CN109516964A - 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿瑞匹坦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，该方法以(R)‑1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙醇为起始原料，与三氟乙酸酐反应生成式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物在催化剂和强碱性条件下与4‑苄基‑2‑羟基‑吗啉‑3‑酮反应得式Ⅰ目标化合物(2R)‑4‑苄基‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉‑3‑酮。该方法工艺步骤简单，操作简便易行，所得产品纯度高，收率较高，生产成本低，且所用试剂经济环保，适合于工业化生产。

Description

一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种治疗恶心和呕吐药物阿瑞匹坦的中间体的制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant)，化学名称为5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国默克公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发型恶心、呕吐。
当前随着肿瘤疾病发病率的不断提高，大量铂类和阿霉素类抗肿瘤药物越来越多的被应用，然而此类药物可以引起严重的恶心、呕吐不良反应，从而导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可因为消化道粘膜受损而出血、感染甚至死亡，从而使患者引起严重的心理恐惧，影响治疗效果。
阿瑞匹坦作为一种新型的止吐药物可以应用于抗肿瘤药物的辅助治疗。它是一种具有全新作用机制的止吐药物，它可以抑制P受体向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮是制备阿瑞匹坦的关键中间体，其结构式如式Ⅰ所示：
目前，合成(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的方法，在文献J.Org.Chem.2002,67,6743-6747，J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135和专利WO2009106486A1中均有报道，具体合成工艺如下：
此工艺需要经过羟基活化、催化反应、晶型转换三个步骤才能完成，整个反应过程较长、条件要求较为苛刻，客观上增加了反应后处理难度，同时该反应中产生了非对映异构体所以大大影响了产物的收率，不适合大规模的工业化生产。
专利CN106397349A和CN103030668A均公开了(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备方法，均是以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇为原料在催化剂作用下发生缩合反应得目标化合物。该方法制备的(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮是一种近乎等比的光学异构体混合物，要想得到单一式Ⅰ中间体需进一步转晶处理。同时该方法用到的催化剂有三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，成本较高，不适用于工业化生产。
为了降低反应难度，提高产物收率，控制生产成本，需要研发一种新的阿瑞匹坦中间体的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种阿瑞匹坦重要中间体式Ⅰ所示化合物的制备方法。所述阿瑞匹坦中间体的结构式如下所示：
本发明具体内容如下：
一种阿瑞匹坦中间体(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备方法，其特征在于包含以下两个步骤：
(1)(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇与三氟乙酸酐在溶剂中反应得式Ⅱ化合物
(2)式Ⅱ化合物与4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在催化剂和强碱性条件下反应得式Ⅰ化合物
步骤(1)中所用的溶剂选自甲醇，乙醇，四氢芳樟醇，乙酯，乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，DMF，甲苯中的一种或几种；优选四氢芳樟醇。步骤(1)反应温度为0～100℃，优选为45℃。
步骤(2)中所用的催化剂选自三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，三己基膦，三辛基膦，三苯基膦中的一种或几种；优选三苯基膦。所用的强碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，四氢芳樟醇钠，四氢芳樟醇钾中的一种或几种；优选为四氢芳樟醇钾。步骤(2)反应温度为-20～50℃，优选为-10℃。
本发明的特点在于步骤(1)中与三氟乙酸酐进行羟基活化的是(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇而不是4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮。通过本发明的技术方案得到的产物是(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮纯品，不是R和S光学异构体混合物，不需要转晶过程，简化了后处理过程，增加了产品收率。并且本发明采用三苯基膦作为催化剂，三苯基膦价格低于三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，从而降低了生产成本。
本发明阿瑞匹坦中间体(式Ⅰ化合物)的制备方法工艺步骤简单，操作简便易行，产品收率较高，纯度高，生产成本较低且所用试剂较为环保，减轻了环保压力，适合于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备
将48g(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇加入250ml三口烧瓶中，向三口烧瓶中加130ml四氢芳樟醇溶剂，搅拌至原料溶解完全，室温条件下快速滴入27.6ml三氟乙酸酐，继续搅拌用水浴将体系升温至45℃，保温继续反应0.5h，TLC检测原料(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇斑点消失，反应完成得式Ⅱ化合物，反应液不处理继续进行下步反应。
称取40.6g 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮原料加入上述反应液中，将三口烧瓶转入低温浴槽中，继续搅拌降温至-10℃，称取23.52g四氢芳樟醇钾和13.1g三苯基膦加入到三口烧瓶中，保温-10℃搅拌反应6h，反应结束后水浴升温上述反应液至45℃，依次用22.5ml冰醋酸、700ml 5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，有机层干燥处理后转入三口烧瓶用低温浴槽降温至-10℃，搅拌析晶2h，抽滤、滤饼用冷冻正己烷淋洗2次，抽干后产物真空干燥，最终得产品80.2g，HPLC纯度99.7％。
实施例2
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备
将48g(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇加入250ml三口烧瓶中，向三口烧瓶中加130ml甲苯溶剂，搅拌至原料溶解完全，室温条件下快速滴入27.6ml三氟乙酸酐，继续搅拌用水浴将体系升温至80℃，保温继续反应0.5h，TLC检测原料(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇斑点消失，反应完成得式Ⅱ化合物，反应液不处理继续进行下步反应。
称取40.6g 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮原料加入上述反应液中，将三口烧瓶转入低温浴槽中，继续搅拌降温至0℃，称取7.5g氢氧化钠和13.1g三甲基膦加入到三口烧瓶中，保温0℃搅拌反应6h，反应结束后水浴升温上述反应液至45℃，依次用22.5ml冰醋酸、700ml5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，有机层干燥处理后转入三口烧瓶用低温浴槽降温至-10℃，搅拌析晶2h，抽滤、滤饼用冷冻正己烷淋洗2次，抽干后产物真空干燥，最终得产品77.3g，HPLC纯度98.1％。
实施例3
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备
将48g(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇加入250ml三口烧瓶中，向三口烧瓶中加130ml二氯甲烷溶剂，搅拌至原料溶解完全，室温条件下快速滴入27.6ml三氟乙酸酐，继续搅拌用水浴将体系控制0℃，保温继续反应3h，TLC检测原料(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇斑点消失，反应完成得式Ⅱ化合物，反应液不处理继续进行下步反应。
称取40.6g 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮原料加入上述反应液中，将三口烧瓶转入低温浴槽中，继续搅拌降温至-20℃，称取10.1g甲醇钠和13.1g三己基膦加入到三口烧瓶中，保温-20℃搅拌反应6h，反应结束后水浴升温上述反应液至0℃，依次用22.5ml冰醋酸、700ml 5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，有机层干燥处理后转入三口烧瓶用低温浴槽降温至-10℃，搅拌析晶2h，抽滤、滤饼用冷冻正己烷淋洗2次，抽干后产物真空干燥，最终得产品75.5g，HPLC纯度97.8％。
实施例4
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备
将48g(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇加入250ml三口烧瓶中，向三口烧瓶中加130ml乙腈溶剂，搅拌至原料溶解完全，室温条件下快速滴入27.6ml三氟乙酸酐，继续搅拌用水浴将体系升温至60℃，保温继续反应0.5h，TLC检测原料(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇斑点消失，反应完成得式Ⅱ化合物，反应液不处理继续进行下步反应。
称取40.6g 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮原料加入上述反应液中，将三口烧瓶转入低温浴槽中，继续搅拌降温至25℃，称取23.52g四氢芳樟醇钠和13.1g三苯基膦加入到三口烧瓶中，保温25℃搅拌反应4h，反应结束后水浴升温上述反应液至45℃，依次用22.5ml冰醋酸、700ml 5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，有机层干燥处理后转入三口烧瓶用低温浴槽降温至-10℃，搅拌析晶2h，抽滤、滤饼用冷冻正己烷淋洗2次，抽干后产物真空干燥，最终得产品76.2g，HPLC纯度98.8％。
对比实施例1
(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备
将40.6g 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮溶于130ml乙腈中，冰水浴冷却至5℃，滴加27.6ml三氟乙酸酐，升温至30℃搅拌1小时后滴加含48g(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的乙腈(70ml)溶液，滴毕再滴加10ml三氟化硼乙醚溶液，搅拌3小时后滴加5mol/L氢氧化钠溶液138.5ml，常压蒸馏乙腈至馏分温度到92℃；加水200ml，再用80ml乙酸乙酯提取两次，合并有机层，盐水干燥、过滤，浓缩至干得产品70.6g，HPLC纯度(R)53.8％，(S)45.3％。

Claims (10)

1.一种阿瑞匹坦中间体(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的制备方法，其特征在于包含以下几个步骤：
(1)(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇与三氟乙酸酐在溶剂中反应得式Ⅱ化合物
(2)式Ⅱ化合物与4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在催化剂和强碱性条件下反应得式Ⅰ化合物
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂选自甲醇，乙醇，四氢芳樟醇，乙酯，乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，DMF，甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为四氢芳樟醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为0～100℃，优选为45℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的催化剂选自三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，三己基膦，三辛基膦，三苯基膦中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的催化剂为三苯基膦。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的强碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，四氢芳樟醇钠，四氢芳樟醇钾中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的强碱为四氢芳樟醇钾。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为-20～50℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为-10℃。
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