CN104557760A - 阿瑞吡坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐Ⅰ的方法。该其步骤为：以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ为原料，在催化剂作用下发生缩合反应得化合物Ⅳ，所得化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应并在还原条件下转化为化合物Ⅴ，所得化合物Ⅴ经盐酸化反应得到目标化合物Ⅰ。发明的制备流程简单，具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点，适合工业化生产。

Description

阿瑞吡坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的制备方法。
背景技术
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国默克公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心、呕吐。
(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐为制备阿瑞吡坦的关键中间体，其结构如式I所示。
目前制备(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的方法，如WO0196319A1报道的方法。但是，该方法存在反应条件苛刻、工艺复杂和试剂昂贵的缺陷，其产率较低且引入了终产品难于除掉的杂质，使得终产品的提纯的难度增加，不能满足工业化生产的需要。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题是：克服上述现有技术的缺陷，提供一种流程简单、成本低廉、环境友好、操作简单、收率高、产物纯度高、适合工业化制备阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的方法。
本发明的所采用的技术方案是按下述步骤实施：
(1)4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化剂作用下缩合反应得化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ经盐酸化反应得目标化合物Ⅰ。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
本发明的优点在于：直接使用4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ为原料，简化了制备流程，降低了成本，总收率达到90％以上，具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点，更易于大规模制备，具较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明的所采用的技术方案是按下述步骤实施：
(1)4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化剂作用下缩合反应得化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物Ⅴ；
(3)化合物Ⅴ经盐酸化反应得目标化合物Ⅰ。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
按上述方案，所述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应中，4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩尔比在1:1～1:5之间，反应温度为-10～35℃。
按上述方案，所述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应中，催化剂为三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。
上述4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制备化合物Ⅳ的操作过程大致如下：
在反应釜中混合4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ、三氟乙酸酐和无水乙腈，在一定的温度下反应1～4小时，随后加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ和三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化剂，并在-10～35℃下搅拌反应缩合，反应液经后处理和结晶即得化合物Ⅳ。化合物Ⅳ可以不经提纯直接做下一步反应。
按上述方案，所述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应是加入适量格式试剂的作用下进行的，所选用的格式试剂为对氟溴苯在四氢呋喃下和镁反应的溶液。
按上述方案，所述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应是在还原剂的作用下进行的，所选用的还原剂为：硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气。
上述从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的操作过程大致如下：
在反应釜中加入镁、四氢呋喃和对氟溴苯，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃溶解成溶液，滴加上述格式试剂，HPLC监控反应直至反应完全，用甲醇使反应淬灭；在上述反应溶中加入一定量的还原剂进行氢化反应，HPLC监控反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。化合物Ⅴ直接用做下一步反应。
上述从化合物Ⅴ制备化合物I的操作过程大致如下：
在反应釜中混合化合物Ⅴ、甲基异丁基酮、碳酸氢钠和柠檬酸钠的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层中加入盐酸发生盐酸化反应，将上述反应液抽入到高压釜中蒸至有大量晶体析出后，冷却至常温，离心、干燥后得到目标产物化合物I的粉末状产品。
实施例1：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ25g、三氟乙酸酐50g和无水乙腈80g加入到反应釜中，在5℃搅拌1小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ60g和三氟化硼乙醚17g，在25℃搅拌缩合反应4小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁2g、四氢呋喃40g和对氟溴苯16g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃100g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇16g使反应淬灭，上述反应溶中加入钯碳0.5g，通入氢气进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮33g、碳酸氢钠3g和柠檬酸钠5g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸6g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品53.1g，总收率为93.1％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
实施例2：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐40g和无水乙腈70g加入到反应釜中，在-10℃搅拌2小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ25.8g和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷2.7g，在35℃搅拌缩合反应6小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁1.6g、四氢呋喃30g和对氟溴苯26g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃90g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇15g使反应淬灭，上述反应溶中加入雷尼镍0.9g，通入氢气进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮45g、碳酸氢钠4g和柠檬酸钠6g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸5g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品42.6g，总收率为90.1％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
实施例3：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐50g和无水乙腈100g加入到反应釜中，在10℃搅拌2小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ51.6g和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷5.4g，在15℃搅拌缩合反应3小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁2.6g、四氢呋喃50g和对氟溴苯32g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃110g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇20g使反应淬灭，上述反应溶中加入三醋酸硼氢化钠3g进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮60g、碳酸氢钠6g和柠檬酸钠8g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸10g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品44.6g，总收率为94.2％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
实施例4：
将4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐60g和无水乙腈80g加入到反应釜中，在5℃搅拌1小时，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ60g和三氟化硼乙醚30g，在35℃搅拌缩合反应2小时，将反应液后处理和结晶得化合物Ⅳ。在反应釜中加入镁3g、四氢呋喃60g和对氟溴苯23g，加热引发反应到镁消失，即得格式试剂并冷却待用；化合物Ⅳ用四氢呋喃120g溶解成溶液，滴加上述格式试剂直至反应完全，加入甲醇25g使反应淬灭，上述反应溶中加入硼氢化钠5g进行氢化反应直至反应完全，过滤后蒸干滤液即得到化合物Ⅴ。加入甲基异丁基酮23g、碳酸氢钠5g和柠檬酸钠7g的水溶液，搅拌分液后得有机层，有机层加入37％盐酸8g发生盐酸化反应，将反应液抽入到高压釜中析晶、离心、干燥，获得目标产物化合物I的粉末状产品40.7g，总收率为92.5％(以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ为计)，HPLC纯度为99.0％以上。
可以理解的是，对于本领域的普通技术人员来说，可以根据本发明的技术构思做出其它各种相应的改变与变形，而所有这些改变与变形都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.阿瑞吡坦中间体的制备方法，所述阿瑞吡坦中间体为：(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐Ⅰ，其特征包括以下步骤：
①4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化剂作用下缩合反应得化合物Ⅳ，
②化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物Ⅴ，
③化合物Ⅴ经盐酸化反应得目标化合物Ⅰ；
2.根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物Ⅳ的步骤中，4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩尔比为1:1～1:5。
3.根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物Ⅳ的步骤中，使用三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为催化剂。
4.根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物Ⅴ的步骤中，格式试剂为对氟溴苯在四氢呋喃下和镁反应的溶液。
5.根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物Ⅴ的步骤中，还原剂为硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气中的一种。
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