CN101519403B - 一种合成噻康唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成噻康唑的方法，该方法采用微波合成技术，以2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇，咪唑和2-氯-3-氯甲基噻吩为原料，离子液体为催化剂，氢氧化钠作碱，在溶剂中一锅化完成2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后续的0-烷基化反应，并经硝酸成盐，生成抗真菌药物噻康唑，产率达70％以上。

Description

一种合成噻康唑的方法
技术领域
本发明提供一种清洁的、以离子液体为催化剂，微波辅助制备抗真菌药物噻康唑的方法。属于有机化合物制备技术领域。
背景技术
由于真菌病发病率在世界范围内逐年增加，其治疗药物的销售额每年以超过15％速度递增，仅在美国，其抗真菌药物的年市场额就超过20亿美元。据报道，我国抗真菌药物的市场总额约5亿元，但是年均递增率已达10％，目前抗真菌药生产厂虽有60多家，但形成规模经济效益的企业较少，而且多数是以生产皮肤外用制剂为主，同质化竞争异常激烈。2002年，进入全国药品零售市场销售百强排名榜中的抗真菌药已有7个品牌，畅销品牌集中度较高。新一代抗真菌药占据了绝对优势，在医院或非处方市场上，已成为消费终端和用户心目中深深扎根的品牌。据SFDA南方医药经济研究所的数据，2002年西安杨森抗真菌药物占该公司销售业绩的33％。
噻康唑是属于国外上市的第一代咪唑类抗真菌新药，目前在国内属于二类新药。具有高效、安全、广谱的特性，对致病性真菌几乎都有作用。据报道，噻康唑对表皮癣菌、白色念珠菌、酵母菌等均有抗菌活性；对毛发癣菌病、花斑糠疹和皮肤念珠菌病等病原菌，具有与咪康唑、克霉唑同等或更强的作用；对白色念珠菌的抗菌活性强，作用迅速；在体内，对实验性毛癣菌属感染及阴道念珠菌感染，作用起效快，治疗真菌的转阴率与克霉唑相同。由于抗真菌药物成为当前新药研究的发展方向和未来药物生产和销售的主要趋势，为了增加药效和降低副作用，开发研究抗真菌药物噻康唑的合成有具大的经济价值。
合成噻康唑的常规路线为：在强碱(NaOH，Na2CO3，NaH，NaNH3等)及有机溶剂(异丙醇，THF等)环境中，1-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-(溴)氯-3-氯甲基噻吩反应，生成目标产物。该反应时间长，产率不高。如Geoffrey E.Gymer在美国专利4062966中介绍，采用中间体1-(2’，4’-二氯苯基-2-(1-咪唑基)-乙醇和2-氯-3-氯甲基噻吩来合成产物，产率只有31％；浙江大学王明慧等人对噻康唑的合成进行工艺研究，以PEG-400为相转移催化剂，氢氧化钠作碱，在THF中完成N-烷基化反应，生成1-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇；再以四丁基溴化铵为相转移催化剂，氢氧化钠作碱，2-氯-3-氯甲基-噻吩和1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇在相转移催化剂条件下进行O-烷基化反应，然后与浓硝酸成盐生成噻康唑，产率为53％。
离子液体是近年来绿色化学的新兴研究领域，是一类全新的软功能材料与介质。离子液体广泛应用于清洁催化、有机合成、分离萃取等领域，这跟离子液体自身所具有的有异于传统的有机溶剂和电解质一系列突出的优点有关：不挥发、不易燃、液程宽、溶解性强、热稳定和化学稳定性好、性质可调、可循环利用等。目前离子液体催化剂体系在Friedel-Crafts、选择性烯烃氧化、Heck反应、烷基化等反应中都取得了很好的结果。烷基化反应是有机合成中的一类基本反应，在石油化工、精细化工、医药工业中有着广泛的应用，因此寻求符合绿色化学要求的工艺条件有着重大的现实意义，是化学工作者迫切需要解决的问题。离子液体作为一种绿色溶剂或催化剂很自然地被应用于烷基化反应中，许多研究成果都证明了离子液体在烷基化反应中显示出了巨大的潜力和应用前景。刘洁等研究了{[BMIM][R]，R＝[Br]，[PF6]，[HSO4]，[H2PO4]}类离子液体在邻苯二甲酰亚胺的N-烷基化反应中的相转移催化作用，目标产物的收率为86.7％；Le等研究了离子液体中各类含氮杂环如邻苯二甲酰亚胺，苯并咪唑，吲哚等与各类卤代烃之间的烷基化反应，在离子液体中产物分离方便，产率高；徐振元等研究了在不同离子液体中脂肪醇、酚和卤代烃之间的O-烷基化反应，相对于传统反应条件而言反应速度明显加快，收率也显著提高，反应条件更加温和，而且离子液体重复回收使用效果未见下降。但这些研究都没有涉及到噻康唑的合成，没有将离子液体用于噻康唑的合成。
而微波作为一种新型合成辅助技术，在有机合成中始终扮演着重要的角色。微波化学(microwave chemistry，简称MC)是近几十年刚刚兴起的一门新交叉学科，被广泛地用于酯化、Diels-Alder、Knoevenagel、Perkin、缩醛酮、Wittig、加成、消除、催化氢化等有机反应。BogdalD用TEBA为相转移催化剂和碳酸钾为碱，邻苯二甲酰亚胺与卤代烃经“干反应”，微波辐射4～10min，以良好的产率获得N-烷基化产物；Yuan等在相转移催化剂存在下直接用醇与卤代烃进行O-烷基化反应，与常规加热相比，微波辐射下的反应时间可以缩短288倍，收率在78％～92％。但这些研究都没有涉及到噻康唑的合成，没有将微波用于促进噻康唑的合成。微波的特点是能在极短的时间内迅速加热反应底物，这种加热方式完全有可能使一些在常规回流条件下不能被活化而无法进行或难以进行的反应得以发生。微波不仅能使反应速率提高数倍甚至数千倍，还具有低能耗，操作简单，副产物少，产率高等优点，可克服传统合成方法的缺陷，可以说微波的出现给有机合成带来了一次质的飞跃。
将离子液体与微波辐射相结合应用于有机合成的报道很少，更没有将两者结合应用于噻康唑的合成。本发明集合离子液体及微波技术的优点，在微波反应器中，以离子液体为相转移催化剂，利用离子液体不挥发的特性，在溶剂中一锅化完成2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后续的O-烷基化反应，生成噻康唑。与传统合成方法相比，创新性地采用离子液体为催化剂，微波合成仪作为辅助反应装置，应用于抗真菌药物的合成。此工艺无需分离中间产物1-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，既减少了中间损失、节约试剂和时间、提高反应效率，也使操作简便，后处理简单等，符合绿色合成化学的工艺要求。
发明内容
本发明利用离子液体具有相转移催化性、不挥发性，利用微波可快速促进反应发生的机理，目的在于提供一种用于制备噻康唑的方法，其设备简单，化学反应彻底又省时节能。与常规加热合成方式相比，反应速度快，大大缩短反应时间，产率高，环境友好。且反应后的催化剂可以经简单除水后重复使用。
本发明通过以下方案实现：
在三口烧瓶中加入一定比例的2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，咪唑，离子液体和氢氧化钠，加入溶剂，放置在有冷凝回流装置和红外探头的可控温的微波反应器中，在设定的反应条件下进行反应；反应结束后往烧瓶中加入2-氯-3-氯甲基噻吩，补加或不补加离子液体和氢氧化钠，在设定的反应条件下继续反应。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去溶剂，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑。所用离子液体为一种或多种具有相转移催化能力的离子液体的混合物，如溴代1-乙基-3-甲基咪唑、溴代1-异丙基-3-甲基咪唑、溴代1-丁基-3-甲基咪唑、溴代1-戊基-3-甲基咪唑、溴代1-己基-3-甲基咪唑、溴代1-庚基-3-甲基咪唑、溴代1-辛基-3-甲基咪唑、溴代1-十二烷基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种或多种的混合物。离子液体的用量为反应用原料摩尔量的4％～15％，反应温度50～75℃，氢氧化钠和原料的摩尔比为0.5～3，常压，反应时间6min～15min，溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明的有益效果是：
1.所用的离子液体为一种容易制备、环境友好的催化剂，且反应后的催化剂，可以经简单除水后重复使用，催化活性不变。
2.与常规制备噻康唑的方法相比，将微波辐射制备方法，微波合成仪作为辅助反应装置，应用于抗真菌药物的合成。具有工艺简单，反应速度快，反应时间短，能耗低，产物得率高等优点，属于环境友好型工艺。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
实施例一
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0005mol离子液体溴代1-乙基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0005mol离子液体溴代1-乙基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH，在60℃下继续反应8min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为56.2％。
实施例二
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0007mol离子液体溴代1-丙基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0007mol离子液体溴代1-丙基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH，在55℃下继续反应8min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为57.5％。
实施例三
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0006mol离子液体溴代1-丁基-3-甲基咪唑，0.36g(0.009mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，离子液体溴代0.0006mol 1-丁基-3-甲基咪唑，0.36g(0.009mol)NaOH，在65℃下继续反应10min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为73.7％。
实施例四
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0005mol离子液体溴代1-戊基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0005mol离子液体溴代1-戊基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH，在68℃下继续反应6min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为46.3％。
实施例五
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.32g(0.008mol)NaOH和溶剂甲醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在58℃下继续反应12min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和甲醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为55.1％。
实施例六
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-庚基-3-甲基咪唑，0.42g(0.0105mol)NaOH和溶剂乙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0004mol离子液体溴代1-庚基-3-甲基咪唑，0.42g(0.0105mol)NaOH，在65℃下继续反应8min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和乙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为63.4％。
实施例七
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0003mol离子液体溴代1-辛基-3-甲基咪唑，0.6g(0.015mol)NaOH和溶剂环己烷，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在64℃下继续反应12min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和环己烷，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为69.4％。
实施例八
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-十二烷基-3-甲基咪唑，0.3g(0.0075mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0004mol离子液体溴代1-十二烷基-3-甲基咪唑，0.3g(0.0075mol)NaOH，在62℃下继续反应6min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为54.5％。
实施例九
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0005mol离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，0.36g(0.009mol)NaOH和溶剂乙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在63℃下继续反应12min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和乙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为63.8％。
实施例十
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.00075mol离子液体1-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸盐，0.24g(0.006mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.00075mol离子液体1-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸盐，0.24g(0.006mol)NaOH，在60℃下继续反应15min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为72.1％。
实施例十一
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0005mol离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，0.5g(0.0125mol)NaOH和溶剂四氢呋喃，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在70℃下继续反应12min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和四氢呋喃，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为65.2％。
实施例十二
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0002mol离子液体溴代1-丙基-3-甲基咪唑，0.3g(0.0075mol)NaOH和溶剂正己烷，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.3g(0.0075mol)NaOH，在75℃下继续反应10min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和正己烷，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为63.8％。
实施例十三
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0007mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.1g(0.0025mol)NaOH和溶剂二甲基甲酰胺，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0007mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.1g(0.0025mol)NaOH，在50℃下继续反应13min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和二甲基甲酰胺，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为55.5％。
实施例十四
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.48g(0.012mol)NaOH和溶剂四氢呋喃，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在65℃下继续反应8min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和四氢呋喃，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为72.9％。
实施例十五
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.24g(0.006mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在65℃下继续反应8min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为69.9％。
实施例十六
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，离子液体溴代1-辛基-3-甲基咪唑0.0005mol，NaOH0.36g(0.009mol)和溶剂正己烷，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0005mol离子液体溴代1-辛基-3-甲基咪唑，0.36g(0.009mol)NaOH，在60℃下继续反应10min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和正己烷，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为70.2％。
实施例十七
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0003mol离子液体溴代1-丁基-3-甲基咪唑，0.32g(0.008mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.0003mol离子液体溴代1-丁基-3-甲基咪唑，0.32g(0.008mol)NaOH，在58℃下继续反应12min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为72.1％。
实施例十八
在三口烧瓶中加入1.122g(0.005mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，0.34g(0.005mol)咪唑，0.0004mol离子液体溴代1-己基-3-甲基咪唑，0.36g(0.009mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间8min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在60℃下继续反应10min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为68.9％。
实施例十九
在三口烧瓶中加入11.22g(0.05mol)2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)乙醇，3.4g(0.05mol)咪唑，离子液体溴代0.006mol 1-丁基-3-甲基咪唑，3.6g(0.09mol)NaOH和溶剂异丙醇，于功率400W的微波辐射下进行反应，辐射时间10min，辐射温度60℃。反应结束后往烧瓶中加入8.35g(0.05mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0.006mol离子液体溴代1-丁基-3-甲基咪唑，3.6g(0.09mol)NaOH，在65℃下继续反应13min。反应结束后，水洗，分去水层并用乙醚萃取，合并有机相，加入1mL浓硝酸，蒸馏除去乙醚和异丙醇，析出固体，用少量乙醇洗涤，得到噻康唑，产率为73.5％。

Claims (3)

1.一种合成噻康唑(I)的方法，其特征在于，以离子液体为相转移催化剂，在微波反应器中，氢氧化钠作碱，在溶剂中不经中间体分离，一锅化依次完成2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后续的O-烷基化反应，生成目标产物(I)，
所述离子液体为溴代1-乙基-3-甲基咪唑、溴代1-异丙基-3-甲基咪唑、溴代1-丁基-3-甲基咪唑、溴代1-戊基-3-甲基咪唑、溴代1-己基-3-甲基咪唑、溴代1-庚基-3-甲基咪唑、溴代1-辛基-3-甲基咪唑、溴代1-十二烷基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种或多种的混合物，所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：N-烷基化反应后，没有进行产物分离，直接进行后续的O-烷基化反应。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：加入离子液体催化剂的量为所加原料摩尔量的4％～15％，在N-烷基化后可以补加或不补加离子液体；氢氧化钠和原料的摩尔比为0.5～3，在N-烷基化后可以补加或不补加氢氧化钠；反应温度50～75℃，常压。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Dariusz Bogdal, et. al..Application of microwave irradiation to phase-transfer catalyzed reactions.《Organic Process Research & Development》.2008,第12卷(第4期),
Dariusz Bogdal, et. al..Application of microwave irradiation to phase-transfer catalyzed reactions.《Organic Process Research &amp *
Development》.2008,第12卷(第4期), *
王明慧等.咪康唑和益康唑的PEG-400连续催化N-和O-烷基化反应制备.《中国医药工业杂志》.2005,第36卷(第8期),458-459. *
王明慧等.固-液相转移催化法合成1-(2 4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇.《高校化学工程学报》.2006
王明慧等.固-液相转移催化法合成1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇.《高校化学工程学报》.2006,第20卷(第6期),909-914. *
王明慧等.相转移催化法合成2-氯-3-氯甲基-噻吩及噻康唑.《应用化学》.2006,第23卷(第1期),106-108. *
邓运泉.离子液体催化邻二甲苯氯甲基化反应.《应用化学》.2008,第25卷(第10期),1138-1141. *

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