CN111187216A - 一种连续法合成咪唑乙醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种连续法合成咪唑乙醇的方法，属合成咪唑乙醇的方法。以2,2',4'‑三氯苯乙酮和异丙醇为反应物，异丙醇铝作催化剂，三氟乙酸作助剂，进行还原反应，经过蒸馏、酸化，甲苯作溶剂进行水洗，得到2,4‑二氯‑α‑氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液。2,4‑二氯‑α‑氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液与咪唑在碳酸钠作催化剂、离子液体[bmim]PF6作相转移催化剂的条件下经过N‑烷基化反应、重结晶而得咪唑乙醇。该工艺反应时间短，使用仪器和溶剂少，免除中间产物固化和溶解过程，实现“一锅出”，能耗低，步骤简化，适合工业生产。

Description

一种连续法合成咪唑乙醇的方法
技术领域
本发明涉及咪唑乙醇的制备方法，具体是一种连续法合成咪唑乙醇的方法。
背景技术
咪唑乙醇，化学名1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，是合成咪康唑、益康唑等的重要中间体,用于抗真菌药物和水果保鲜剂等咪唑类抗真菌药物的中间体。
目前它的合成方法主要有：多数人用氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝等作还原剂，甲醇、乙醇、异丙醇等作还原反应溶剂，TEBA、TBAB、PEG、BuN+Br-等作相转移催化剂，THF、DMF、甲苯等作N烷基化溶剂，先进行还原反应后再进行N-烷基化反应，或先进行N-烷基化反应后再进行还原反应制备咪唑乙醇，不同程度存在收率较低，不易操作，中间产物2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇用石油醚或乙醚萃取需要提纯，需要冷水降温析出结块或干燥，同时进行N-烷基化反应时需要将还原物碾碎，如果不碾碎易碰到温度计上而使温度计损坏，影响反应，浪费能源，三废多等因素。王宇等(咪康唑中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇合成新工艺)以2，4-二氯苯甲醛为原料经环氧化生成1-(2，4-二氯苯基)环氧乙烷后，再用咪唑使环氧乙烷开环得到。该工艺收率低，甲醇钠具有腐蚀性、对氧气敏感，易燃，易爆，极易吸潮。由于2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇熔点为50℃左右，温度低于50℃时就会变成固体，需要用热水水洗，浪费了能源，同时由于2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇密度比水大，水洗时在下层，需要把2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇放下来在进行后续水洗步骤，转移时也会造成物料损失，增加劳动量，操作极其不方便，增加了生产成本。水洗后2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇温度为60 ℃以上，固化需要很长一段时间，固化后成块状，2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇里面会含有少量水分，在进行N-烷基化反应之前需要把块状结晶敲打成小块，以方便投料，浪费了人力，在操作过程中会有物料损失，成本增加。由于2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇为块状结晶，进行N-烷基化反应时，溶解需要一定的时间，这无疑延长了反应时间，块状2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇加料不方便，开始反应时易触碰温度计而使温度计损坏，增大成本。N-烷基化反应时间长，后处理采取降温方式，降温缓慢，浪费能源，而用盐酸酸化则三废多。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续法合成咪唑乙醇的方法，以克服现有制备方法的不足。
本发明的技术方案如下：一种连续法合成咪唑乙醇的方法，以2,2',4'-三氯苯乙酮和异丙醇为反应物，异丙醇铝作催化剂，三氟乙酸做助剂，进行还原反应，再以碳酸钠作催化剂和离子液体[bmim]PF6作相转移催化剂，进行N-烷基化，得到咪唑乙醇。
作为本发明所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法的优选方案：按如下步骤制备：
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇、异丙醇铝及2,2',4'-三氯苯乙酮，搅拌下加入三氟乙酸，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应2～3 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度为15 ％的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入甲苯Ⅰ，静置后分去下层，上层用常温水洗至中性，静置后分去下层水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向上述2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中加入咪唑、碳酸钠、A1203、[bmim]PF6、甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应2.5～3 h，过滤，滤饼用水进行水洗，滤液用67～69℃水，水洗至近中性，加入活性炭，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯，滤液降温至0 ℃，过滤，得到咪唑乙醇。
作为本发明所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法的优选方案：所述异丙醇铝的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的33～40 ％；
所述异丙醇的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的3～3.7倍；
所述三氟乙酸的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的3.3～4.7 ％；
所述甲苯Ⅰ的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的2.6～3.4倍；
所述咪唑的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的26～30 ％；
所述碳酸钠的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的56～64 ％；
所述A1203的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的73～87 ％；
所述[bmim]PF6的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的6.6～13.4 ％；
所述甲苯Ⅱ的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的33～67 ％；
所述活性炭的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的1.6～3.4 ％。
作为本发明所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法的优选方案：所述15 ％的稀硝酸为质量浓度，配制15 ％稀硝酸使用质量浓度65 %硝酸与水的质量比为1:2.8。
作为本发明所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法的优选方案：所述减压蒸馏回收甲苯中，是指减压蒸馏回收的甲苯质量为加入甲苯总质量的30～40 %。
本发明的有益效果是：
在还原反应时加入助剂三氟乙酸，缩短了反应时间。
酸化后加甲苯，中间产物2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇溶于甲苯在上层，酸水层在下层，在一个仪器中即可完成反应、后处理，操作更方便。
中间产物2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇不需要固化，溶于甲苯中，直接用于后续的N-烷基化反应，大大缩短了2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇先固化、再溶解的时间，减轻了劳动强度、避免了因物料固化和溶解带来的物料和能源损耗。
N-烷基化反应使用弱酸强碱盐碳酸钠作催化剂，离子液体[bmim]PF6作相转移催化剂，反应时间短，副产物少。
N-烷基化反应在甲苯溶剂中进行，粗产品咪唑乙醇不需要进行干燥，直接在甲苯中提纯、结晶而得咪唑乙醇，操作简便，不需要再使用乙醇等溶剂重结晶，使用溶剂少。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施案例进一步阐明本发明的方案及效果。
实施例1
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇90 g、异丙醇铝12g及2,2',4'-三氯苯乙酮30 g，搅拌下加入三氟乙酸1.2 g，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应3 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度65 ％硝酸22 g 和61.5 g水配成的15 %的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入90 g甲苯Ⅰ，静置分去下层酸水层，上层用常温水洗至中性，静置分去下层水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中加入8 g咪唑，17 g碳酸钠，24 g、A1203 ，4 g、[bmim]PF6，15 g甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应2.5 h，过滤，滤饼用水进行水洗，滤液用67～69 ℃水水洗至近中性，加入活性炭0.5 g，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯27 g，滤液降温至0℃，过滤，得到咪唑乙醇31.7 g，收率为91.85 %，熔点为132.1～133.5 ℃，含量为99.6 %。
实施例2
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇110 g、异丙醇铝10 g及2,2',4'-三氯苯乙酮30 g，搅拌下加入三氟乙酸1.4 g，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应2.5 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度65 ％硝酸22 g 和61.5 g水 配成的15 %的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入80 g甲苯Ⅰ，静置分去下层酸水层，上层用常温水洗至中性，静置分去下层水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中加入9 g咪唑、18 g碳酸钠、26 g、A1203，3 g、[bmim]PF6，10 g甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应2.5 h，过滤，滤饼用水进行水洗，滤液用67～69 ℃水水洗至近中性，加入活性炭1.0 g，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯36 g，滤液降温至0 ℃，过滤，得到咪唑乙醇31.9 g，收率为92.42 %，熔点为132.2～133.4 ℃，含量为99.8 %。
实施例3
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇100 g、异丙醇铝11 g及2,2',4'-三氯苯乙酮30 g，搅拌下加入三氟乙酸1.0 g，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应2 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度65 ％硝酸22 g 和61.5 g水 配成的15 %的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入100 g甲苯Ⅰ，静置分去下层酸水层，上层用常温水洗至中性，静置分去下层水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中加入8.5 g咪唑、19 g碳酸钠、22 g、A1203，2 g、[bmim]PF6，20 g甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应3 h，过滤，滤饼用水进行水洗，滤液用67～69 ℃水水洗至近中性，加入活性炭0.8 g，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯48 g，滤液降温至0 ℃，过滤，得到咪唑乙醇31.5 g，收率为91.27%，熔点为132.1～133.4 ℃，含量为99.4 %。
实施例4
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇100 g、异丙醇铝10 g及2,2',4'-三氯苯乙酮30 g，搅拌下加入三氟乙酸1.4 g，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应3 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度65 ％硝酸22 g和61.5 g水 配成的15 %的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入80 g甲苯Ⅰ，静置分去下层酸水层，上层用常温水洗至中性，静置分去下层水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中加入9 g咪唑、18 g碳酸钠、24 g、A1203，2 g、[bmim]PF6，15 g甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应2.5 h，过滤，滤饼用水水洗，滤液用67～69 ℃水水洗至近中性，加入活性炭1.0 g，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯32 g，滤液降温至0 ℃，过滤，得到咪唑乙醇31.6 g，收率为91.56 %，熔点为132.3～133.6 ℃，含量为99.7 %。

Claims (5)

1.一种连续法合成咪唑乙醇的方法，其特征在于：以2,2',4'-三氯苯乙酮和异丙醇为反应物，异丙醇铝作催化剂，三氟乙酸做助剂，进行还原反应，再以碳酸钠作催化剂和离子液体[bmim]PF6作相转移催化剂，进行N-烷基化，得到咪唑乙醇。
2.根据权利要求1所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法，其特征在于：按如下步骤制备：
在备有磁力搅拌、温度计、球型冷凝管的三口圆底烧瓶中加入异丙醇、异丙醇铝及2,2',4'-三氯苯乙酮，搅拌下加入三氟乙酸，进行加热，反应转速控制在500～600 r/min；在67～69 ℃反应2～3 h；在真空度-0.08～0.1 MPa，温度67～69 ℃减压蒸馏；加入质量浓度为15 ％的稀硝酸，搅拌中和异丙醇铝，加入甲苯Ⅰ，静置后分去下层，上层用常温水洗至中性，静置后分去下层的水层，得2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液；
向上述2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇和甲苯的混合液中，加入咪唑、碳酸钠、A1203、[bmim]PF6、甲苯Ⅱ，控制温度67～69 ℃反应2.5～3 h，过滤，滤饼用水进行水洗，滤液用67～69℃水，水洗至近中性，加入活性炭，67～69 ℃保温15分钟，热滤，减压蒸馏回收甲苯，滤液降温至0 ℃，过滤，得到咪唑乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法，其特征在于：所述异丙醇铝的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的33～40 ％；
所述异丙醇的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的3～3.7倍；
所述三氟乙酸的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的3.3～4.7 ％；
所述甲苯Ⅰ的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的2.6～3.4倍；
所述咪唑的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的26～30 ％；
所述碳酸钠的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的56～64 ％；
所述A1203的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的73～87 ％；
所述[bmim]PF6的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的6.6～13.4 ％；
所述甲苯Ⅱ的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的33～67 ％；
所述活性炭的用量为2,2',4'-三氯苯乙酮质量的1.6～3.4 ％。
4.根据权利要求1所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法，其特征在于：所述15 ％的稀硝酸为质量浓度，配制15 ％稀硝酸使用质量浓度65 %硝酸与水的质量比为1:2.8。
5.根据权利要求1所述的一种连续法合成咪唑乙醇的方法，其特征在于：所述减压蒸馏回收甲苯中，是指减压蒸馏回收的甲苯质量为加入甲苯总质量的30～40 %。
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