CN104592243B - 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法 - Google Patents

加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法。该方法使用廉价易得的原料异香草醛的碘代物和易制备的4‑三乙基硅基‑3‑丁炔‑1‑氨基为原料，通过还原氨化保护氮原子后，用钯催化的Larock环化反应可以制得苯丙呋喃化合物，后转化为苯丙呋喃酮结构后，经过关键的金属Sc(OTf)3和氮氧化物配体催化的对甲基乙烯基酮的不对称迈克尔加成，可以以94％的ee值得到光学纯的关键中间体，此中间体后经过底物手性诱导的不对称adol反应以及后续的三仲丁基硼氢化锂的选择性还原，可以得到光学纯的加兰他敏和力克拉敏，具有合成路线更短、效率更高的优点。

Description

加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及一种复杂结构天然产物的合成，具体涉及药物加兰他敏和天然产物力克拉敏的催化不对称合成。
背景技术
加兰他敏，英文名为Galanthamine，化学名为{(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-3-甲氧基-11-甲基-苯并呋喃-[3a,3,2-ef]-[2]并氮杂卓-6-醇}，分子式：C17H21NO3。力克拉敏是加兰他敏的加氢产物。加兰他敏和力克拉敏都是从石蒜科植物雪花莲、石蒜和近缘植物中分离得到的然活性生物碱。
天然的加兰他敏(Galanthamine)和力克拉敏(Lycoramine)分子结构和构型如下所示：
药理研究显示，加兰他敏一方面具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶(aeetylcholinesterase，AChE)抑制活性，另一方面又具有神经元烟碱受体构象调节作用，因而较其他胆碱酯酶抑制剂如他克林(tacrine)等具有更好的疗效及安全性，应用前景广阔。目前可用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。加兰他敏已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。力克拉敏具有相似的弱的胆碱酯酶抑制剂作用，但毒性也较弱。
此外由于加兰他敏具有可逆性和选择性的胆碱酯酶抑制作用，可穿透血-脑脊液屏障，能改善学习记忆和认知功能，且作用时间长，毒性小，临床可用来治疗老年痴呆症的记忆障碍，即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，并获得很好疗效。
天然加兰他敏和力克拉敏主要源于石蒜科植物，由于资源有限，加兰他敏含量仅为万分之一左右，且提取工艺复杂，故加兰他敏的价格一直居高不下。因此，许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，以期降低成本，得到光学纯的加兰他敏。
从1962年Barton和Kirby首次完成了加兰他敏的全合成(D.H.R.Barton,G.W.Kirby,J.Chem.Soc.C 1962,806.)后，大量加兰他敏的合成被报道，但主要都是消旋合成。加兰他敏和力克拉敏具有一个手型全碳原子，而手型季碳的构建向来都是合成中的难点，因此实现加兰他敏和力克拉敏的催化不对称合成在有机合成中是极具挑战性和有意义的。Trost组(a)B.M.Trost,F.D.Toste,J.Am.Chem.Soc.2000,122,11262；b)B.M.Trost,W.Tang,Angew.Chem.2002,114,2919；Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2795；c)B.M.Trost,W.Tang,F.D.Toste,J.Am.Chem.Soc.2005,127,14785.)首次通过钯催化的不对称烯丙基化实现加兰他敏的催化不对称合成。2011年，樊春安小组(P.Chen,X.Bao,L.-F.Zhang,M.Ding,X.-J.Han,J.Li,G.-B.Zhang,Y.-Q.Tu,C.-A.Fan,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8186.)通过有机催化的不对称迈克尔加成反应为关键反应完成了(-)-加兰他敏的全合成，此发明已经申请中国专利(CN 20110059950.8)。2012年，周其林和谢建华等人(J.-Q.Chen,J.-H.Xie,D.-H.Bao,S.Liu,Q.-L.Zhou,Org.Lett.2012,14,2714.)利用铑催化的不对称氢化为关键反应也完成了(-)-加兰他敏的全合成，此发明也已申请中国专利(CN201110418039.1)。
樊春安等报道的专利为12步反应，而周其林等报道的专利虽然是10步反应，但起始原料就需要很多步才能得到，所以其实际路线并不短。众所周知，不对称催化的催化剂价格昂贵，催化反应越在后期实现，整体成本越低，两篇专利报道的方法中将不对称催化反应在合成的前期进行，欠缺经济性。
因此，需要发明更为经济，步骤更短的合成光学纯的加兰他敏和力克拉敏的方法。
发明内容
本发明提供了一种合成路线更短、效率更高的加兰他敏和力克拉敏的催化不对称合成方法。
为达上述目的，本发明一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法，采用如下合成路线：
步骤一：将化合物1和2溶于甲醇中，加入NaBH4得到还原氨化产物，再在三乙胺和(Boc)2O作用下得到N保护的化合物3；
步骤二：将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在催化剂Pd2(dba)3·CHCl3，配体P(t-Bu)3·HBF4以及碱K2CO3作用下，得到苯并呋喃化合物4；
步骤三：化合物4溶于四氢呋喃中，在四丁基氟化铵作用下脱去三乙基硅基基团，得到化合物5；
步骤四：化合物5溶于二氯甲烷中，经过间氯过氧苯甲酸氧化得到2位氧化为羰基的化合物6；
步骤五：化合物6溶于乙醇中，通过Sc(OTf)3和氮氧化物配体Cat.a对甲基乙烯基酮的催化不对称迈克尔加成，立体选择性得到含有手性季碳的化合物7；
步骤六：化合物7溶于四氢呋喃中，低温下通过二异丙基氨基锂作用得到Adol缩合化合物8；
步骤七：化合物8溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基和六元环上的羰基，再将产物溶于四氢呋喃与Na2CO3水溶液的混合溶液中，加入氯甲酸甲酯保护N原子，所得产物溶于二氯甲烷中，用DessMartin氧化剂氧化六元环羟基为羰基得到化合物9；
步骤八：将化合物9溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯得到烯醇硅醚结构的粗产物，再将粗产物溶于乙腈中，加入Pd(OAc)2得到氧化产物化合物9a，化合物9a再通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物再加入四氢铝锂得到天然产物加兰他敏(-)-galanthamine；
步骤九：将化合物8溶于四氢呋喃中，加入三仲丁基硼氢化锂，得到羰基选择性还原产物化合物10；
步骤十：化合物10溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；
步骤十一：化合物11溶于CHCl3中，加入甲醛和甲酸，分离得到天然产物力克拉敏(-)-lycoramine。
进一步优选地，步骤一中化合物1、2、NaBH4的摩尔比为1：1：2.02，还原氨化室温反应时间为1h，再加入三乙胺和(Boc)2O，化合物1、2、NaBH4、三乙胺和(Boc)2O的摩尔比为：1：1：2.02：1.2：1.01，在甲醇溶液中发生还原氨化反应之后N保护，N保护过程室温反应2h。
步骤二中化合物3与Pd2(dba)3·CHCl3和P(t-Bu)3·HBF4以及K2CO3的摩尔比为1：0.035：0.14：5，溶剂N,N-二甲基甲酰胺的浓度为0.03M，在100℃搅拌1h，通过Larock反应得到化合物4。
步骤三中化合物4和四丁基氟化铵的摩尔比为1：1.05，室温反应1h，脱去三乙基硅基基团，得到化合物5；
步骤四中化合物5和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，室温反应5h，得到2位氧化为羰基的化合物6。
步骤五中化合物6和甲基乙烯基酮以及Sc(OTf)3和氮氧化物配体Cat.a的摩尔比1：1.5：0.05：0.055，催化不对称迈克尔加成中，先将化合物6和Sc(OTf)3以及氮氧化物配体Cat.a加入到无水乙醇中搅拌0.5h，甲基乙烯基酮最后加入，温度为10℃，反应时间为4天立体选择性得到含有手性季碳的化合物7。
步骤六中还原反应化合物7和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1.5，反应温度为-100℃，二异丙基氨基锂分两次加入，第一次加入1.0摩尔比量反应0.5h后再加入剩余0.5摩尔比量反应1h。
步骤七中化合物8和三乙基硅氢以及BF3·Et2O的摩尔比为1：10：6，无水乙腈的浓度为0.025M；N保护中氯甲酸甲酯量为1:10摩尔比，溶剂四氢呋喃与Na2CO3水溶液的混合溶液体积比例为1：2，0℃反应0.5h；所得产物溶于二氯甲烷中，用1摩尔比量的Dess Martin氧化剂在0℃反应0.5h得到氧化产物。
步骤八中化合物9、三乙胺、三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1：2：3，溶剂为二氯甲烷，0℃反应0.5h；氧化反应中加入1.3摩尔比量的Pd(OAc)2，溶剂为无水乙腈，室温反应过夜；还原反应中，化合物9a与三仲丁基硼氢化锂和四氢铝锂的摩尔比为1:3:7，溶剂为四氢呋喃，三仲丁基硼氢化锂为-78℃加入，室温反应4h，四氢铝锂为0℃加入，50℃反应过夜。
步骤九中化合物8与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：2.6，反应温度为-78℃，反应时间为2h，得到羰基选择性还原产物化合物10。
步骤十中化合物10、三乙基硅氢以及BF3·Et2O的摩尔比为1：10：6，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；
步骤十一中化合物11、甲醛、甲酸的摩尔比为1：20：100，溶剂为氯仿，分离得到天然产物力克拉敏(-)-lycoramine。
本发明提供了一种合成光学纯的加兰他敏和力克拉敏的新方法。该方法使用廉价易得的原料异香草醛的碘代物和易制备的4-三乙基硅基3-丁炔-1-氨基为原料，通过还原氨化保护氮原子后，用钯催化的Larock环化反应可以制得苯丙呋喃化合物，后转化为苯丙呋喃酮结构后，经过关键的金属Sc(OTf)3和氮氧化物配体催化的对甲基乙烯基酮的不对称迈克尔加成，可以以94％的ee值得到光学纯的关键中间体，此中间体后经过底物手性诱导的不对称adol反应以及后续的三仲丁基硼氢化锂的选择性还原，可以得到光学纯的加兰他敏和力克拉敏。其光学纯度经过手性HPLC的分离得到的ee值以及旋光度的值可说明。
同现有技术相比具有以下优点：1)从简单原料分别9步反应可以得到加兰他敏和力克拉敏，是目前合成步骤最短的方法。2)不对称催化的催化剂造价比较贵，而本技术中将不对称催化反应在合成的后期进行，节约了成本，提高了经济性。3)本技术使用全新的合成策略，路线具有很大的新颖性，且反应重复性高，可操作性好。4)本合成方法中涉及的关键中间体，可以作为先导化合物库为活性化合物筛选补充化合物库。
具体实施方式
以下是本发明化合物的具体合成过程及结构表征数据。
化合物3的制备
将化合物1(2.51g,9.0mmol)和2(1.64g,9.0mmol)溶于25mL甲醇中，-10℃下，加入NaBH4(692mg,18.2mmol,2.02equiv)，室温搅拌1h。再向反应液中加入三乙胺(1.5mL,10.8mmol,1.20equiv)和(Boc)2O(1.96g,9.1mmol,1.01equiv)，室温继续搅拌2h。减压浓缩反应液，再加入30mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,10:1)分离得到化合物3(4.9g)。
该步骤产率81％，相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of1/1.δ6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.63(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.24(brs,1H),4.51(s,1H),4.45(s,1H),3.89(s,3H),3.40(t,J＝7.7Hz,1H),3.31(t,J＝7.7Hz,1H),2.53-2.45(m,2H),1.50(s,4.5H),1.38(s,4.5H),0.97(t,J＝8.0Hz,9H),0.56(q,J＝8.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.4,145.5,144.9,144.8,132.7,132.5,118.9,118.1,110.3,110.1,105.4,105.1,85.8,85.1,83.1,80.0,56.3,56.2,55.1,46.4,46.2,28.4,28.3,20.0,19.5,7.5,4.4；HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H37INO4Si(M+H)+546.1531,found 546.1522.
化合物4的制备
将化合物3(1.11g,2.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(66mL,0.03M)中，室温于氩气保护下加入K2CO3(1.40g,10.1mmol,5.0equiv),P(t-Bu)3·HBF4(82.0mg,0.28mmol,0.14equiv)和Pd2(dba)3·CHCl3(73.5mg,0.071mmol,0.035equiv)，反应液在100℃搅拌1h。然后向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,15:1)分离得到化合物4(745mg)。
该步骤产率89％，相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of1/1.δ6.92(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.86(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(s,1H),4.76(s,1H),4.00(s,1.5H),3.98(s,1.5H),3.76-3.70(m,2H),3.14-3.08(m,2H),1.46(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.04-0.99(m,9H),0.93-0.88(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,156.0,154.8,154.7,148.0(2C),144.1(2C),129.4,129.0,128.7,128.4,126.3,126.1,119.5,118.9,106.8,106.6,79.8,79.7,56.4,52.9,52.2,48.6,48.5,28.5,28.4,26.4,25.8,7.3,3.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H35NNaO4Si(M+Na)+440.2228,found440.2232.
化合物5的制备
将化合物4溶于15mL四氢呋喃中，再加入TBAF·3H2O(1.0g,3.15mmol,1.05equiv)，室温搅拌1h。然后向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,5:1)分离得到化合物5(860mg)。
该步骤产率95％，相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of1.2/1.δ7.44(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,0.55H),6.91(d,J＝8.0Hz,0.45H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(s,1.1H),4.75(s,0.9H),3.99(s,1.3H),3.98(s,1.7H),3.75-3.69(m,2H),3.11-3.04(m,2H),1.46(s,5H),1.40(s,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.8,154.6,144.9,144.1,144.0,141.1,140.9,127.8,127.5,126.5,126.3,119.8,119.2,118.9,118.6,106.3,106.1,79.7,56.1,52.9,52.0,48.5,28.4,28.3,25.2,24.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H22NO4(M+H)+304.1549,found 304.1537.
化合物6的制备
将化合物5(513mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入m-CPBA(629mg,70％-75％w/w,2.55mmol,1.5equiv)，室温反应5h。然后向反应液中加入Na2S2O3(10mL)的饱和水溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,5:1)分离得到化合物6(302mg)。
该步骤产率56％，相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of3/2.δ6.98(d,J＝8.4Hz,0.4H),6.87(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(d,J＝15.2Hz,0.4H),4.63(d,J＝15.2Hz,0.6H),4.47-4.28(m,1H),4.04(d,J＝15.2Hz,1H),3.89-3.82(m,4H),3.24(t,J＝12.4Hz,0.4H),3.12(t,J＝12.8Hz,0.6H),2.39-2.28(m,1H),1.85-1.68(m,1H),1.37(s,3.5H),1.33(s,5.5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,175.4,154.5(2C),143.1,143.0,141.2,129.7,129.5,127.8,127.2,123.6,123.0,112.3,112.0,80.1,80.0,56.4(2C),51.9,51.4,49.9,44.2,29.5,28.7,28.3,28.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H22NO5(M+H)+320.1498,found320.1486.
化合物7的制备
Cat.a结构
将Cat.a(86mg,0.139mmol,0.055equiv)和Sc(OTf)3(62mg,0.126mmol,0.05equiv)在氩气保护下加入到8mL无水乙醇中，室温搅拌0.5h后，降温至10℃后加入化合物6(800mg,2.5mmol)，分子筛(250mg)和甲基乙烯基酮(312μL,3.75mmol,1.5equiv)。反应液于10℃搅拌4天，然后减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,3:1)分离得到化合物7(827mg)。
该步骤产率85％,94％ee,相关分析数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of3/2.δ7.00(d,J＝8.4Hz,0.4H),6.86(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(d,J＝15.3Hz,0.4H),4.54(d,J＝15.5Hz,0.6H),4.32(d,J＝14.7Hz,0.55H),4.19-4.07(m,2H),3.92(s,3H),3.53(t,J＝13.3Hz,0.4H),3.42(t,J＝12.9Hz,0.6H),2.63(m,1H),2.39(m,1H),2.16-1.81(m,7H),1.36(s,4H),1.32(s,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.4,206.3,178.4,178.2,154.5,154.3,143.2,143.1,140.6,140.5,129.9,129.7,129.4,129.0,124.7,124.0,112.0,111.7,80.0,79.9,56.3,56.2,50.5,50.0,45.2,44.8,37.6,33.3,32.2,30.0,28.3,28.2,28.0,27.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H28NO6(M+H)+390.1917,found 390.1920.
同样的步骤不加入Cat.a可以得到消旋化合物7。
化合物8的制备
将化合物7(400mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氩气保护下降温至-100℃加入LDA(2.5M,0.4mL,1.0equiv)，搅拌0.5h后再加入0.2mL二异丙基氨基锂(0.5equiv)，继续-100℃搅拌1h。然后向反应液中加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取，有机相合并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:1)分离得到化合物8(380mg)。
该步骤产率95％，相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratio of3/2.δ6.85-6.68(m,2H),4.88(d,J＝15.1Hz,0.4H),4.67(d,J＝15.6Hz,0.6H),4.37(d,J＝14.1Hz,0.6H),4.27(d,J＝14.8Hz,0.4H),4.12(d,J＝15.6Hz,0.6H),4.03(d,J＝15.8Hz,0.4H),3.83(s,3H),3.46-3.21(m,1H),3.04(d,J＝17.1Hz,1H),2.86(d,J＝17.0Hz,1H),2.46-2.27(m,3H),2.06-1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.41(s,3.5H),1.34(s,5.5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.0,154.8,145.2,143.9,130.7,129.3,122.4,121.6,111.3,111.0,110.0,109.6,80.0,55.9,51.5,51.1,50.6,47.0,45.2,44.8,35.1,34.0,33.3,30.4,30.0,28.4,28.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H28NO6(M+H)+390.1917,found 390.1911.
化合物9的制备
将化合物8(99mg,0.25mmol)加入到无水乙腈(10mL)中，0℃下加入三乙基硅氢(410μL,2.5mmol,10equiv)，10分钟后再加入BF3·Et2O(190μL,1.5mmol,6equiv)，0℃下继续搅拌0.5h然后升值室温反应3h。反应液直接减压蒸馏除去溶剂后，溶于四氢呋喃(1.5mL)/2M aqueous Na2CO3(3mL)的混合溶液中，然后于0℃加入氯甲酸甲酯(120μL,1.57mmol,10equiv)，反应液于0℃搅拌0.5h后，升至室温搅拌过夜。然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去溶剂后得粗产物。粗产物溶于二氯甲烷(3mL)中，于0℃下加入Dess Martin氧化剂(65mg,0.15mmol,1.0equiv)，继续搅拌0.5h。加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:1.5)分离得到化合物9(39mg)。
该步骤产率75％，文献报道: 相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratioof1.2/1.δ6.82-6.67(m,2H),4.89(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.73(br s,1.55H),4.41(d,J＝14.0Hz,0.55H),4.25(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.15(d,J＝15.6Hz,0.55H),4.07(d,J＝15.6Hz,0.45H),3.82(s,3H),3.63(s,3H),3.36-3.21(m,1H),3.02(d,J＝17.6Hz,1H),2.64(d,J＝17.6Hz,1H),2.37-2.30(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.85-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H22NO5(M+H)+332.1498,found 332.1497.
加兰他敏(-)-galanthamin的制备
将化合物9(27mg,0.082mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，于0℃下加入三乙胺(50μL,2.0equiv)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(45μL,3.0equiv)，继续搅拌0.5h后，加入水淬灭。用乙酸乙酯萃取三次，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后得到粗产物。将粗产物溶于无水乙腈(2mL)中，0℃下加入Pd(OAc)2(24mg,1.3equiv)，然后反应液升至室温搅拌过夜后，加水淬灭。用乙酸乙酯萃取三次，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:1.5)分离得到化合物9a(18mg,67％yield)。化合物9a在-78℃下通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物在常温加入四氢铝锂升至45℃反应可以转化为加兰他敏(-)-galanthamine(9.6mg)。
该步骤产率40％，文献报道: 相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.08-5.99(m,2H),4.61(br s,1H),4.14(t,J＝4.3Hz,1H),4.10(d,J＝15.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.69(d,J＝15.1Hz,1H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),2.69(m,1H),2.41(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.58(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.8,144.2,133.0,129.1,127.7,126.8,122.1,111.2,88.7,62.1,60.6,55.9,53.8,48.2,42.0,33.8,29.9；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H22NO3(M+H)+288.1600,found 288.1597.
化合物10的制备
将化合物8(82mg,0.21mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，在-78℃下加入三仲丁基硼氢化锂(1.0M,0.55mL,2.6equiv)，继续搅拌2h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:2)分离得到化合物10(75.0mg)。
该步骤产率91％，相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)showed the presence of two rotamers in a ratioof1.2/1.δ6.78-6.63(m,2H),4.80(d,J＝15.6Hz,0.45H),4.61(d,J＝15.6Hz,0.55H),4.23(d,J＝14.4Hz,0.55H),4.15-4.00(m,2.45H),3.81(s,1.6H),3.78(s,1.4H),3.56(m,1H),3.31(m,1H),2.76(br s,1H),2.45(m,1H),2.28(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.72-1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.41(s,4H),1.34(s,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,154.7,144.5,144.0,143.8,134.8,134.6,129.7,121.6,120.9,111.1,110.8,110.4,79.8,65.4,55.8,51.5,51.3,51.1,45.7,45.1,38.2,29.1,28.6,28.4,28.3,27.5,27.3,27.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H30NO6(M+H)+392.2073,found392.2081.
化合物11的制备
通过化合物8到9第一步相同的步骤经柱层析(二氯甲烷/甲醇,10:1)可以得到化合物11。
该步骤产率88％，相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(t,J＝2.6Hz,1H),4.08(m,1H),3.93,3.88(ABq,J＝15.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.34(m,1H),3.15(m,1H),2.50(m,1H),2.38(br s,2H,-OH,-NH-),1.95-1.58(m,7H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,144.0,136.5,132.7,120.4,110.6,89.9,65.4,55.9,53.7,47.3,37.5,31.5,29.7,27.6,24.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H22NO3(M+H)+276.1600,found 276.1599.
力克拉敏(-)-lycoramine的制备
将化合物11(23mg,0.084mmol)溶于CHCl3(2mL)中，加入甲醛(37％in water,130μL,20equiv)和甲酸(0.32mL,100equiv)，升温至60℃搅拌过夜。反应液用饱和Na2CO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取六次，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后的粗产物溶于甲醇/H2O(6/1,2.1mL)中，加入K2CO3(23mg,2equiv)，室温搅拌2h后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇,20:1)分离得到力克拉敏(-)-lycoramine(20.5mg)。
该步骤产率84％，文献报道： 相关分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.37(t,J＝3.0Hz,1H),4.08(m,1H),4.04(d,J＝15.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.65(d,J＝15.0Hz,1H),3.24(m,1H),3.07(m,1H),2.70(br s,1H,-OH),2.50(m,1H),2.38(s,3H),2.00-1.66(m,6H),1.57(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.0,144.2,136.2,128.0,122.0,110.7,89.9,65.4,60.2,55.9,53.9,46.7,41.5,31.5,30.9,27.6,23.7；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H23NO3(M+H)+290.1756,found 290.1749.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法，其特征在于，采用如下合成路线：
步骤一：将化合物1和2溶于甲醇中，-10℃下加入NaBH4，室温得到还原氨化产物，再在三乙胺和(Boc)2O作用下室温得到N保护的化合物3；
步骤二：将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在催化剂Pd2(dba)3·CHCl3，配体P(t-Bu)3·HBF4以及碱K2CO3作用下，在100℃下得到苯并呋喃化合物4；
步骤三：化合物4溶于四氢呋喃中，在四丁基氟化铵作用下室温脱去三乙基硅基基团，得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷中，室温下经过间氯过氧苯甲酸氧化得到2位氧化为羰基的化合物6；步骤五：化合物6溶于乙醇中，通过Sc(OTf)3和氮氧化物配体Cat.a对甲基乙烯基酮的催化不对称迈克尔加成，温度为10℃，立体选择性得到含有手性季碳的化合物7；
所述的Cat.a结构如下：
步骤六：化合物7溶于四氢呋喃中，-100℃下通过二异丙基氨基锂作用得到Adol缩合化合物8；
步骤七：化合物8溶于无水乙腈中，0℃下加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，0℃下将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基和六元环上的羰基，再将产物溶于四氢呋喃与Na2CO3水溶液的混合溶液中，0℃下加入氯甲酸甲酯保护N原子，0℃反应所得产物溶于二氯甲烷中，0℃下用Dess Martin氧化剂氧化六元环羟基为羰基得到化合物9；
步骤八：将化合物9溶于二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯0℃反应得到烯醇硅醚结构的粗产物，再将粗产物溶于乙腈中，0℃下加入Pd(OAc)2，室温反应得到氧化产物化合物9a，化合物9a再在-78℃下通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物，再于常温下加入四氢铝锂，50℃反应得到天然产物加兰他敏(-)-galanthamine；
步骤九：将化合物8溶于四氢呋喃中，在-78℃加入三仲丁基硼氢化锂，反应温度为-78℃，得到羰基选择性还原产物化合物10；
步骤十：化合物10溶于无水乙腈中，0℃下加入三乙基硅氢和BF3·Et2O，0℃下将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；
步骤十一：化合物11溶于CHCl3中，加入甲醛和甲酸，在60℃下反应后分离得到天然产物力克拉敏(-)-lycoramine。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤一中化合物1、2、NaBH4的摩尔比为1：1：2.02，还原氨化室温反应时间为1h，再加入三乙胺和(Boc)2O，化合物1、2、NaBH4、三乙胺和(Boc)2O的摩尔比为：1：1：2.02：1.2：1.01，在甲醇溶液中发生还原氨化反应之后N保护，N保护过程室温反应2h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤二中化合物3与Pd2(dba)3·CHCl3和P(t-Bu)3·HBF4以及K2CO3的摩尔比为1：0.035：0.14：5，溶剂N,N-二甲基甲酰胺的浓度为0.03M，在100℃搅拌1h，通过Larock反应得到化合物4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤三中化合物4和四丁基氟化铵的摩尔比为1：1.05，室温反应1h，脱去三乙基硅基基团，得到化合物5；
步骤四中化合物5和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，室温反应5h，得到2位氧化为羰基的化合物6。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤五中化合物6和甲基乙烯基酮以及Sc(OTf)3和氮氧化物配体Cat.a的摩尔比1：1.5：0.05：0.055，催化不对称迈克尔加成中，先将化合物6和Sc(OTf)3以及氮氧化物配体Cat.a加入到无水乙醇中搅拌0.5h，甲基乙烯基酮最后加入，温度为10℃，反应时间为4天立体选择性得到含有手性季碳的化合物7。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤六中还原反应化合物7和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1.5，反应温度为-100℃，二异丙基氨基锂分两次加入，第一次加入1.0摩尔比量反应0.5h后再加入剩余0.5摩尔比量反应1h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤七中化合物8和三乙基硅氢以及BF3·Et2O的摩尔比为1：10：6，无水乙腈的浓度为0.025M；N保护中氯甲酸甲酯量为1:10摩尔比，溶剂四氢呋喃与Na2CO3水溶液的混合溶液体积比例为1：2，0℃反应0.5h；所得产物溶于二氯甲烷中，用1摩尔比量的Dess Martin氧化剂在0℃反应0.5h得到氧化产物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤八中化合物9、三乙胺、三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1：2：3，溶剂为二氯甲烷，0℃反应0.5h；氧化反应中加入1.3摩尔比量的Pd(OAc)2，溶剂为无水乙腈，室温反应过夜；还原反应中，化合物9a与三仲丁基硼氢化锂和四氢铝锂的摩尔比为1:3:7，溶剂为四氢呋喃，三仲丁基硼氢化锂为-78℃加入，室温反应4h，四氢铝锂为0℃加入，50℃反应过夜。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤九中化合物8与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：2.6，反应温度为-78℃，反应时间为2h，得到羰基选择性还原产物化合物10。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤十中化合物10、三乙基硅氢以及BF3·Et2O的摩尔比为1：10：6，将N的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；
步骤十一中化合物11、甲醛、甲酸的摩尔比为1：20：100，溶剂为氯仿，分离得到天然产物力克拉敏(-)-lycoramine。
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