CN106588809A - 一种吗啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如式Ⅰ所示的吗啉衍生物的制备方法，包括如下步骤：将三烷(芳)基膦、偶氮二羧酸二酯、(R)‑1‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)乙基‑1‑醇和(R)‑4‑苄基‑2‑羟基‑吗啉‑3‑酮溶于反应溶剂；加入偶氮二羧酸二酯，三烷(芳)基膦与偶氮二羧酸二酯在反应溶剂中快速加成反应生成两性离子；通过(R)‑1‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)乙基‑1‑醇羟基上提供的质子氢转化为季鏻盐；(R)‑4‑苄基‑2‑羟基‑吗啉‑3‑酮2位的羟基与季鏻盐反应，生成吗啉氧鏻盐；以失去质子氢的(R)‑1‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)乙基‑1‑醇为亲核试剂，与吗啉氧鏻盐发生SN2反应，生成构型翻转的产物。本发明合成方法具有高度的立体选择性，避免了反应过程中异构体副产物的产生，降低了后期产物分离提纯的负荷。

Description

一种吗啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，涉及一种吗啉衍生物(2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮的立体选择性合成方法，该化合物为重要的医药中间体，用于止吐药阿瑞匹坦、福沙匹坦的制备。
背景技术
阿瑞匹坦CAS登记号：170729-80-3，福沙匹坦CAS登记号：265121-04-8，化合物结构式见下式。两者均用于治疗化疗引起的急性和延迟性恶心及呕吐。其中福沙匹坦可看作是阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内会迅速转化成阿瑞匹坦。
制备阿瑞匹坦和福沙匹坦的关键中间体，即(2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮(式Ⅰ)，合成路线如下：
该化合物作为一种重要的医药中间体，其制备工艺路线在文献J.Org.Chem.2002,67,6743-6747，J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135和专利WO2009106486A1中均有报道。具体的合成方法是先通过三氟乙酸酐与吗啉衍生物2位的羟基发生酯化反应，达到活化羟基的目的；再在三氟化硼乙醚的催化下与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇反应生成醚键。但是文献J.Am.Chem.Soc.2001,123,3472-3477和Tetrahedron.1998,54,10419-10433的研究结果表明该催化反应没有立体选择性，目标产物中含有大量的非对映异构体(式Ⅱ)，需要在后处理过程中分离提纯。尽管文献J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135也给出了非对映异构体(式Ⅱ) 在四氢芳樟醇钾的作用下转化为目标中间体(式Ⅰ)的具体方法，但是反应条件控制苛刻，容易有副产物产生。总的来说，目前以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮为起始原料，需要经过羟基活化，催化反应，晶型转化3步化学反应才能得到目标产物。整个过程较长，客观上增加了反应处理的难度，并不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种吗啉衍生物的制备方法。
本发明提出了一条全新的具有高度立体选择性的合成方法，用于制备阿瑞匹坦和福沙匹坦的中间体(2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮。具体是以(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮为起始原料，在三烷(芳)基膦和偶氮二羧酸二酯的作用下，与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇一步法直接合成目标产物，反应路线如下：
本发明的制备如式Ⅰ所示吗啉衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将三烷(芳)基膦、偶氮二羧酸二酯、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇和(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮溶于反应溶剂；
加入偶氮二羧酸二酯，三烷(芳)基膦与偶氮二羧酸二酯在反应溶剂中快速加成反应生成两性离子；通过(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇羟基上提供的质子氢转化为季鏻盐；
(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮2位的羟基与季鏻盐反应，生成吗啉氧鏻盐与肼二羧酸二酯；
以失去质子氢的(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇为亲核试剂，与吗啉氧鏻盐发生SN2反应，羟基上的氧从背面进攻吗啉2位的碳，氧鏻盐作为离去基团，生成构型翻转的产物(2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮和氧化型副产物氧化三烃基膦；
其中，
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～1mol/L；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇的摩尔比为1:1～4。
所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、三正丁基膦中的一种或几种。
所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶、偶氮二甲酸二对氯苄酯中的一种或几种。
优选地，
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.2mol/L；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1.2～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1.2～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇的摩尔比为1:1.2～4。
所述的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦。
所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯中的一种或几种。
本发明合成具体的反应历程如下：
本发明具有如下技术效果：
1)大大减少了合成目标产物所需的反应步数，有效地缩短了反应过程，降低了人力、原料等投入成本。本质上，是Mistunobu反应在制备阿瑞匹坦和福沙匹坦中间体的创新应用，该型反应条件温和，操作相对简单。最重要的是其SN2反应构型翻转的特点，可以避免反应过程中非对映异构体(式Ⅱ)的产生，降低了后处理过程中产物分离提纯的难度。另外，与文献报道的3步合成相比，以Mistunobu反应一步法合成目标产物的收率也明显较高。
2)得到的吗啉衍生物(式Ⅰ)使用HPLC检测，纯度大于98％。将该化合物按照J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135的方法，可以得到阿瑞匹坦，然后按照US20110130366中的方法得到福沙匹坦。
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的例对本发明的保护范围不构成任何限制。
HPLC的检测条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长215nm，流动相为乙腈-0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液(用10％的氢氧化钠溶液调pH约7.0)＝80:20，流速为1.0mL/min，柱温为25℃。
实施例1
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(4.65g，18mmol)和三苯基膦(4.72g，18mmol)溶于150mL四氢呋喃。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液(3.13g，18mmol偶氮二甲酸二乙酯溶于20mL四氢呋喃)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体5.84g，收率87.0％，纯度99.25％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m,5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2,1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.
实施例2
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(15.49g，60mmol)和三苯基膦(15.74g，60mmol)溶于150mL四氢呋喃。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液(10.45g，60mmol偶氮二甲酸二乙酯溶于20mL四氢呋喃)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体5.95g，收率88.7％，纯度99.40％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m,5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2,1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.。
实施例3
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(7.75g，30mmol)和三苯基膦(7.87g，30mmol)溶于150mL二氯甲烷。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二对氯苄酯的二氯甲烷溶液(11.02g，30mmol偶氮二甲酸二对氯苄酯溶于20mL二氯甲烷)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体5.90g，收率87.9％，纯度99.0％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m, 5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2,1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.。
实施例4
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(4.65g，18mmol)和三苯基膦(4.72g，18mmol)溶于75mL二氯甲烷。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二对氯苄酯的二氯甲烷溶液(6.61g，18mmol偶氮二甲酸二对氯苄酯溶于20mL二氯甲烷)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体6.14g，收率91.5％，纯度98.70％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m,5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2, 1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.。
实施例5
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(4.65g，18mmol)和三苯基膦(4.72g，18mmol)溶于150mL甲苯。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(3.13g，18mmol偶氮二甲酸二乙酯溶于20mL甲苯)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体5.38g，收率80.2％，纯度99.47％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m,5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2,1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.。
实施例6
将(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮(3.11g，15mmol)、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇(15.49g，60mmol)和三苯基膦(15.74g，60mmol)溶于150mL甲苯。在10℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二对氯苄酯的甲苯溶液(22.04g，60mmol偶氮二甲酸二对氯苄酯溶于20mL甲苯)。滴加完毕后，将反应液升至室温继续搅拌反应12h。将反应液减压浓缩至干，加入100mL正己烷，100mL水，加热至50℃，充分搅拌。静置，分液,上层有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除大量正己烷，剩余溶液冷却至0℃析晶，抽滤，所得固体用冰正己烷(25mL×2)洗涤，40℃鼓风干燥，最终得白色固体5.20g，收率77.5％，纯度99.09％。
熔点:92～94℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.83(s,1H),7.31(m,5H),5.05(q,J＝6.6,1H),4.82(s,1H),4.69(d,J＝14.6,1H),4.58(d,J＝14.6,1H),4.32(ddd,J＝12.0,11.6,3.6,1H),3.78(ddd,J＝11.8,4.7,1.2,1H),3.48(td,J＝12.0,4.8,1H),3.09(ddd,J＝12.2,3.6,1.4,1H),1.57(d,J＝6.6,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,145.2,135.7,131.8(q,J＝33.7),128.7,128.2,127.7,126.8(m),123.3(q,J＝272.7),121.5(sep,J ＝4.0),94.1,73.8,57.1,49.6,45.2,24.1.。

Claims (8)

1.一种如式Ⅰ所示的吗啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将三烷(芳)基膦、偶氮二羧酸二酯、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇和(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮溶于反应溶剂；
加入偶氮二羧酸二酯，三烷(芳)基膦与偶氮二羧酸二酯在反应溶剂中快速加成反应生成两性离子；通过(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇羟基上提供的质子氢转化为季鏻盐；
(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮2位的羟基与季鏻盐反应，生成吗啉氧鏻盐与肼二羧酸二酯；
以失去质子氢的(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇为亲核试剂，与吗啉氧鏻盐发生SN2反应，羟基上的氧从背面进攻吗啉2位的碳，氧鏻盐作为离去基团，生成构型翻转的产物(2R,2αR)-4-苄基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-吗啉-3-酮和氧化型副产物氧化三烃基膦；
其中，
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～1mol/L；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇的摩尔比为1:1～4。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、三正丁基膦中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶、偶氮二甲酸二对氯苄酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.2mol/L；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1.2～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1.2～4；
所述的(R)-4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮与(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇的摩尔比为1:1.2～4。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯中的一种或几种。
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