CN104610154A - 一种硝酸咪康唑的制备方法 - Google Patents

一种硝酸咪康唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104610154A
CN104610154A CN201510027502.8A CN201510027502A CN104610154A CN 104610154 A CN104610154 A CN 104610154A CN 201510027502 A CN201510027502 A CN 201510027502A CN 104610154 A CN104610154 A CN 104610154A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ionic liquid
reaction
miconazole nitrate
chloro
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510027502.8A
Other languages
English (en)
Inventor
裴文
孙莉
王海滨
杨振平
杨涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201510027502.8A priority Critical patent/CN104610154A/zh
Publication of CN104610154A publication Critical patent/CN104610154A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种硝酸咪康唑的制备方法，所述的方法为：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10～100℃进行反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～3，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；本发明以离子液体作为反应介质，结合一锅法反应技术，具有操作简便、反应安全、收率高、离子液体可以在分出产品后继续重复使用和环境友好等技术特点。

Description

一种硝酸咪康唑的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种在离子液体反应介质中，应用一锅法反应技术制备硝酸咪康唑的方法。
(二)背景技术
硝酸咪康唑，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐；分子式为C18Hl4C14N2O·HNO3，分子量479.15。硝酸咪康唑是一种使用较为普遍的氮唑类抗真菌药物，主要用于治疗由真菌引起的各类癣病如足癣、体股癣等。硝酸咪康唑的合成主要有两条路线。路线一是将2,4-二氯苯乙酮的羰基还原，然后与咪唑的氮原子烷基化，最后与2,4-二氯苄基氯进行氧烷基化反应；路线二是2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮与咪唑进行氮原子的烷基化，然后再将羰基还原为羟基，最后再与2,4-二氯苄基氯进行氧原子上的烷基化反应。路线一是比较成熟的工业化路线，但是存在两大问题。首先还原反应这一步的副反应较多，影响反应收率；另外2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮中的羰基氯本身具有很高的化学反应活性，如果先将羰基还原成醇，甲基氯的化学活性会大大的降低，不易与咪唑进行氮原子的烷基化反应。根据国内外已报道的文献，按照路线一的方法硝酸咪康唑的全合成收率在38.6％-49.3％之间。路线二收率低，另外反应原料2,4-二氯-2′-氯代苯乙酮比较活泼，稳定性不好而不易于被工业化生产所使用，而且制备该原料的条件苛刻，试剂昂贵，并且具有强烈的刺激性气味，毒性也很大。按照路线二的方法合成硝酸咪康唑的总收率为19.3％。
(三)发明内容
本发明目的是利用2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯苄基氯，在离子液体反应体系中，采用一锅法制备硝酸咪康唑，操作简便、节能减排、是一种环境友好的绿色化学制备方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种硝酸咪康唑的制备方法，所述的方法为：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10～100℃进行反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～3，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-取代基咪唑六氟磷酸盐，所述的取代基为C1～C10的烷基或芳基；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5，所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为5～30:1。
本发明所述离子液体优选为1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐。
进一步，优选所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5，更优选1：1.2：1.2。
进一步，优选所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为7～22:1。
进一步，优选所述反应是在10～100℃下反应1～10小时，更优选在50～80℃反应3～8小时，更优选3～5小时。
进一步，优选所述重结晶溶剂为无水乙醇。
更进一步，本发明所述硝酸咪康唑的制备方法推荐按如下步骤进行：将2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑、2,4-二氯苄基氯和离子液体混合，在50～80℃下反应5～8小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～2，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入无水乙醇重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5，所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为7～22:1。
本发明反应式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明以离子液体作为反应介质，结合一锅法反应技术，具有操作简便、反应安全、收率高、离子液体可以在分出产品后继续重复使用和环境友好等技术特点。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体163克，在50℃反应5小时。反应结束后，反应液温度降到室温(25℃)，用体积浓度40％的硝酸水溶液调反应体液的pH值为1后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层水层，减压浓缩至固体析出，取浓缩物放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品34克，收率71％(以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇物质的量计)。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例2
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑6.8克(0.1摩尔)，2,4-二氯苄基氯19.6克(0.1摩尔)和1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体245克，在10℃反应10小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为2后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品33克，收率69％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例3
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑10.2克(0.15摩尔)，2,4-二氯苄基氯29.3克(0.15摩尔)和1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体496克，在100℃反应1小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度15％的硝酸水溶液调反应液的pH值为3后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品32.6克，收率68％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例4
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐离子液体163克，在80℃反应8小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度30％的硝酸水溶液调反应液的pH值为2后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品33.5克，收率70％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例5
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐离子液体180克，在40℃反应3小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品34克，收率71％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例6
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐离子液体200克，在50℃反应6小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度30％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1后，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品33.5克，收率71％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
实施例7
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和实施例1回收的1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐离子液体200克，在50℃反应6小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度30％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1后，静置分层，取上层减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品33.51克，收率70％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。
对比例1
在500毫升三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇22.6克(0.1摩尔)，咪唑8.2克(0.12摩尔)，2,4-二氯苄基氯23.5克(0.12摩尔)和甲苯200克，回流反应6小时。反应结束后，反应液降到室温，用体积浓度30％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1后，静置分层，上层为甲苯，取下层水层，减压浓缩至固体析出，再放置冷却至室温得到硝酸咪康唑盐粗品，最后用无水乙醇重结晶，得到白色固体纯品26.7克，收率56％。HPLC分析含量为≥99％。熔点179～183℃。

Claims (7)

1.一种硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述的方法为：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10～100℃进行反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～3，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-取代基咪唑六氟磷酸盐，所述的取代基为C1～C10的烷基或芳基；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5，所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为5～30:1。
2.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述离子液体为1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐。
3.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5。
4.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为7～22:1。
5.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述反应是在10～100℃下反应1～10小时。
6.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述重结晶溶剂为无水乙醇。
7.如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述制备方法按如下步骤进行：将2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑、2,4-二氯苄基氯和离子液体混合，在50～80℃下反应5～8小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～2，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入无水乙醇重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐；所述2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇与咪唑和2,4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1：1.2～1.5：1.2～1.5，所述离子液体与2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇质量比为7～22:1。
CN201510027502.8A 2015-01-20 2015-01-20 一种硝酸咪康唑的制备方法 Pending CN104610154A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510027502.8A CN104610154A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种硝酸咪康唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510027502.8A CN104610154A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种硝酸咪康唑的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104610154A true CN104610154A (zh) 2015-05-13

Family

ID=53144841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510027502.8A Pending CN104610154A (zh) 2015-01-20 2015-01-20 一种硝酸咪康唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104610154A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107089951A (zh) * 2017-04-01 2017-08-25 杨迎晨 一种硝酸咪康唑的制备方法
CN108503589A (zh) * 2018-06-20 2018-09-07 徐州工业职业技术学院 一种硝酸益康唑的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101519403A (zh) * 2009-04-08 2009-09-02 广东工业大学 一种合成噻康唑的方法
CN103787981A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 海洋王照明科技股份有限公司 咪唑类离子液体、离子液体电解液及制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101519403A (zh) * 2009-04-08 2009-09-02 广东工业大学 一种合成噻康唑的方法
CN103787981A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 海洋王照明科技股份有限公司 咪唑类离子液体、离子液体电解液及制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘笑忆等: "离子液体在烷基化反应中的应用", 《化工技术与开发》 *
孙辉: "离子液体作相转移催化剂在烷基化反应中的应用", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *
李再峰等: "咪唑和三唑醚类化合物的合成及生物活性", 《精细化工》 *
李金梅: "硝酸咪康唑合成新工艺", 《广东化工》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107089951A (zh) * 2017-04-01 2017-08-25 杨迎晨 一种硝酸咪康唑的制备方法
CN108503589A (zh) * 2018-06-20 2018-09-07 徐州工业职业技术学院 一种硝酸益康唑的制备方法
CN108503589B (zh) * 2018-06-20 2021-05-14 徐州工业职业技术学院 一种硝酸益康唑的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829572A (zh) 达格列净新晶型及其制备方法
CN103265492B (zh) 氯化1-乙烯基-3-羧甲基咪唑可聚合酸性离子液体及合成方法
US20100324273A1 (en) Compounds, complexes and uses thereof
CN107417515A (zh) 一种合成达格列净中间体的新方法
CN105061496A (zh) 一种新型离子液体的制备方法
CN105016983A (zh) 一种五氟苯酚的制备方法
CN104016932A (zh) 5,5′-二硝胺基-3,3′-联-1,2,4-三唑碳酰肼盐合成方法
CN104610154A (zh) 一种硝酸咪康唑的制备方法
CN101863784B (zh) 一种甜菜碱、甜菜碱盐酸盐的制备提取方法
CN105254567A (zh) 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法
CN103965242B (zh) 新型二氟亚甲基鏻内盐的合成及其应用
CN102993226B (zh) 制备苯基二甲基氯硅烷的方法
CN103012275A (zh) 一种生产高纯度n-烷基咪唑的方法
CN102659088B (zh) 一种叠氮化钠的水相合成方法
CN105001221B (zh) 一种双唑草腈的合成方法
CN104326893B (zh) 侧链型二氟单体及其合成方法
CN103664809B (zh) 一种多效唑的制备方法
CN104129759B (zh) 一种利用格利雅试剂法合成氢化铝钠的方法
CN106496582A (zh) 吡唑‑3‑甲酸铜聚合物及其制备方法
CN103936677B (zh) 一种基于全氟烷基磺酸根阴离子的磺酸功能化离子液体及其制备方法
CN109232269A (zh) 一种半干法工艺一步制备芐基三甲氯化铵的方法
CN102211994A (zh) 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
CN101575301B (zh) 一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法
US8541624B2 (en) Palladium catalyst and process for production of bisaryl compound using same
CN106478431A (zh) 一种合成反式环己二甲胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150513