CN102399231A - 加兰他敏制备方法 - Google Patents

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康立涛
李倩
孙婧
徐菁利
李洪森
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Abstract

本发明提供了一种加兰他敏制备方法，为以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，经过4步反应合成了外消旋加兰他敏。本发明的加兰他敏制备方法合成路线短，且中间体的制备过程无需分子筛脱水等步骤，方便工业化生产。

Description

加兰他敏制备方法
技术领域
本发明涉及加兰他敏的制备方法。 
背景技术
加兰他敏是一种四环生物碱，在药理上是一种具有可逆作用的胆碱酯酶抑制剂，可广泛用于老年性痴呆，重症肌无力，肠麻痹和骨髓灰质炎后遗症等的治疗，其分子式如下： 
Figure BDA0000026127730000011
有资料表明，我国60岁以上人口1998年已达1.2亿，21世纪中叶可达4亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。目前我国现有老年痴呆患者500万左右。随着时间推移，患病人数可能还将不断增加。研究认为老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少，胆碱能AChE的降低是引起老年性痴呆(AD)的主要病因。因此，能提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂有望成为治疗AD的有效药物。大量研究表明，加兰他敏具有胆碱抑制作用。 
加兰他敏的全合成路线已有多条，不同程度的存在合成路线长，或者中间体的制备过程中需要分子筛脱水等步骤影响了工业化生产。 
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供了一条合成外消旋加兰他敏的方法。
本发明以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，经过4步反应合成了外消旋加兰他敏。 
本发明的外消旋加兰他敏的制备方法包括下列步骤： 
1)以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，在碱性催化剂的催化下与酪胺反应，合成中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚并分离，其反应式如下： 
Figure BDA0000026127730000021
其中B为碱性催化剂； 
2)将中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸乙酯加热回流反应制得N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺并分离，反应式如下： 
Figure BDA0000026127730000022
3)用K3[Fe(CN)6]处理N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，反应式如下： 
Figure BDA0000026127730000031
4)将步骤3的产物分离后采用LiAlH4还原获得外消旋加兰他敏并分离，反应式如下： 
所述步骤1中的碱性催化剂为有机碱或无机碱。所述有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑中的一种或几种。所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种。 
所述步骤1的反应温度为40-90℃，反应溶剂为无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，反应时间为8-12小时。 
所述步骤1中产物分离方法可为：过滤反应液，滤液利用冰水析出产物后过滤干燥。 
所述步骤2中，加热回流反应以氮气作为保护气体，反应溶剂为无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，反应时间为10-14小时。步骤2中还加入甲酸作为催化剂，4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸的摩尔质量比优选14∶1。 
所述步骤2中产物的分离方法可为：在除去部分溶剂后过滤反应液，滤液利用冰水析出产物后过滤干燥。 
所述步骤3的反应温度为40-60℃，反应溶剂为水与甲苯的混合液，反应时间为1-3小时。 
步骤3中还加入K2CO3为提供麦克尔加成反应的碱性条件，K2CO3与反应底物的摩尔比优选2.7∶1。所述反应溶剂中，水与甲苯的体积比优选1∶1-3。 
所述步骤3中产物的分离方法可为：分出甲苯层，除去部分溶剂后加入石油醚析出产物，过 滤并干燥。 
所述步骤4的反应条件为在0～5℃下将LiAlH4的无水四氢呋喃溶液滴加入步骤3产物的无水四氢呋喃溶液中，回流反应，反应时间为6-10小时。 
所述步骤3中产物的分离方法为：先分解过量的LiAlH4，过滤并用乙酸乙酯洗涤沉淀，滤液于洗液合并后浓缩，过硅胶柱层析，洗脱液干燥后获得产物。 
本发明的加兰他敏制备方法合成路线短，且中间体的制备过程无需分子筛脱水等步骤，方便工业化生产。 
具体实施方式
以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。 
实施例1 
4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚的合成 
Figure BDA0000026127730000041
在1000毫升三口瓶中，加入26.4g(0.2mol)酪胺，97g无水碳酸钾，300mL无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，搅拌加热到40-90℃，慢慢滴加含3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚50g(0.2mol)的200毫升DMF溶液，反应10小时，过滤，滤液慢慢加入到1500毫升冰水中，搅拌过夜，析 出大量固体，抽滤，滤饼用100毫升水洗涤，重复洗涤3次，真空干燥得61.2g产物，mp：121-123℃，收率87％。 
1HNMR(DMSO)：7.03(s，1H)，6.97(d，2H，J＝8Hz)，6.93(s，1H)，6.66(d，2H，J＝8Hz)，3.79(s，3H)，3.61(s，1H)，2.65(t，3H)，2.61(t，3H). 
实施例2 
N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺的合成 
Figure BDA0000026127730000051
将实施例1中的产物40g(0.114mol)溶于400mL N，N-二甲基甲酰胺，加入15.2mL(0.16mol)甲酸乙酯和0.3mL甲酸，氮气保护下回流12h，减压蒸出部分溶剂，将反应液慢慢倒入500mL冰水混合物中，搅拌过夜，过滤，滤饼用100mL水洗涤，重复洗涤3次，真空干燥，得产物35.5g，收率82％，mp：163-165℃。 
1HNMR(DMSO)：9.2(br，2H)，7.94(s，1H)，7.11(s，1H)，6.94(d，2H，J＝8Hz)，6.74(m，2H)，3.77(s，3H)，，2.73(t，2H)，2.65(t，2H). 
实施例3 
Figure BDA0000026127730000061
6g K2CO3和20gK3[Fe(CN)6]溶于70mL水和150mL甲苯中，升至60℃，搅拌下快速加入12g(16.0mmol)实施例2的产物，氮气保护，60℃下搅拌反应2小时.过滤除去不溶物，分出甲苯层，减压蒸除部分甲苯后，残留液搅拌下加入到100mL石油醚中，析出固体，过滤60℃真空干燥过.得到产品5.4g，熔点为181～183℃，收率46.1％. 1HNMR(CDCl3)：，8.19(s，1H)，6.97(s，1H，)，6.82(d，1H，)，6.11(d，1H)，5.20(d，1H，)，4.73(s，1H，)，4.54(br，1H，)，4.02(br，1H)4.43(d，1H)，3.84(s，3H)，，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.10(m，2H). 
实施例4 
外消旋加兰他敏的合成 
800mg(2.12mmol)实施例3中的产物，溶于30mL干燥的四氢呋喃中，0～5℃滴加到含有240mg(6.36mmol)LiAlH4的50mL干燥的四氢呋喃溶液中，回流8h，加水和乙酸乙酯分解过量的LiAlH4，过滤，分液，30mL乙酸乙酯洗涤沉淀，重复洗涤3次，合并有机层，浓缩，硅胶柱层析，洗脱液中苯与乙酸乙酯体积比为1∶1。得到白色粉末505mg，产品经检验为外消旋加兰他敏，熔点为118～120℃，收率83.0％. 
1H NMR(CDCl3，500MHz)6：6.79(d，J＝5.8Hz，1H)，6.80(d，J＝5.8Hz，1H)，6.19(d，J＝10.6Hz，1H)，5.87(t，J＝10.3Hz，1H)，4.71～4.63(m，2H)，4.63(s，1H)，4.1(s，1H)，3.73～3.84(m，1H)，4.16(m，2H)，3.72(s，3H)，2.81(s，3H)，2.02～2.11(m，2H)，2.30，1.84～1.89(m，2H)。 

Claims (8)

1.一条合成外消旋加兰他敏的方法，包括下列步骤：
1)以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，在碱性催化剂的催化下与酪胺反应，合成中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚并分离产物，其反应式如下：
Figure FDA0000026127720000011
其中B为碱性催化剂；
2)将中间体4-[2-(2-溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸乙酯加热回流反应制得N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺并分离产物，反应式如下：
Figure FDA0000026127720000012
3)用K3[Fe(CN)6]处理N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺，反应式如下：
Figure FDA0000026127720000021
4)将步骤3的产物分离后采用LiAlH4还原获得外消旋加兰他敏，反应式如下：
2.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，步骤1)中的碱性催化剂为有机碱或无机碱。
3.如权利要求2所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶和咪唑中的一种或几种，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种。
4.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为40-90℃，反应溶剂为无水DMF，反应时间为8-12小时。
5.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加热回流反应以氮气作为保护气体，反应溶剂为无水DMF，反应时间为10-14小时。
6.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加入甲酸作为催化剂。
7.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为40-60℃，反应溶剂为水与甲苯的混合液，反应时间为1-3小时。
8.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤4)的反应条件为在0～5℃下将LiAlH4的无水四氢呋喃溶液滴加入步骤3产物的无水四氢呋喃溶液中，回流反应，反应时间为6-10小时。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592243A (zh) * 2014-12-19 2015-05-06 北京大学 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法
CN104829662A (zh) * 2015-03-30 2015-08-12 石药集团欧意药业有限公司 一种阿奇霉素有关物质的制备方法
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CN112521395A (zh) * 2019-09-17 2021-03-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏的制备方法
CN113292420A (zh) * 2021-05-27 2021-08-24 神隆医药（常熟）有限公司 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法

Cited By (8)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592243A (zh) * 2014-12-19 2015-05-06 北京大学 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法
CN104829662A (zh) * 2015-03-30 2015-08-12 石药集团欧意药业有限公司 一种阿奇霉素有关物质的制备方法
CN104829662B (zh) * 2015-03-30 2017-11-07 石药集团欧意药业有限公司 一种阿奇霉素有关物质的制备方法
CN112521364A (zh) * 2019-09-17 2021-03-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏中间体化合物v
CN112521395A (zh) * 2019-09-17 2021-03-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏的制备方法
CN112521364B (zh) * 2019-09-17 2023-09-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏中间体化合物v
CN112521395B (zh) * 2019-09-17 2023-09-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种加兰他敏的制备方法
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PB01 Publication
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