CN108503589B - 一种硝酸益康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸益康唑的制备方法，包括以下步骤：以1‑(2，4‑二氯苯基)‑2‑(1‑咪唑基)乙醇（简称咪唑乙醇）和对氯氯苄为原料，离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐（[bmim]BF4）作为溶剂和相内反应催化剂，四丁基溴化铵(TBAB)作相转移催化剂、异丙醇作溶剂、无水碳酸钾作碱性催化剂通过O‑烷基化反应，酸化，重结晶得到硝酸益康唑。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，收率高，所得硝酸益康唑的纯度高于99.9%，极具工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及硝酸益康唑的制备方法，具体是一种硝酸益康唑的制备方法。
背景技术
硝酸益康唑（Econazole nitrate），化学名为1-〔2,4-二氯 -β(4- 氯苄氧基) 苯乙基〕咪唑硝酸盐，为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌等均有杀菌和抑菌作用，为临床上治疗股癣、手足癣、花斑癣、念珠菌性皮炎等浅部真菌感染疾病的首选药物。
文献报道有多种方法合成硝酸益康唑，目前工业上常用的生产工艺如下： 咪唑乙醇与对氯氯苄进行O-烷基化得到益康唑，最后与硝酸成盐得到硝酸益康唑。
许健等以甲醇钠作碱，DMF作溶剂，咪唑乙醇与对氯氯苄至45-50 ℃保温2 h，乙醚提取液酸化，乙醇重结晶而得，总收率33.6 %。甲醇钠易燃，易爆。极易吸潮，有较强的刺激性和腐蚀性，反应温度高，收率很低。
廖永卫等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以TEBA作催化剂，以甲苯作溶剂，在NaOH溶液中，80 ℃反应4 h，经浓硝酸酸化、95 %乙醇重结晶，得硝酸益康唑，收率79 %，在甲苯中进行酸化，粘度大，不易实现固液分离。
邵律成等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以TEBA作催化剂和甲苯作溶剂的50 %NaOH溶液在100 ℃反应2 h，经硝酸酸化得硝酸益康唑，收率66.19 %，该工艺反应温度高，收率偏低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝酸益康唑的制备方法，以克服现有制备方法的不足。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种硝酸益康唑的制备方法，以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，离子液体 [bmim]BF4作为溶剂和相内反应催化剂，以无水碳酸钾作碱性催化剂，以TBAB作相转移催化剂，异丙醇作溶剂，包括以下步骤：
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入咪唑乙醇、无水碳酸钾、异丙醇Ⅰ、TBAB以及[bmim]BF4，加热回流1h，冷至75 ℃，加入对氯氯苄，在73±2 ℃反应4-4.5 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入甲苯、质量分数为20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，取上层液进行减压蒸馏得到游离碱油，加入异丙醇Ⅱ溶解，用质量分数为68 %浓硝酸与水配制成的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品；
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0-5 ℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60 ℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述咪唑乙醇：对氯氯苄：无水碳酸钾：TBAB：[bmim]BF4的摩尔比为：
1：1.05-1.09：1.08-1.5：0.02-0.04：0.04-0.08。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述异丙醇Ⅰ为咪唑乙醇质量的2.0-2.5倍；所述异丙醇Ⅱ为咪唑乙醇质量的2.5-3.0倍；所述甲苯为咪唑乙醇质量的3.0-3.5倍。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述质量分数为68 %浓硝酸为咪唑乙醇质量的0.35-0.45倍，配制稀硝酸所用的水为咪唑乙醇质量的0.45-0.6倍。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述稀硝酸为质量分数30 %的稀硝酸。
作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述乙醇为95 %纯度乙醇，且95 %乙醇为咪唑乙醇质量的4.0-4.5倍。
本发明的有益效果是：
相对液体碱而言，碳酸钾更易从产物中过滤分离，避免副产物形成。反应为无水状态，有利于异丙醇的回收。
烷基季铵盐四丁基溴化铵(TBAB) 具有结构高度对称的分子结构，具有一定的疏水抗衡离子作用，而且价格低廉。TBAB增加了碳酸钾在异丙醇中的溶解度。咪唑乙醇显酸性，在含有无水碳酸钾的异丙醇溶液中离解为醇负离子，成为较强的亲核体，从而大大加快了反应速率，催化效果最好。
[bmim]BF4作为溶剂和相内反应催化剂，与相转移催化剂TBAB协同催化合成了硝酸益康唑，收率高。
在异丙醇溶剂中用30 %稀硝酸进行酸化，易于实现固液分离。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施案例进一步阐明本发明的方案及效果。
实施例1
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500 mL四口反应瓶中加入51.4 g咪唑乙醇、35 g无水碳酸钾、105 g异丙醇Ⅰ、1.5 gTBAB、3.5 g[bmim]BF4，加热回流1 h，冷至75 ℃，加入34g对氯氯苄，在72±1℃反应4.0 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入160 g甲苯、20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入140 g异丙醇Ⅱ溶解，用18 g质量分数为68 %浓硝酸与23 g水配制成质量分数为30 %的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500 mL 四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和230 g 95 %乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至5 ℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60 ℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.5 g，产率为81.6 %，熔点为164.2～164.9 ℃，含量为99.95 %。
实施例2
在带有机械搅拌、回流冷凝管的500 mL四口反应瓶中加入51.4 g咪唑乙醇、30g无水碳酸钾、115 g异丙醇Ⅰ、2.5 gTBAB、2.0 g[bmim]BF4，加热回流1 h，冷至75 ℃，加入34.5g对氯氯苄，在73±1℃反应4.5 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入170 g甲苯、20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入130 g异丙醇Ⅱ溶解，用22 g质量分数为68 %浓硝酸与28 g水配制成质量分数为30 %的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250 mL 四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和206 g95 %乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0 ℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60 ℃烘至恒重，得硝酸益康唑73.1 g，产率为82.2 %，熔点为164.5～165.3 ℃，含量为99.97 %。
实施例3
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250 mL四口反应瓶中加入51.4 g咪唑乙醇、40 g无水碳酸钾、125 g异丙醇Ⅰ、2.0 gTBAB、2.5 g[bmim]BF4，加热回流1h，冷至75 ℃，加入35g对氯氯苄，在74±1℃反应4.0 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入175 g甲苯、20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入135 g异丙醇Ⅱ溶解，用20.5 g质量分数为68 %浓硝酸与26 g水配制成质量分数为30 %的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250 mL 四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和220 g95 %乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至3 ℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60 ℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.2 g，产率为81.2 %，熔点为164.4～165.3 ℃，含量为99.96 %。
实施例4
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250 mL四口反应瓶中加入51.4 g咪唑乙醇、30 g无水碳酸钾、120 g回收异丙醇Ⅰ、2.0 gTBAB、3.0 g[bmim]BF4，加热回流1h，冷至75 ℃，加入35 g对氯氯苄，在73±1℃反应4.5 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入165 g回收甲苯、20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，上层液减压蒸馏得到游离碱油，加入150 g回收异丙醇Ⅱ溶解，用23 g质量分数为68%浓硝酸与29.5 g水配制成质量分数为30 %的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。
在带有机械搅拌、回流冷凝管的250 mL 四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和210 g回收95 %乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至2 ℃，析出白色结晶，过滤，滤饼60 ℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.9 g，产率为82.0 %，熔点为164.3～165.1 ℃，含量为99.97 %。
Claims (1)
1.一种硝酸益康唑的制备方法，其特征在于：以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，离子液体[bmim]BF4作为溶剂和相内反应催化剂，以无水碳酸钾作碱性催化剂，以TBAB作相转移催化剂，异丙醇作溶剂，包括以下步骤：
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入咪唑乙醇、无水碳酸钾、异丙醇Ⅰ、TBAB以及[bmim]BF4，加热回流1 h，冷至75 ℃，加入对氯氯苄，在73±2 ℃反应4-4.5 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入甲苯、质量分数为20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，取上层液进行减压蒸馏得到游离碱油，加入异丙醇Ⅱ溶解，用质量分数为68 %浓硝酸与水配制成稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品；
在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0-5 ℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60 ℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑；
所述咪唑乙醇：对氯氯苄：无水碳酸钾：TBAB：[bmim]BF4的摩尔比为：1：1.05-1.09：1.08-1.5：0.02-0.04：0.04-0.08；
所述异丙醇Ⅰ为咪唑乙醇质量的2.0-2.5倍；所述异丙醇Ⅱ为咪唑乙醇质量的2.5-3.0倍；所述甲苯为咪唑乙醇质量的3.0-3.5倍；
所述质量分数为68 %浓硝酸为咪唑乙醇质量的0.35-0.45倍，配制稀硝酸所用的水为咪唑乙醇质量的0.45-0.6倍；
所述稀硝酸为质量分数30 %的稀硝酸；
所述乙醇为95 %纯度乙醇，且95 %乙醇为咪唑乙醇质量的4.0-4.5倍。
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