII mic (ug/ml) 1 3,1 12,5 12,5 '50 3,1 59 55 60 05 | Nr przy¬ kladu 1 II IV V XI j. ri- cho- pfcy- ton rub¬ rum 3,2 0,8 0.3 3,1 3,1 Ta Zpi- aer- mo- pny- tan T.oc- co- sum 3,2 3,2 0,8 6,2 6.2 blica 3 mic (g/ml) j i Aspsr- Crypto- gir.us coccus fumiga- i neoior- tus mans 1 12,5 ; 12,5 6,2 i 3,1 3,1 12,5 3,1 0,8 <0,4 Coccid- ioides immitis 12,5 3,2 1,6 12,5 Badane zwiazki rozpuszczono w mieszaninie dwumetyloformamidu i wody (1: 5) w celu otrzy¬ mania roztworu podstawowego o stezeniu lmg/ml.

Zwiazki w postaci przygotowanego roztworu mia- szano z cieklym agarem (produkcji Oxoid Co.) i otrzymywano roztwory o potrzebnym stezeniu.

Roztwór agarowy wylewano na plytki Petriego i pozostawiano do zastygniecia.

W potrzebnym zakresie stezenia przygotowano kilka rozcienczen badanego zwiazku w agarz# na plytkach. Wilgoc usuwano z powierzchni plytek suszac je w temperaturze 28°C i plytki inokulo- wano na powierzchni agaru przy uzyciu inokulum z chorobotwórczych drobnoustrojów grzybowych, otrzymanego w opisany nizej sposób, za pomoca wielo;:unktowego inokulatora dostarczajacego 1—2 fig. Plytki inkubowano w temperaturze 37°C w ciagu 24 godzin, a nastepnie badano na obecnosc lub nieobecnosc drobnoustrojów. Najnizsze stezenie hamujace (mic) okreslano jako najnizsze stezenit zwiazku, które hamuje wzrost drobnoustroju.

Inokulum przygotowywano przez inkubowanie gatunków chorobotwórczego szczepu Candida, w ciagu nocy, w temperaturze 37°C, w pozywce in- fuzyjnej z mózgu/serca. Pozywke rozcienczano w razie potrzeby do stezenia roztworu 108 komórek Candida/ml.

Ta metoda badano zwiazki pod katem ich dzia¬ lania przeciw wielu szczepom chorobotwórczym Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Can¬ dida prakrusei i Candida tropicalis. Z otrzymanych wyników wyliczono srednia geometryczna wartosc mic.

Stosujac opisana metode dokonano in vitro po¬ miaru aktywnosci przeciwgrzybowej nastepuja¬ cych zwiazków: 1) chlorowodorek l-[2,4-dwuchlorc^/?-(2,4-dwuchlo- robenzyloksy)-fenyloetylo)-imidazolu (Micona- zola) 2) chlorowodorek .l-[2-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2- -chlorobenzyloksy)-etylo]-imid&zolu 3) chlorowodorek l-[2-(5-chloro-2-tienylo)-2-(2,4- -dwuchlorobenzyloksy)-etylo]-imidazolu 4) chlorowodorek l-[2,4-dwuchloro-/?-(2-chloro-3- -tienylometoksy)-fenyloetylo]-imidazolu.

Zwiazki oznaczone numerami (1) i (2) znane sa z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki pr104 385 3717655. Zwiazek (4) zostal równiez opisany w zglo¬ szeniu dokonanym w St. Zjedn. Ameryki, a zwia¬ zek (3) jest izomerem polozenia zwiazku o wzo¬ rze (4), objetym zakresem wynalazku opatentowa¬ nego w wymienionym wyzej opisie.

Wartosci mic znalezione dla zwiazków badanych na aktywnosc przeciw gatunkom szczepu Candida sa nastepujace: Zwiazek mic* (jug/ml) (1) (2) (3) (4) 3,3 2,2 2,7 0,8 *) Srednia geometryczna dla 30 szczepów.

Aktywnosc przeciwgrzybowa tych zwiazków in vivo badano na myszach w nastepujacy sposób: Inokulum Candida albicans C66 otrzymano przez mycie powierzchni wzrostu hodowli Candida albi¬ cans utrzymywanej przez noc w temperaturze 37°C na agarze dekstrozowym „Saborand". Zawie¬ sine komórek rozcienczono w takim stopniu aby otrzymac inokulum zawierajace w 0,2 ml w przy¬ blizeniu 107 komórek. Grupe myszy albinosów plci zenskiej (Tick), 5-ciu dla kazdego poziomu dawko¬ wania, wstrzyknieto inokulum do zyly ogona.

Badane zwiazki rozpuszczono w 10% roztworze kremaforu w wodnym roztworze buforu fosforano¬ wego (pH = 7) i podawano zarazonym myszom doustnie albo droga iniekcji dootrzewnowych lub dozylnych po 1 godzinie, 4 godzinach i 24 godzinach od chwili zakazenia. Kontrolna grupa nie leczonych myszy zginela po 48 godzinach. Poziom dawkowa¬ nia chroniacy polowe grupy myszy (PP.so) przed smiercia, wskutek zakazenia obliczono z liczby zwierzat, które przezyly 48 godzin po zakazeniu przy podawaniu kazdej dawki zwiazku leczniczego.

Dla zwiazków o wiekszej skutecznosci dawka ta jest oczywiscie nizsza.

Wyniki dla czterech zwiazków stosowanych trze¬ ma drogami sa nastepujace: Zwiazek ,,t ,;,;, ¦ doustnie (1) 39,7* (2) 81,1 (3) 50 (4) 25,2+ * srednia z 4 doswiadczen + srednia z 6 doswiadczen.

PD:>o (mg/kg) dootrzewnowo 27,0 <50 <50 ,3 dozyl 17,7 40 40 9,0 Podobne wyniki otrzymano powtarzajac opisane postepowanie z Candida albicans C 44. 1\>ksycznosc zwiazków badano na myszach w nastepujacy sposób.

Grupe 10 myszy albinosów plci zenskiej (Tuck) o wadze 18—20 g uzyto dla kazdego poziomu daw¬ kowania. Myszom wstrzyknieto do zyly ogona 0,4 ml roztworu badanego zwiazku w 10% roztwo¬ rze kremaforu w wodnym roztworze buforu fosfo¬ ranowego (pH = 7). Liczbe zwierzat, które zginely obliczano po 48 godzinach od chwili zakazenia.

LB30 obliczano jako dawke (w miligramach na kilogram wagi ciala) potrzebna do zabicia polowy zwierzat w grupie.

Stosujac opisana metode otrzymano nastepujace wyniki dla badanych zwFazków: Zwiazek (1) (2) (3) (4) LDso (mg/kg) 172- 54 187 167 Poziomy surowicy oznaczano na psach przy po¬ dawaniu doustnym badanych zwiazków. Poziomy surowicy oznaczano w nastepujacy sposób, przy czym zwiazki badane podawano doustnie przez zglebnik w roztworze 10°/0kremaforu w wodnym roztworze buforu fosforanowego (pH 7) przy po¬ ziomie dawkowania 25 mg/kg wagi ciala. Krew zbierano w okreslonych wczesniej okresach czasu poslugujac sie rurka wprowadzona do zyly w tyl¬ nej lapie zwierzecia, która na czas doswiadczenia utrzymywano w zyle. Pozwalano na skrzepniecie krwi, po czym surowice oddzielano przez wirowa¬ nie. Poziomy surowicy odpowiadajace badanym zwiazkom aznaczano technika dyfuzji na plytce agaru przy uzyciu szczepu Candida pseuotropica- lis (C84) jako drobnoustroju próbnego, kalibrowa¬ nego przeciw znanym stezeniom badanego zwiazku w surowicy.

Poziomy piku surowicy krwi dla badanych zwiaz¬ ków byly nastepujace: 40 41 55 60 65 iazek (1) (3) (4) Poziom piku surowicy (fig/ml) 0,69 1,9 4,8 Liczba doswiadczen do wyliczenia sredniej 2 3 W zastosowaniu dla ludzi, zwiazki grzybobójcze otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same, ale ogólnie przewiduje sie po¬ dawanie ich w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym odpowiednio do sposobu po¬ dawania srodka, w oparciu o praktyke farmaceu¬ tyczna. Na przyklad zwiazki te mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak krochmal lub laktoza, albo w postaci kapsulek zawierajacych zwiazek sam lub z roz- czynnikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych czynniki zapachowe i barwiace.

Zwiazki te mozna wstrzykiwac pozajelitowo, na przyklad dozylnie, domiesniowo lub podskórnie.

Do podawania pozajelitowego najkorzystniej sto¬ suje sie je w postaci jalowego roztworu wodnego, który moze zawierac inne substancje, jak na przy¬ klad odpowiednia ilosc soli lub glukozy w celu wytworzenia roztworu izotonicznego.

Uwaza sie, ze dawka dobowa, doustna lub poza¬ jelitowa zwiazków grzybobójczych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku bedzie porównywalna z dawkami srodków grzybobójczych stosowanych obecnie, np. 0,5—50 mg/kg w dawce wielokrotnej przy podaniu pozajelitowym lub 2—200 mg/kg w dawce wielokrotnej przy podaniu doustnym.

Tak wiec tabletki lub kapsulki do podawania do¬ ustnego do 4 razy dziennie beda zawieraly 30 mg do 3 g zwiazku czynnego, podczas gdy jednostki do podawania pozajelitowego beda zawieraly 10 mg do 1 g zwiazku czynnego.104 &5 9 10 Odpowiednia dawke, która zalezy od wieku, wagi i reakcji pacjenta, okresli w kazdym przy¬ padku lekarz. Powyzsze dawki sa przykladami dawek przecietnych. Mozliwe sa oczywiscie indy¬ widualne przypadki, w których zalecane sa wyzsze lub nizsze dawki.

Alternatywnie, srodki grzybobójcze o wzorze 1 mozna podawac w postaci czopków lub krazków pochwowych lub stosowac je miejscowo w postaci kremu, masci lub zasypki. Zwiazki te moga na przyklad stanowic skladnik kremu zlozonego z wodnej emulsji glikoli polietylenowych lub cieklej parafiny, albo moga stanowic skladnik masci na podlozu z wosku bielonego lub miekkiej bialej parafiny z dodatkiem stabilizatorów i srodków konserwujacych w miare potrzeby.

Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1.

Przyklad I. Roztwór 1,5 (5,8 milimola) l-(2,4- -dwuchlorofenylo)-2-(l-imidazolilo)etanolu w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu wprowadza sie mieszajac do zawiesiny 0,39 g (16 milimoli), w po¬ staci 80% zawiesiny w oleju) wodorku sodowego w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu i ogrze¬ wa do temperatury 70°C w ciagu 90 minut. Mie¬ szanine chlodzi sie lodem i dodaje roztwór 1,16 g (8,8 milimola) 2-chlorometylotiofenu w bezwodnym * wodzian + pólwodzian Przyklad IX. Roztwór 3,33 g (0,019 mola) 3-merkaptometylotiofenu w 6 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu wprowadza sie do zawiesiny 1,7 g (0,057 mola, w postaci 80% zawiesiny w oleju) wodorku sodowego w 40 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, calosc chlodzi sie do tem¬ peratury 0°C i dodaje sie porcjami, w ciagu 1 godziny 5,0 g (0,16 mola) l-[^-chloro-2,4-dwuchlo- ro)-2-fenyloetylo]-imidazolu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 90 minut, nastepnie rozciencza 400 ml wody i ekstrahuje po czterowodorofuranie. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie pozostawia sie, mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej na noc. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zrnniej- szcaym cisnieniem i otrzymana pozostalosc miesza z 200 ml bezwodnego eteru. Roztwór eterowy saczy sie przez celit i nasyca gazowym chlorowo¬ dorem do wytracenia oleju, który zestala sie przez utarcie z eterem i octanem etylu. Staly produkt oddziela- sie i krystalizuje z mieszaniny acetonu i eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 0,63 g (31%) chlorowodorku l-[2,4-dwuchloro-/?-(2-tienylo- m.etoksy)-2-fenyloetylo]-imidazolu w postaci drob¬ nych bialych krysztalów o temperaturze topnienia 153—154°C.

Znaleziono: C 49,2%, H 3,8%, N 7,3%.

Obliczono dla CieHi4Cl2N2"S • HCL; C 49,3%, H 3,9%, N 7,2%.

Przyklady II—VIII. Kolejne zwiazki otrzy¬ muje sie spo:obem opisanym w przykladzie I. Jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie l-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-2-(l-imidazolilo)etanol i odpowiednia bromo lub chlorometylowa pochodna tiofenu. Otrzymane zwiazki oraz ich temperatury topnienia i wyniki analiz podano w tablicy 4. Budowe zwiazków po¬ twierdzono badaniem widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego.

Wyniki analizy % (dane teoretyczne w nawiasach) C 49,3, (C 49,3, C 41,9, (C 41,9, C 45,0, (C 45,3, C 43,3 (C 43,4, C 35,1, (C 35,1, C 39,1, (C 39,0, C 37,9, (C 37,5, H3,9, H 3,9, H 2,8, H 2,9, H 3,4, H 3,4, H 3,4, H 3,6, H 2,4, H2,4, H 2,5, H 2,5, H 2,8, H 2,8, N 7,4 N 7,1) N S,5 N 6,1) N 6,9 N 6,6) N 6,4 N6,3) N 5,2 N 5,1) N 5,9 N 5,7) N 5,7 N 5,5) 100 mililitrów eteru. Polaczone ekstrakty eterowe nasyca sie gazowym chlorowodorem i odparowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie. Roztwór wodny przemywa sie eterem, nastepnie alkalizuje sie i ekstrahuje ponownie eterem. Ekstrakty Cerowe suszy sie i usuwa z nich rozpuszczalnik. Otrzymana pozosta¬ losc przeksztalca sie w chlorowodorek eterowym roztworem chlorowodoru, a nastepnie produkt krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i eteru dwu¬ izopropylowego. Otrzymuje sie 2,5 g (38%) chloro¬ wodorku l-[;2,4-dwuchloro-^-(3-tienylometylotio)-2- 1 i C rzór Tablica 4 wzór 4 Nr przykladu II III IV V VI VII VIII Y wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 Temperatura topnienia 123—124° 177—181° 164—167° 142—144° 168—170° 187—190° 191—193°11 104*65 12 -fenyloctylo]-irnidazolu o temperaturze topnienia 139—141°C. Znaleziono: C 46,8%, N 6,8%, Obli¬ czono dla C16H14N2CI2S2 • HC1: C 47,4%, H 3,7%, N 6,9%.

Przyklad X. Sposobem analogicznym do opi¬ sanego w przykladzie IX, ale przy uzyciu 5-chloro- -2^merkaptometylotiofenu jako zwiazku wyjscio¬ wego, wytwarza sie chlorowodorek l-[2,4-dwu- chloro-/?- (5-chloro-2-tienylometylotio) -2-fenyloety- lo]-imidazolu o temperaturze topnienia 140—143°C.

Znaleziono: C 43,4%, H 3,1%, N 6,0%. Obliczono: C16H13N2CI3S2 . HC1 C 43,8%, H 3,2%, N 6,4%.

Przyklad XI. Roztwór 2,4 g (9,4 milimola) 1-(2,4-dwuchlorofenylo)-2- (1-imidazolilo)etanolu w ml bezwodnego czterowodorofuranu wprowadza sie do 0,62 g (0,02 mola, w postaci zawiesiny w oleju) wodorku sodowego i ogrzewa w tempera¬ turze 70°C w ciagu 90 minut.'Roztwór schladza sie do 0°C i dodaje sie 1,5 g(ll,2 milimola) 4-chlorome- tylotiazolu rozpuszczonego w niewielkiej ilosci bez¬ wodnego czterowodorofuranu. Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 go¬ dziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Nastepnie dodaje sie dalsze 0,25 g 4-chlo- rometylotiazolu i kontynuuje mieszanie "w ciagu 36 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie 70 ml wody i ekstrahuje kilkakrotnie eterem.

Ekstrakty eterowe laczy sie, suszy MgS04 i odpa¬ rowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru i zadaje roztworem chlorowodoru w eterze.

Otrzymany osad oddziela sie i krystalizuje z mie¬ szaniny metanolu i eteru dwuizopropylowego.

Otrzymuje sie 1,7 g (46%) chlorowodorku l-[2,4- -dwuchloro- /?- (4-tiazolilometoksy) - 2 -fenyloetylo]- -imidazolu o temperaturze topnienia 183—184°C.

Znaleziono: C 46,3%, H 3,7%, N 10,7%.

Obliczono ¦ C15H13N3CI2OS • HC1: C 46,1% H 3,6%, N 10,7%.

Przyklad XII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XI, ale przy uzyciu 2-chlo- rometylotiazolu jako zwiazku wyjsciowego, wy¬ twarza sie chlorowodorek l-[2,4-dwuchloro-/?-(2- -tiazolilometoksy) -2-fenyloetylo]-imidazolu. Pro¬ dukt otrzymuje sie w postaci higroskopijnej zy¬ wicy, jednorodnej wedlug analizy przeprowadzonej metoda chromatografii cienkowarstwowej. Budowe zwiazku potwierdzono za pomoca widma IR oraz NMR.

Przyklad XIII. Roztwór 1,1 g (4,8 milimola) l-(5-chloro-2-tienylo)-2-(l-imidazolilo)etanolu w ml bezwodnego czterowodorofuranu wprowadza sie przy mieszaniu do zawiesiny 0,4 ug (16 mili- moli, w postaci 80% zawiesiny w oleju) wodorku sodowego w 40 ml bezwodnego czterowodorofuranu.

PO "mieszaniu przez 1 godzine calosc chlodzi sie lodem i wkrapla roztwór 1,0 g (4,7 milimola) 2-bro- mornetylo-3-chlorotiofenu W 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Otrzymana mieszanine pozos¬ tawia sie, mieszajac, w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci eteru i zadaje eterowym roztworem chlorowodoru do wytracenia zywicy, która zestala sie po utarciu z acetonem i eterem. Po krystalizacji produktu z mieszaniny acetonu, metanolu i eteru dwuizopropylowego, otrzymuje sie 0,5 g (32%) chlorowodorku l-[2-(5- chloro-2-tienylo) -2- (3-chloro-2-tienyIometoksy)ety- lo]-imidazolu w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 120—121°C, Znaleziono: C 41,6%, H 3,35%, N 6,9%.

Obliczono: C14H12N2CI2OS2 : HC1: C 42,5%, H 3 3%, N 7,1%.

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych eterów i tioete- rów l-arylo-2-(l-imidazolilo)alkilowych o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ar oznacza grupe feny- lowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilko- 15 ma atomami chlorowca, nizszymi grupami alkilo¬ wymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, Z ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, n jest równe 1 lub 2, a Y oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma ato- 20 mami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, ewentualnie w postaci dopuszczalnych do stosowania w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek 0 wzorze 2, w którym Ri, R2, R8, R4, i Ar maja 25 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze W-(GH2)n-Y, w którym n i Y . maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atonf chlorowca, korzystnie atom chloru, a nastepni*, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeksztalca 30 sie w dopuszczalna do stosowania w farmacji sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2y w którym Ar ozna¬ cza grupe 2,4-dwuchlorofenylowa, a R1, R2, R», i R* maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze W-(CH)n-Y, w któ¬ rym n jest równe 1, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze W-(CH2)n -Y, w któ¬ rym Y oznacza grupe tienylowa lub chlorowcotie- nylowa* a n ma znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1 - (2, 4- dwuchlorofenylo) -2- (1 -imidazolilo) - etanol poddaje sie reakcji z 2-chloro-3-chlorometylotio- fenem.

6. Sposób wytwarzania nowych eterów i tioete- rów l-arylo-2-(l-imidazolilo)alkilowych o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa? Ar oznacza grupe feny- lowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilko¬ ma atomami chlorowca, nizszymi grupami alkilo¬ wymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, Z ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, .n jest równe 1 lub 2, a Y oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, ewentualnie w postaci dopuszczalnych do stosowania w farmacji 60 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R8, R4 i Ar maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie atom chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze W-(CH2)n -Y, w którym 65 n i Y maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza 35 45 50 55104 365 13 14 grupe ZI±t a nastepnie, w razie potrzeby, otrzy- ^ irany produkt przeksztalci sie w dopuszczalna do ' sto:owania w farmacji sól.

7. Sposób wedlug zastrz. 6. znamienny tym, ze sJosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ar ozna¬ cza grupe 2,4-dwuchLorofenylowa, a R1, R2, R3 i R1 maja znaczenie podane w zastrz. 6. '3.

Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, zs stosuje sie zwiazek o wzorze W-(CH )n -Y, w któ¬ rym n jest równe 1, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 6.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze W-(CH )n -Y, w któ¬ rym Y cznacza grupe tienylowa lub chlorowcotie¬ nyiowa, a n ma znaczenie podane w zastrz. 6.

10. Sposób wytwarzania nowych eterów i tic- eterów l-arylo-2-(l-imidazolilo)alkilowych o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ar oznacza grupe tienylowa lub chlorowcotienyiowa, Z ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, n jest równe 1 lub 2, a Y oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, ewentualnie w postaci dopuszczalnych do stosowania w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4 i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze W-(CIl2)n -Y, w którym n i Y 5 maja ^yzej podane znaczenie, a W cznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a nastepnie w razie potrzeby, otrzymany produkt przeksztalca sie w dopuszczalna do stosowania w farmacji s'')l.

11. Sposób wytwarzania nowych eterów i tlo- eterów l-arylo-2-(l-imidazolilo)alkilowych o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2, R3 i R* oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ar oznac :a grupe tienylowa lub chlorowcotienyiowa, Z ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, n jest równe 1 lub 2, a Y oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, ewentualnie w polaci dopuszczalnych do stosowania w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R8, R1 i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwTirz- kiem o wzorze W-(CH )n -Y, w którym n i Y maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe Zll, a nastepnie w razie potrzeby, otrzymany produkt przeksztalca sie w dopuszczalna do stosowania w farmacji sól. 15 20104 365 R!^= r r N-C - C-Z R3 Ar Wzor l (CH^n-Y S / h/zor 5 R2 R4 hO-C-C-ZH R3 Ar Wzór Z R2 R fif"% -c-c-x I I R3 Ar Wzór 3 N^M-- CH,-CH -0-CH,Y • HCl Wzór 4 V Wzór 7 Br Xl •Br Wzoc 9 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 796 (95+20) 1.80 Cena 45 zl