CN102532149B - 加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法 - Google Patents
加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及结构复杂的天然产物的不对称合成方法，即采用易于通过文献方法合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢化、氧化、还原Heck反应等多步反应不对称合成了手性药物加兰他敏(结构式I所示)和力克拉敏(结构式II所示)。该合成方法具有不消耗自然资源、步骤简便、收率高、成本低、直接得到光学活性产物等优点，本发明适合规模化生产手性药物加兰他敏和力可拉敏。
Description
技术领域
本发明涉及结构复杂的天然产物的不对称合成方法，具体涉及手性药物加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法。
背景技术
加兰他敏(Galanthamine)是一种从石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱。天然提取的加兰他敏是一种具有左旋光性的手性化合物，是一种高度选择性的强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并对神经元烟碱受体构象具有很好的调节作用。它具有易耐受和无肝毒性等优点。临床广泛用于阿尔茨海默病及重症肌无力等疾病的治疗，应用前景十分广阔(Razay，G.；Wilcock，G.K.Expert Rev.Neurother.2008，8，9；Yano，K.；Koda，K.；Ago，Y.；et al.Br.J.Pharmacol.2009，156，173)。加兰他敏于2000年被欧盟批准后，先后在英国、爱尔兰、我国和世界上20多个国家上市并临床应用。力可拉敏(Lycoramine)是同样是从石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱，它是加兰他敏的加氢产物，又叫二氢加兰他敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用强度弱于加兰他敏，但急性毒性比加兰他敏小，主要用于治疗骨髓灰质炎后遗症性瘫痪、脑血管意外所致的偏瘫、坐骨神经炎等。天然加兰他敏(Galanthamine)和力可拉敏(Lycoramine)的结构如下图所示：
阿尔茨海默病是老年痴呆症的主要形式，约占老年痴呆症的50-70％，是老年人的一种渐进性神经功能退化性失调，临床表现为记忆力丧失和认知功能障碍等。随着老年人口比例的增加，老年痴呆症患者的比例将越来越多，从而给各个家庭和社会带来沉重负担。因 此研究合成加兰他敏等治疗老年痴呆症的有效药物受到人们的广泛关注。
目前获得加兰他敏和力可拉敏的主要方法是从天然产物中提取，也可以通过化学的方法合成。由于加兰他敏在石蒜科植物中的含量极低，其含量仅为万分之一左右；此外，也因提取工艺繁琐、复杂，加兰他敏的价格一直居高不下。鉴于这些原因，以及为了保护我们日益匮乏的环境资源，促进环境资源的可持续性发展，加兰他敏和力可拉敏的化学合成研究也越来越受到人们的关注。
至上世纪六十年代Barton等开展加兰他敏的全合成研究以来，已出现了很多加兰他敏的合成方法(Marco-Contelles，J.；do Carmo Carreiras，M.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García，A.G.Chem.Rev.2006，106，116.(b)Marco-Contelles，J.；Perez-Mayoral，E.；van Nhien，A.N.；Postel，D.Targets Heterocycl.Syst.2007，11，365.(c)Zhong，J.Nat.Prod.Rep.2009，26，363.(d)Fang，L.；Gou，S.；Zhang，Y.Chin.J.Org.Chem.2011，31，286)。但大多数均是合成消旋的加兰他敏，有关加兰他敏的不对称合成，特别是通过高效的不对称催化合成方法相对较少。2000年，Trost等报道了第一例通过钯催化的不对称烯丙取代反应的方法来完成加兰他敏的不对称全合成，但最好的收率经过10步反应获得8％的总收率(Trost，B.M.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2000，122，11262.Trost，B.M.；Tang，W.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2759.Trost，B.M.；Tang，W.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2005，127，14785)。2011年，Fan等报道了分子间Michael加成的不对称合成策略完成了加兰他敏和力可拉敏的不对称全合成，收率分别达到2.8％(18步)和8.1％(14步)(Chen，P.；Bao，X.；Zhang，L.-F.；Ding，M.；Han，X.-J.；Li，J.；Zhang，G.-B.；Tu，Y.-Q.；Fan，C.-A.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，8186)。目前，仍然缺乏可规模化生产的高效不对称催化构筑手性中心的不对称合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，该不对称合成方法选用易于按文献方法(G.Lauktien，F.-J.Volk，A.-W.Frahm，Tetrahedron：Asymmetry1997，8，3457.Liu，G.；Lu，X.Tetrahedron2008，64，7324)合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料，经手性螺环双膦配体的双膦-钌-双胺催化剂催化的消旋α-芳氧基环酮不对称催化氢化的方法(Bai，W.-J.；Xie，J.-H.；Li，Y.-L.Liu，S.；Zhou，Q.-L.Adv.Synth.Catal.2010，352，81)获得手性原料，在经氧化、Homer-Wadsworth-Emmons反应，分子内的还原Heck反应等多步反应完成天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成。该不对称合成反应的收率很高，分别经11步20.1％的收率和9步40.2％的收率完成了天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成，具有步骤简单，收率高、成本低、适于规模化生产的优点。该合成方法另一优点是采用相反构型的手性催化剂在按同样的合成方法，可以获得与天然产物加兰他敏和力可拉敏的旋光性完全相反的产物。
具体的不对称合成路线如下：
具体合成步骤包括：
1)取代反应：起始原料1a或1b与2和碳酸钾摩尔比为1∶0.5∶1至1∶2∶3或起始原料1a或1b与2的钾盐摩尔比为1∶0.5至1∶2.0，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，反应温度为50℃至120℃，反应时间为4至12小时，得到化合物3a或3b；
2)氢化反应：化合物3a或3b在摩尔比为1至20mol％的叔丁醇钾存在及摩尔比为1 至0.001mol％的手性催化剂RuCl2-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)(Xie，J.-H.；Wang，L.-X.；Fu，Y.；Zhu，S.-F.；Fan，B.-M.；Duan，H.-F.；Zhou，Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4404.Xie，J.-H.；Liu，S.；Huo，X.-H.；Cheng，X.；Duan，H.-F.；Fan，B.-M.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.J.Org.Chem.2005，70，2976)存在下在异丙醇溶剂中发生氢化反应，氢气压力为10至100atm，反应温度为20至60℃，反应时间为1至10小时，得到光学活性的化合物4a或4b；
3)氧化反应：化合物4a或4b与草酰氯，二甲亚砜和三乙胺摩尔比为1∶1∶0.2∶2至1∶3∶1∶8，在二氯甲烷溶液中发生氧化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间为1至24小时，得到光学活性的化合物5a或5b；
4)烯化反应：化合物5a或5b与(EtO)2P(O)CH2CO2Et和丁基锂摩尔比为1：1：1至1：2：2，在四氢呋喃溶剂中发生烯化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间3至12小时，得到化合物6a或6b；
5)还原Heck反应：在1mol％至10mol％的Pd2(dba)3·CHCl3作为催化剂的条件下，化合物6a或6b与甲酸钠摩尔比为1：1至1：3，在四氢呋喃溶剂中发生还原Heck反应，反应温度为室温至120℃，反应时间为2至12小时，得到化合物7；
6)水解和酰胺化反应：化合物7在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解，反应温度为室温至60℃，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后所得羧酸与氯甲酸乙酯、三乙胺摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20℃至-10℃，反应时间为0.5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的摩尔比为1∶1至1∶5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20℃至室温，反应时间为1至5小时，得到化合物8；
7)分子内Pictet-Spengler环化反应：化合物8与三氟乙酸和多聚甲醛摩尔比为1∶1∶1至1∶4∶10，在1，2-二氯乙烷中发生环化反应，反应温度为室温至60℃，反应时间为5至10小时，得到化合物9；
8)羰基的还原反应：化合物9与三仲丁基硼氢化锂摩尔比为1∶1至1∶2.5，在四氢呋喃中发生还原反应，反应温度为-78℃至0℃，反应时间为0.5小时至2小时，得到化合物10；
9)酰胺的还原反应：化合物10与三乙氧基硅烷摩尔比为1∶1至1∶6，以5mol％至30mol％醋酸锌为催化剂在四氢呋喃溶液中发生酰胺的还原反应，反应温度为室温至60℃，反应时间为2小时至10小时，得到负旋光的天然产物力可拉敏；
10)氧化成双键反应：化合物9与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯和三乙胺摩尔比为1∶1∶1 至1∶4∶5，在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，反应温度为-100℃至0℃，反应时间为2小时至6小时，得到相应的烯醇硅醚化合物；然后烯醇硅醚化合物与醋酸钯和对苯醌摩尔比为1∶1∶1至1∶3∶5，在乙腈中发生成双键的反应，反应温度为室温至70℃，反应时间为1至3天，得到化合物11；
11)羰基的还原反应：化合物11与三仲丁基硼氢化锂摩尔比为1∶1至1∶2.5，在四氢呋喃溶液中发生还原反应，反应温度为-78℃至0℃，反应时间为0.5小时至2小时，得到化合物12；
12)酰胺的还原反应：化合物12与三乙氧基硅烷摩尔比为1∶1至1∶6，5mol％至30mol％醋酸锌为催化剂，于四氢呋喃溶液中，室温至60℃反应2小时至10小时得到负旋光的天然产物加兰他敏((-)-Galanthamine)。
具体实施方式：
以下实例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施实例1：
化合物3a的制备
向干燥的带有回流冷凝管的250mL两口瓶中依次加入化合物1a(15.1g，74.3mmol)，化合物2(30.0g，89.2mmol)和无水碳酸钾(10.3g，74.3mmol)，加入150mL DMF电磁搅拌下溶解，油浴加热至80℃反应8小时。TLC监测到化合物2消失后停止反应，冷却体系至室温。通过硅藻土抽滤，滤液真空浓缩后得到油状液体。加入100mL乙酸乙酯溶解该油状物，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶。所得油状液体以经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)得到白色固体18.6g，收率70％。
Mp：88-90℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.00(t，J＝9.3Hz，1H)，3.99(s，4H)，3.79(s，3H)，2.72-2.50(m，2H)，2.38(d，J＝9.2Hz，2H)，2.05(dd，J＝11.9，4.3Hz，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ205.1，153.2，144.0，125.1，124.9，117.8，111.9，107.5，81.1，64.8，56.2，41.7，35.9，34.5；HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：379.0152，found：379.0147.
实施实例2：
化合物3b的制备
采用与实施实例1相同的操作得到白色固体22.5g，收率75％。
Mp：77-78℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.5，8.1Hz)，4.01-3.96(m，4H)，3.76(s，3H)，2.70-2.59(m，1H)，2.53(dt，J＝14.1，4.3Hz，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.04(dd，J＝11.1，4.6Hz，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ205.2，151.8，146.6，131.1，125.6，113.0，107.6，92.7，81.2，64.8，64.7，56.1，42.1，35.9，34.6.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：427.0013，found：427.0010.
实施实例3：
化合物4a的制备
在手套箱中称取RuCl2-(R)-SDP/(S，S)-DPEN(11.0mg，0.01mmol)于100mL反应釜内管中，用封口胶封好，取出后放于反应釜中，注入8.0mLiPrOH，揭去封口胶后迅速置换氢气并使氢气压力为25atm。室温搅拌5min左右使催化剂充分溶解，减压放出氢气，再加入溶有化合物3(3.57g，10mmol)的iPrOH溶液22mL OtBu的iPrOH溶液(0.2mmol/mL，5.0mL.1.0mmol)。加毕，再次置换氢气并使初始氢气压力为30atm，室温电磁搅拌反应3小时至氢气压力不降为止。减压放出余下氢气，取出内管，旋干溶剂，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压脱除溶剂，硅胶柱层析得到白色固体(3.52g，98％)。
98.2％ee.Mp：126-127℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.07(ddd，J＝11.7，9.0，4.8Hz，1H)，3.90(s，4H)，3.87(s，3H)，3.72(s，1H)，2.25(ddd，J＝12.8，4.6，3.1Hz，1H)，2.06-1.91(m，2H)，1.77-1.53(m，4H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ153.2，144.5，125.3，125.0，118.1，111.5，108.9，85.5，73.4，64.5，64.3，56.1，39.5，32.4，27.9.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：381.0308，found：381.0303.SFC[(column，Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol /hexane10：90；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection，220nm light)；tR(S，R)＝7.391min；tR(R，S)＝6.890min].
实施实例4：
化合物4b的制备
采用与实施实例3相同的操作得到白色固体4.02g，收率99％。
97.5％ee.Mp：99-100℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.1Hz，1H)，4.31(ddd，J＝11.6，5.2，2.6Hz，1H)，4.01-3.90(m，5H)，3.84(s，3H)，3.45(s，1H)，2.19(t，J＝11.9Hz，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.62-1.53(m，1H)，1.53-1.45(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ152.9，146.4，131.3，126.0，112.4，109.4，93.3，82.4，65.6，64.3，64.3，56.1，34.9，28.3；26.1.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：429.0169：found：429.0172.SFC[(column， Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol/hexane10:90；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection，220nm light)；tR(S，R)＝8.868min；TR(R，S）＝7.808min]
实施实例5：
化合物5a的制备
氮气氛围下，向干燥的带有恒压滴液漏斗的100mL两口瓶中加入草酰氯(2.25g，17.8mmol)和20mL二氯甲烷，电磁搅拌。冷却体系至-78℃，滴加10mL二氯甲烷稀释的DMSO(2.78g，35.6mmol)。滴毕保持该温度下搅拌15分钟，随后滴加溶于20mL二氯甲烷的化合物4(5.31g，14.8mmol)并保持该温度继续搅拌1.5小时。最后于-78℃条件下滴加三乙胺(3.60g，35.6mmol)，加入完毕后自然升温至室温并搅拌1.5小时。加入少量水淬灭反应，分液，水相以100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，得到浅棕色固体。以少量混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)洗涤，得到白色固体(4.96g，94％)。
99％ee，SFC[(column，Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol/hexane8：92；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection，220nn light)；tR(s)＝10.633min；tR(R)＝11.172min].
实施实例6：
化合物5b的制备
采用与实施实例5相同的操作得到白色固体5.74g，收率96％。
99％ee，HPLC[(column，Chiralcel OD-H；eluent，2-propanol/hexane10：90；temp，40℃；flow rate，1.2mL/min；detection，220nn light)；tR(S)＝19.150min；tR(R)＝25.204min].
实施实例7：
化合物6a的制备
向干燥的带有恒压滴液漏斗的250mL两口瓶中加入30mL四氢呋喃溶解的磷酰乙酸三乙酯(3.8g，17mmol)，冷却体系至-60℃，滴加浓度为2.4M的正丁基锂的正己烷溶液(6.8mL，16.5mmol)。滴毕在该温度下搅拌30分钟后，滴加溶于20mL四氢呋喃的化合物5(5.0g，14mmol)的溶液。滴加完毕继续搅拌1.5小时，期间缓慢升至室温。加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相以100mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶，所得棕色固体经过快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得白色固体(5.62g，94％，Z/E＝1∶5)。
Mp：149-150℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.84(ddd，J＝11.1，5.3，1.4Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.89(m，5H)，3.80(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.05(t，J＝11.8Hz，1H)，1.82(d，J＝2.6Hz，1H)，1.72(dd，J＝13.2，4.6Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，157.2，153.7，143.8，125.1，124.9，118.2，112.9，111.7，108.3，80.1，64.5(2C)，59.8，56.1，42.4，34.9，23.5，14.3.HRMS(ESI，[M+H]+)：calculated：427.0751，found：427.0756.
实施实例8：
化合物6b的制备
采用与实施实例7相同的操作得到白色固体6.37g，收率96％。
Mp：108-109℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.1Hz，1H)，6.78(t，J＝8.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.95-4.88(ddd，J＝10.3，6.1，1.3Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(m，5H)，3.78(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.10(dt，J＝18.2，7.9Hz，2H)，1.84(d，J＝13.7Hz，1H)，1.70(td，J＝13.3，4.6Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，157.3，152.5，146.2，131.1，125.7，113.0，112.9，108.3，93.3，79.9，64.5(2C)，59.8，56.0，42.6，34.9，23.5，14.3.HRMS(MALDI，[M+Na]+)：calculated：497.0432，found：497.0431.
实施实例9：
化合物7的制备
向干燥的带有回流冷凝管的100mL两口瓶中加入20mL DMF溶解的化合物6a或6b(5mmol)，依次加入Pd2(dba)3·CHCl3(129.4mg，0.125mmol)和甲酸钠(680mg，10mmol)，电磁搅拌。油浴加热60℃反应3小时。冷却反应体系至室温，硅藻土抽滤除去不溶物，滤液脱溶后加入100mL乙酸乙酯溶解，加入少量水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，脱溶，所得油状液体经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到浅黄色油状液体(1.65g，95％)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-6.85(m，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，2H)，4.96(dd，J＝7.6，6.1Hz，1H)，4.19-4.04(m，J＝7.1，5.2Hz，2H)，4.04-3.92(m，J＝12.6，4.7Hz，3H)，3.89(s，2H)，2.61(dd，2H)，2.33-2.16(m，2H)，2.17-2.00(m，1H)，1.90(dd，J＝14.1，7.7Hz，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.57-1.51(m，J＝13.2Hz，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，146.7，145.4，133.4，121.4，115.4，111.8，107.8，86.5，64.3，64.2，60.4，55.9，46.6，44.1，36.6，30.7，29.7，28.5，14.1.HRMS(ESI，[M+H]+)：calculated： 349.1646，found：349.1654.
实施实例10：
化合物8的制备
向100mL单口瓶中加入溶于40mL混合溶剂(甲醇/水＝3∶1)的化合物7(2.44g，7.0mmol)，电磁搅拌，加入氢氧化钠(1g，25mmol)，室温下搅拌3小时。加入50mL水稀释，滴加2N的盐酸水溶液酸化至pH＝1。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶，所得黄色固体以50mL无水氯仿溶解。向干燥的250mL两口瓶中加入该溶液和三乙胺(919mg，9.1mmol)，冷却体系至-15℃，滴加溶于5mL氯仿的氯甲酸乙酯(911mg，8.4mmol)并在该温度下继续搅拌1小时。随后加入浓度为2M的甲胺的四氢呋喃溶液(17.5mL，35mmol)，并继续于该温度下搅拌1小时。恢复体系温度至室温，用3N的盐酸水溶液酸化体系至pH＝1，分液。有机相以无水硫酸钠干燥，脱溶，所得黄色油状液体经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到浅黄色固体(1.94g，83％)。
Mp：107-108℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-6.83(m，1H)，6.77(dd，J＝14.8，7.3Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.81(dd，J＝8.0，6.2Hz，1H)，4.00-3.83(m，7H)，2.66(d，J＝4.8Hz，3H)，2.43(s，2H)，2.27(s，1H)，2.17(s，2H)，1.81(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.50(d，J＝4.1Hz，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.4，146.6，145.6，133.5，121.4，115.4，112.0，107.8，87.3，64.3(2C)，55.9，47.1，46.6，36.8，30.6，28.4，26.2.HRMS(ESI，[M+H]+)：calculated：334.1649，found：334.1655.
实施实例11：
化合物9的制备
向干燥的100mL两口瓶中加入30mL1，2-二氯乙烷溶解的化合物8(2.8g，8.4mmol)，电磁搅拌，依次加入多聚甲醛(1.0g，33.6mmol)和三氟乙酸(7.8mL，100mmol)，室温下反应3小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应体系至中性。分液，水相以50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶。所得黄色油状液体经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到白色固体(2.34g，89％)。
Mp：158-159℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(q，J＝8.2Hz，2H)，4.85(s，1，H)，4.49-4.38(m，2H)，3.86(s，3H)，3.09-2.98(m，5H)，2.87(d，J＝13.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，2.8Hz，1H)，2.39(dt，J＝17.2，5.1Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.04(dd，J＝8.4，4.5Hz，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ207.5，171.4，146.8，144.5，132.5，124.9，120.1，112.2，88.4，56.2，52.1，43.5，42.2，39.4，36.2，35.8，32.7.HRMS(ESI，[M+Na]+)： calculated：324.1206，found：324.1211.
实施实例12：
化合物10的制备
向干燥的50mL两口瓶中加入20mL四氢呋喃溶解的化合物9(500mg，1.66mmol)，置换体系为氮气氛围并冷却至-78℃。滴加浓度为1M的K-Selectride(1.83mL，1.83mmol)并在该温度下搅拌1小时。加入10mL甲醇淬灭反应，旋蒸脱溶。所得黄色油状液体以10mL乙酸乙酯溶解，加少量水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝15∶1)纯化得到白色固体(473.4mg，94％)。
Mp：130-131℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.67(dd，J＝8.4Hz，12.8Hz，2H)，4.37(dd，J＝16.3Hz，36Hz2H)，4.40(s，1H)，4.12(s，1H)，3.87(s，3H)，3.03(s，3H)，2.85(dd，J＝13.9，7.2Hz，2H)，2.56(d，J＝16.4Hz，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.82(d，J＝14.3Hz，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，0.90-0.81(m，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ172.0，146.3，144.9，136.9，124.5，119.7，111.4，89.1，64.6，56.1，52.0，41.6，39.6，36.2，30.8，27.7，27.6.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：326.1363，found：326.1361.
实施实例13：
氮气氛围下，向干燥的50mL两口瓶中加入乙酸锌(18.4mg，0.1mmol)和5mL无水四氢呋喃，随后加入三乙氧基硅烷(405mg，2.47mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应体系中加入5mL无水四氢呋喃溶解的化合物10(150mg，0.49mmol)，40℃条件下搅拌反应8小时。冷却体系至室温，加入1mL浓度为1N的氢氧化钠溶液淬灭反应，硅藻土抽滤除去不溶物，滤液脱溶后所得黄色油状液体以10mL乙酸乙酯溶解，加水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶。所得油状液体经过快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8∶1)得到白色固体(129mg，90％)。
Mp：116-117℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(dd，J＝21.6，8.2Hz，2H)，4.34(br，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.98(d，J＝15.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.59(dd，J＝10.3，4.5Hz，2H)，3.18(t，J＝13.0Hz，1H)，3.01(d，J＝14.3Hz，1H)，2.46(d，J＝15.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.01-1.58(m，8H)，1.58-1.48(m，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ146.0，144.1，136.3，128.6，121.9，110.7，89.9，65.4，60.4，55.9，54.0，46.7，41.8，31.6，31.2，27.6，23.7.HRMS(ESI，[M+H]+)：calculated：290.1751，found：290.1758.
实施实例14：
化合物11的制备
向干燥的50mL两口瓶中加入三乙胺(324mg，3.2mmol)和溶于20mL无水二氯甲烷的化合物9(320mg，1.06mmol)，电磁搅拌，冷却体系至-78℃。注射泵滴加5mL二氯甲烷稀释的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂(560mg，2.12mmol)，30分钟滴毕。保持该温度搅拌1小时后，加入10mL水淬灭反应，分液。水相以20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，脱溶。所得黄色油状液体经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。氮气氛围下，向干燥的50mL两口瓶中加入溶于15mL无水乙腈的该白色固体，醋酸钯(357mg，1.59mmol)和对苯醌(172mg，1.59mmol)，电磁搅拌，加热至60℃反应2天。冷却体系至室温，过滤除去不溶物，滤液旋蒸脱溶后所得褐色油状液体经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到亮黄色油状液体(161.8mg，51％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(s，2H)，6.38(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，6.04(d，J＝10.2Hz，1H)，4.84(d，J＝2.2Hz，1H)，4.49(d，J＝16.2Hz，1H)，4.40(d，J＝16.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.16(d，J＝17.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.99(d，J＝13.8Hz，1H)，2.95(d，J＝13.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝17.9，3.0Hz，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ193.6，170.1，147.7，144.9，144.7，129.8，127.8，124.9，120.3，112.7，87.1，56.3，52.0，43.8，40.6，36.4，36.0.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：322.1050，found：322.1053.
实施实例15：
化合物12的制备
采用与实施实例12相同的操作得到白色固体(145.7mg，93％yield)。
Mp：210-211℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(s，2H)，6.02(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，5.49(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.47(d，J＝16.1Hz，1H)，4.34(d，J＝16.1Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.85(s，3H)，3.02(s，3H)，2.82(d，J＝13.9Hz，1H)，2.76(d，J＝13.8Hz，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.12(dd，J＝15.8，3.6Hz，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ171.0，146.4，144.9，132.1，128.4，128.4，125.1，120.1，112.0，88.4，61.6，56.2，52.0，43.3，41.6，35.9，29.2.HRMS(ESI，[M+Na]+)：calculated：324.1206，found：324.1208.
实施实例16：
(-)-galanthamine的制备
采用与实施实例13相同的操作得到白色固体(84.4mg，89％yield)。
Mp：122-123℃， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(dd，J＝8.4，7.6Hz，2H)，6.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.99(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.13(s，1H)，4.07(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.67(d，J＝15.2Hz，1H)，3.25(t，J＝13.5Hz，1H)， 3.04(d，J＝14.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.6，1.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.07(td，J＝13.4，2.8Hz，1H)，2.00(ddd，J＝15.6，4.8，2.2Hz，1H)，1.56(dd，J＝13.5，2.2Hz，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ145.8，144.1，133.0，129.4，127.6，126.9，122.1，111.1，88.7，62.1，60.7，55.9，53.9，48.2，42.2，33.8，30.0.HRMS(MALDI，[M+H]+)：calculated：288.1594，found：288.1600.
Claims (10)
1.一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，包括反应式中所示的反应步骤：
具体合成步骤如下：
步骤一，取代反应：在碳酸钾存在下，起始原料1a或1b与2或起始原料1a或1b直接与2的钾盐在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加热反应得到化合物3a或3b；
步骤二，不对称氢化反应：在叔丁醇钾和手性催化剂RuCl2-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在 下，化合物3a或3b在异丙醇溶剂中发生氢化反应得到光学活性的化合物4a或4b；
步骤三，氧化反应：化合物4a或4b先与草酰氯，二甲亚砜在二氯甲烷溶液中于-78℃下反应，随后加入三乙胺继续反应得到光学活性的化合物5a或5b；
步骤四，烯化反应：化合物5a或5b与由(EtO)2P(O)CH2CO2Et和丁基锂反应现场生成的烯化反应试剂在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物6a或6b；
步骤五，分子内还原Heck反应：在Pd2(dba)3·CHCl3作为催化剂以及甲酸钠存在下，化合物6a或6b在四氢呋喃溶剂中发生分子内还原Heck反应，得到化合物7；
步骤六，酯的水解和酰胺形成反应：化合物7先在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解得到相应的羧酸；随后在三乙胺存在下，所得羧酸与氯甲酸乙酯在氯仿溶液中先反应成酐，然后再与甲胺溶液反应得到化合物8；
步骤七，分子内Pictet-Spengler环化反应：在三氟乙酸存在下，化合物8与多聚甲醛于1，2-二氯乙烷中反应得到化合物9；
步骤八，还原羰基的反应：化合物9与三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中发生还原反应得到化合物10；
步骤九，还原酰胺的反应：在醋酸锌催化下，化合物10与三乙氧基硅烷在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到负旋光的天然产物力可拉敏；
步骤十，氧化成双键反应：在三乙胺缚酸的反应条件下，化合物9先与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，然后在醋酸钯和对苯醌存在下在乙腈中发生成双键的反应得到化合物11；
步骤十一，还原羰基的反应：化合物11与三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到化合物12；
步骤十二，还原酰胺的反应：在醋酸锌催化下，化合物12与三乙氧基硅烷在四氢呋喃溶液中发生还原反应得到负旋光的天然产物加兰他敏。
2.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤一取代反应中，起始原料1a或1b与2和碳酸钾摩尔比为1∶0.5∶1至1∶2∶3或起始原料1a或1b与2的钾盐摩尔比为1∶0.5至1∶2.0，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，反应温度为50℃至120℃，反应时间为4至12小时，得到化合物3a或3b。
3.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤二不对称氢化反应中，化合物3a或3b在1至20mol％叔丁醇钾以及1至0.001mol％手性催化剂RuCl2-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下在异丙醇溶剂中发生氢化反应，氢气压力为10至100atm，反应温度为20至60℃，反应时间为1至10小时，得到光学活性的化合物4a或4b。
4.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤三和四氧化和烯化反应中，化合物4a或4b与草酰氯，二甲亚砜和三乙胺摩尔比为1∶1∶0.2∶2至1∶3∶1∶8，在二氯甲烷溶液中发生氧化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间为1至24小时，得到光学活性的化合物5a或5b；随后，化合物5a或5b与(EtO)2P(O)CH2CO2Et和丁基锂摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶2，在四氢呋喃溶剂中发生烯化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间3至12小时，得到化合物6a或6b。
5.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤五分子内还原Heck反应中，在1mol％至10mol％的Pd2(dba)3·CHCl3作为催化剂的条件下，化合物6a或6b与甲酸钠摩尔比为1∶1至1∶3，在四氢呋喃溶剂中发生还原Heck反应，反应温度为室温至120℃，反应时间为2至12小时，得到化合物7。
6.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤六酯的水解和酰胺形成反应中，化合物7在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解，反应温度为室温至60℃，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后，所得羧酸与氯甲酸乙酯、三乙胺摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20℃至-10℃，反应时间为0.5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的摩尔比为1∶1至1∶5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20℃至室温，反应时间为1至5小时，得到化合物8。
7.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤七Pictet-Spengler环化反应中，化合物8与三氟乙酸和多聚甲醛摩尔比为1∶1∶1至1∶4∶10，在1，2-二氯乙烷中发生Pictet-Spengler环化反应，反应温度为室温至60℃，反应时间为5至10小时，得到化合物9。
8.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤六酯的水解和酰胺形成反应中，化合物7在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解，反应温度为室温至60℃，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后，所得羧酸与氯甲酸乙酯、三乙胺摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20℃至-10℃，反应时间为0.5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的摩尔比为1∶1至1∶5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20℃至室温，反应时间为1至5小时，得到化合物8。
9.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤八和九或步骤十一和十二中的羰基和酰胺的还原反应中，化合物9或10先与三仲丁基硼氢化锂摩尔比为1∶1至1∶2.5，在四氢呋喃中发生还原反应，反应温度为-78℃至0℃，反应时间为0.5小时至2小时，得到化合物10或12；随后，化合物10或12与三乙氧基硅烷摩尔比为1∶1至1∶6，以5mol％至30mol％醋酸锌为催化剂在四氢呋喃溶液中发生酰胺的还原反应，反应温度为室温至60℃，反应时间为2小时至10小时，得到负旋光的天然产物力可拉敏。
10.根据权利要求1所述的一种天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法，其特征在反应步骤十氧化成双键反应中，化合物9与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯和三乙胺摩尔比为1∶1∶1至1∶4∶5，在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，反应温度为-100℃至0℃，反应时间为2小时至6小时，得到相应的烯醇硅醚化合物；然后烯醇硅醚化合物与醋酸钯和对苯醌摩尔比为1∶1∶1至1∶3∶5，在乙腈中发生成双键的反应，反应温度为室温至70℃，反应时间为1至3天，得到化合物11。
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