CN1282645C - 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法 - Google Patents

制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式I所示3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺的新方法。所述方法包括用TEMPO将式III所示3-O-保护的-2-羟基甲基-6-烷基-4H-吡喃-4-酮的伯醇氧化，以生成式II所示3-O-保护的-6-烷基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。将式II化合物与甲胺和1，1-羰基二咪唑在惰性溶剂中反应以生成3-O-保护的-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺，将其脱保护以生成式I所示3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺。

Description

制备3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-2-甲酰胺的方法
                        发明领域
本发明涉及制备式I所示3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺的新方法，
Figure C0282156700061
用于制备这样的4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺的式II和III中间体，以及制备所用中间体的新方法，
Figure C0282156700062
其中：
R1、R2、R3、R6独立地为氢、低级烷基，
R4是低级烷基、氢、低级烷氧基，
R5是氢、醇保护基、苄基和任选被下列基团取代的苄基：硝基、低级烷基和低级烷氧基。
低级烷基包括具有1-6个碳原子的直链和支链烃基。低级烷氧基包括-O-[低级烷基]，其中低级烷基如上所定义。常用的醇保护基包括本领域众所周知的那些，例如苄基、2，6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基、4-(二甲基氨基)羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟邻甲苯基、四氟-4-吡啶基、甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基。
依据本发明另一个方面，本发明提供了将式II化合物转化成3-苄氧基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺和3-苄氧基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺、3-羟基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺和式I所示3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺的方法。
本发明第三个方面涉及将式II酸与1，1’-羰基二咪唑、烷基胺和惰性溶剂反应以生成式I化合物的方法。
本发明第四个方面涉及用TEMPO、次氯酸钠溶液、碳酸氢钠(小苏打)和溴化钾将式III化合物氧化以生成式II化合物的方法。
                       发明背景
本发明涉及用作口服铁螯合剂的一些式I所示3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺。众所周知，3-羟基-4-氧代-1，4-二氢吡啶类化合物能够螯合生理环境中的铁，并且据报道，这些化合物可用于治疗与铁有关的病症例如地中海贫血和贫血，参见US 4840958、US5480894、US 5688815、J.Med.Chem.1999，42(23)，4818-4823。
3-羟基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺是可口服给药的双齿铁I螯合剂，参见Bioorganic & Medicinal Chemistry 9(2001)，563-567。强调该类化合物的药理性质的专利申请已出版过，参见WO98/54318。已经在大鼠中测定了经由口服方式给药的式I化合物的铁代谢。结果报告在WO 98/54318的表3中。式I化合物是具有高pFe3+值的螯合剂，并且能够在体内条件下除去铁。
3-羟基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺已通过描述在例如WO 98/54318的实施例45-48、53和58中的方法制得。依据在FR1516463中描述的方法将别麦芽酚(1)转化成2-(1-羟基甲基)-6-甲基焦袂康酸(2)。将2-(1-羟基甲基)-6-甲基焦袂康酸(2)与苄基溴在氢氧化钠在甲醇与水的10∶1混合物内的溶液中反应，以生成2-羟基甲基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮(3)，然后用二甲亚砜与三氧化硫吡啶络合物将其氧化，以生成2-甲酰基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮(4)。在丙酮与水中用氨基磺酸和次氯酸钠将该2-甲酰基衍生物氧化，以生成2-羧基-3-苄氧基-6-甲基吡喃-4(1H)-酮(5)。将该2-羧基衍生物与二环己基二酰亚胺和2-巯基噻唑啉以及4-二甲基氨基吡啶反应以生成3-(2-羰基-3-苄氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮(6)，将其与甲胺在四氢呋喃中反应以生成3-苄氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(7)。在醇中用甲胺将3-苄氧基-6-甲基-4(IH)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺(7)转化成1，6-二甲基-3-苄氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺(8)。如反应方案1所示，通过在二甲基甲酰胺中用Pd/C氢化将该3-苄氧基衍生物脱保护，以生成1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺(9)：
Figure C0282156700091
反应方案1：a.HCHO，NaOH；b.PhCH2Br，NaOH，MeOH，H2O；c.DMSO，SO3.吡啶，CHCl3，Et3N；d.氨基磺酸，NaClO2，丙酮，水；e.DCC，CH2Cl2，2-巯基噻唑啉；f.MeNH2，THF；g.MeNH2，MeOH；h.H2，Pd/C，EtOH。
下面进一步说明反应方案1中显示的化合物的IUPAC名称：
化合物(3)：2-羟基甲基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮具有另一IUPAC名称：3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮。
化合物(5)：2-羧基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮具有另一IUPAC名称：3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。
化合物(8)：1，6-二甲基-3-苄氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺具有另一IUPAC名称：3-(苄氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺。
化合物(9)：1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N甲基)-酰胺具有另一IUPAC名称：3-羟基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺。
与上述方法相比，本发明具有多个强于该现有方法的优点：
1.其以显著高于现有方法的产率获得1，6-二甲基-3-苄氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺。
2.其能够以工业规模实施，因为3-羟基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺可以由低成本市售试剂以较少步骤制得。
3.其避免了使用氧化剂例如DMSO、三氧化硫.吡啶，避免需要使用乙醚的柱色谱法和分离中间体2-甲酰基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。其避免了产生大量工业废料，不用在两个不同步骤中进行合成来将2-羟基甲基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮转化成3-苄氧基-2-羧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。将2-羟基甲基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮转化成3-苄氧基-2-羧基-6-甲基吡喃-4(1H)-酮是在一个步骤中用小苏打(碳酸氢钠)、次氯酸钠溶液和TEMPO实现的。由于缩短了反应时间和易于后处理(work-up)，劳动成本得以显著降低。
4.其避免了分离和纯化中间体例如3-羟基-2-羟基甲基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮、3-苄氧基-2-甲酰基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮、3-苄氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-2-羧基-(N-甲基)-酰胺。这些中间体的分离涉及额外的操作步骤、劳动成本和废料处理，因此使得方法的成本更高。
5.其避免使用中间体3-(2-羰基-3-苄氧基-6-甲基-4(1H)-吡喃-2-基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮。其不使用需要作为化学废料在后续步骤中除去的2-巯基噻唑啉。
6.其避免了使用试剂二环己基二酰亚胺以及避免生成是皮肤刺激物的二环己基脲。
7.其不需要3个不同步骤来将2-羧基-3-苄氧基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮转化成3-苄氧基-N，1，6-三烷基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺。该转化是在一个步骤中实现的。由于缩短了反应时间和易于后处理，劳动成本得以显著降低。
8.描述了大规模生产2-氯曲酸(合成别麦芽酚的关键中间体)的高效方法。现有技术方法不能进行大规模合成。
因此，本发明提供了由易于获得、便宜且较安全的原料制备1，6-二甲基-3-苄氧基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N甲基)-酰胺和1，6-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮-2-羧基-)N-甲基)-酰胺的新方法。通过发明概述及其实施方案的详细描述，本领域技术人员可认识到本发明的其它目的。
                        发明概述
反应方案2
依据本发明的一个方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，包括如反应方案2所示，在一个步骤中将III氧化成式II酸的步骤。氧化剂是TEMPO、小苏打、次氯酸钠和溴化钾。然后在一个步骤中，将化合物II与1，1’-羰基二咪唑和乙胺在惰性溶剂中反应以生成式I化合物。可将醇保护基R5脱保护以生成其中R5是氢的式I化合物。式III化合物是在一个步骤中由式IV化合物制得。
本发明的实施方案的实例有：
1.制备式I化合物的方法：
Figure C0282156700112
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，氢，或C1-C6烷氧基，
R5是氢或醇保护基，
R6是氢或C1-C6烷基，
包括
(i)将式III化合物
Figure C0282156700121
其中：
R1，R4和R5如上所定义，
与次氯酸钠溶液，溴化钾，TEMPO和相转移催化剂反应，以生成式II化合物，
Figure C0282156700122
其中R1，R4和R5如上所定义；
(ii)将式II化合物与1，1′-羰基二咪唑反应；
(iii)将步骤(ii)所得混合物与式R3R6NH化合物反应，其中R3和R6如上所定义，和
(iv)将步骤(iii)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
2.上述第1项的方法，即制备式I化合物的方法，
Figure C0282156700131
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，或氢，
R5是醇保护基，
R6是氢或C1-C6烷基，
包括
(ii)将式II化合物与1，1′-羰基二咪唑反应；
(iii)将步骤(ii)所得混合物与式R3R6NH化合物反应，其中R3和R6如上所定义，和
(iv)将步骤(iii)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
3.上述第2项的方法，其中：
R1，R2和R3是甲基，
R4是氢，
R5是苄基，和
R6是氢。
4.上述第2项的方法，其中所述醇保护基R5是苄基。
5.制备式I化合物的方法：
Figure C0282156700141
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基、氢或C1-C6烷氧基，
R5是氢或醇保护基；
包括：
(i)将式II化合物
Figure C0282156700142
其中：
R1、R4、R5如上所定义，
与1，1’-羰基二咪唑反应；和
(ii)将步骤(i)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
6.上述第5项的方法，其中所述醇保护基R5是苄基。
7.制备式II化合物的方法，
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，或氢，
R5是醇保护基，
包括
(i)将式III化合物
Figure C0282156700151
R1，R4和R5如上所定义，与次氯酸钠溶液，溴化钾，TEMPO和相转移催化剂反应，以生成式II化合物。
8.上述第7项的方法，其中：
R1是甲基，
R4是氢，
R5是苄基。
9.上述第7项的方法，其中所述相转移催化剂是氯化四正丁基铵。
10.上述第7项的方法，其中所述反应是在0-10℃温度下进行的。
11.上述第7项的方法，其中所述醇保护基是R5苄基。
                         发明详述
在氢氧化钠溶于甲醇与水的溶液中，将别麦芽酚(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝H的式IV化合物)与甲醛反应6-16小时。加入苄基氯，将该反应加热回流4-12小时，优选6小时。通过常规方法分离出苄基化的醇(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝CH2Ph的式III化合物)。该步骤避免了使用更昂贵的试剂苄基溴，和避免分离二醇中间体3-羟基-2-羟基甲基-6-甲基-吡喃-4(1H)-酮。该制备是在一个生产步骤中实现的。甲醇的量对于实验的成功很关键，溶剂混合物的优选量是比例为3∶2的甲醇与水。
然后在一个步骤中将醇III氧化成酸(其中R1＝Me，R4＝H，R5＝CH2Ph的式II化合物)。在丙酮中，Jones试剂(硫酸中的三氧化铬)将化合物III转化成酸II，但是产率非常低，并小于10％。产生了大量铬废料。然而，使用TEMPO、次氯酸钠、小苏打和溴化钾以非常良好的产率获得了酸，并且不用色谱纯化和进一步的重结晶。该反应在冰浴中进行，内反应温度小于10℃。试剂非常便宜，并且反应时间小于24小时。TEMPO是以催化量使用的。
在一个步骤中将酸II转化成酰胺I。将该酸与1，1’-羰基二咪唑在惰性溶剂中反应数小时。加入甲胺的醇溶液。将反应温度提高至60-100℃，优选70-80℃，反应几小时，在一个生产步骤中获得了酰胺(其中R1＝Me，R2＝Me，R3＝Me，R6＝H，R4＝H，R5＝CH2Ph的式I化合物)。
可通过氢化反应或酸除去3-苄基醇保护基(其中R5＝CH2Ph的式I化合物)。除去保护基的方法可参见Greene，T.W.，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sons，1981。
该方法所需原料可以以千克至公吨的量商购获得。别麦芽酚是通过用锌将2-氯曲酸还原而获得的。文献报道了使用过量亚硫酰氯来制备2-氯曲酸。该反应是多相反应，并且操作不适于进行大规模合成和生产。然而，2-氯曲酸可在惰性溶剂中用1-1.2当量的亚硫酰氯由曲酸制得。优选的惰性溶剂是乙腈，并且产物易于通过过滤来分离。
上面的描述详细说明了将化合物III转化成II，然后再转化成化合物I的一般方法。
通过下列实施例可更充分地理解本发明，这些实施例只是举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
制备氯曲酸
给2升三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器。在0℃向该烧瓶内加入曲酸(0.25kg，1.759mol)和750ml乙腈。曲酸不溶于乙腈，并且保持为悬浮液。在冰浴温度下经由滴液漏斗滴加亚硫酰氯(140ml，1.919mol)。固体缓慢地溶解，形成红色澄清溶液。15分钟后，出现了白色固体。在0℃保持3小时后，过滤不溶固体。通过抽滤将固体过滤出来。将固体与水(0.5L)混合，然后过滤。将乙腈母液减至其初始体积的15％，过滤。将固体依次用水(200ml)和乙腈(50ml)洗涤。将合并的固体干燥至恒定重量(269g，产率为95.2％)。M.p.166-168℃[文献记载值166-167℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.66(s，2H，CH2Cl)，6.57(s，1H，CH)，8.12(s，1H，CH)，9.3(br.s，1H，OH)。
实施例2
制备3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮
操作I：
按照J.Med.Chem.，1996，39，3659-3670中出版的文献方法，由氯曲酸制备别麦芽酚(Chem Abstract 1968-51-0P)。将别麦芽酚(12.6g，0.1mol)加到氢氧化钠(4.4g，0.11mol)在水(60ml)内的溶液中。在0℃滴加甲醛(9ml，37％溶液，0.111mol)。将该混合物在室温搅拌。1.5小时后开始出现固体。加入甲醇(50ml)，将该混合物搅拌16小时。将该混合物加热至40℃以将所有不溶固体溶解。加入苄基氯(12.65ml，0.109mol)、氯化四正丁基铵(71mg，0.25mmol)。将该混合物加热回流3.5小时。将该溶液冷却，把溶液的pH降至pH＝1。加入氢氧化钠(2.5g，0.0625mol)在水(10ml)中的溶液。加入PhCH2Cl(2ml，0.0173mol)。将该混合物加热回流1.5小时。该溶液的pH为pH12.5。将该溶液冷却至室温。通过减压蒸发除去甲醇。将该混合物冷却至0℃，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用盐水洗涤二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，蒸发获得了红色油状物。将该油状物与乙酸乙酯(250ml)混合。加热以进行溶解。在搅拌下将该溶液缓慢地冷却至室温。出现了固体。将该混合物在冰浴中冷却1小时。通过过滤分离出固体，干燥至恒定重量(14.5gm)。将母液蒸发至初始体积的15％。冷却至室温，然后冷却至0℃，形成了固体。抽滤，又另外获得了1.7gm本标题化合物。分离的固体总量为15.86g(产率为64.45％)。H-NMR(CDCl3)δ：4.31(s，2H，CH2OH)，5.21(s，2H，CH2Ph)，6.21(s，1H，CH)，7.38(br.s，5H，Ph)。M.p.115-116℃(文献记载114-116℃)。
实施例3：
制备3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
操作I：
给1升三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器和滴液漏斗。将二氯甲烷(100ml)加到烧瓶中，然后加入3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(15.87g，0.064mol)。加入碳酸氢钠溶液(10％，100ml，0.12mol)，然后加入固体碳酸氢钠(13.5g，0.161mol)和溴化钾(764mg，6.42mmol)。将该混合物在冰浴中冷却。该反应混合物的内温是3℃。
加入TEMPO(100mg，0.64mmol)和氯化四正丁基铵水合物(750mg，2.7mmol)。滴加次氯酸钠溶液(14.6％，23ml，0.045mol，见注解3)，同时将反应温度保持在7℃以下。次氯酸钠溶液(14.6％，23ml，0.045mol)的加入进行了25分钟1。检查上层的pH，测定的pH为9.0。
用60分钟时间滴加1次氯酸钠溶液(14.6％，25ml，0.049mol)，同时将反应温度保持在7℃以下。然后加入碳酸氢钠溶液(10％，50ml，0.06mol)，15分钟后测定该溶液的pH。这时该反应混合物是白色的。检查上层的pH，测定的pH为6.4。
用20分钟时间滴加次氯酸钠溶液(14.6％，19ml，0.037mol)，这时上层的pH为pH7.42。加入碳酸氢钠(13.5g，0.161mol)、TEMPO(60mg，0.384mmol)、KBr(700mg，5.88mmol)，然后加入二氯甲烷(20ml)。用1小时时间滴加次氯酸钠(14.6％，11.5ml，0.022mol)，同时将反应温度保持在7℃以下。TLC(EtOAc∶己烷)表明仅存在少量3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛。将该反应混合物抽滤。将滤液转移到分液漏斗中，把下层返回反应容器内。
将上层转移到圆底烧瓶中，与1gm硫代硫酸钠混合以除去残余的次氯酸钠。将该溶液减压蒸发5分钟以除去残余溶剂。将该溶液在冰浴中冷却，并搅拌。滴加浓盐酸直至溶液达到pH1。出现了白色沉淀，在0℃保持1小时后过滤。湿块重24g.。
将包含二氯甲烷层的反应容器与碳酸氢钠溶液(10％，50ml，0.059mol)、碳酸氢钠(13.5g，0.161mol)、溴化钾(700mg，5.88mmol)、氯化四正丁基铵水合物(500mg，1.8mmol)混合，并机械搅拌。用1小时时间滴加次氯酸钠溶液(14.6％，14ml，0.0274mol)。将该混合物再搅拌10分钟，然后分离出两个层。用硫代硫酸钠(1gm)处理上层，然后搅拌。滴加浓盐酸直至溶液达到pH1。出现了白色沉淀，在0℃保持1小时后过滤。湿块重2g。
将合并的固体用水洗涤，干燥至恒定重量(15.223g，产率为91.1％)。H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H，Me)，5.10(s，2H，PhCH2)，7.35(m，2H，Ph)，7.43(m，2H，Ph)。质谱：261(M+1).M.p.173-174℃[分解](文献记载173-175℃)。
注解1：加入次氯酸钠后，该溶液变为黄色。停止加入直至该混合物变为白色。恢复加入次氯酸钠以保持黄色。
注解2：用pH计测定该反应的pH。
注解3：在使用之前滴定次氯酸钠溶液。下列步骤是代表性的：
在250ml容量瓶内，将硫代硫酸钠五水合物(12.405g)溶解在水中。将该溶液稀释至250ml。在250ml容量瓶内，将碘化钾(3g)悬浮在100ml乙酸中，在室温搅拌30分钟。将测试的次氯酸钠溶液(2ml)吸移到该混合物内。立即形成了棕色，用在滴定管中的0.2M硫代硫酸钠溶液滴定该混合物，直至溶液变为无色。达到终点所需的溶液的量为Vs。
所以0.5×0.2M×Vs＝MNaOCl×2ml。
计算次酸钠溶液的摩尔浓度MNaOCl。
操作II
给500ml圆底烧瓶装配上搅拌器和滴液漏斗。将二氯甲烷(15ml)加到烧瓶中，然后加入3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(3g，0.01233mol)。加入碳酸氢钠(2.6g，0.031mol)和溴化钾(146mg，0.001233mol)以及水(5ml)。将该混合物在冰浴中冷却。该反应混合物的内温是3℃。
加入TEMPO(19.26mg，0.123mmol)和氯化四正丁基铵水合物(140.5mg，0.615mmol)。滴加次氯酸钠溶液(4.7％，25ml，0.0158mol)，同时将反应温度保持在7℃以下。加入进行了30分钟。该溶液的pH降至6.4。加入碳酸氢钠(4.3g，0.0512mol)。PH升至7.5。
用20分钟时间滴加次氯酸钠溶液(4.7％，23ml，0.0145mol)，同时将反应温度保持在7℃以下。取出1滴该溶液，用含有碘化钾(20mg)的乙酸(2ml)溶液的试管测试。该溶液变为黄色。这表明存在非常少量的次氯酸钠。
实验开始2.5小时后，分离出两个相。将水相与硫代硫酸钠(1g)在水(2ml)中的溶液混合。将该溶液蒸发5分钟以除去残余有机溶剂，然后在0℃于搅拌下通过滴加浓盐酸来酸化至pH1。出现了白色沉淀，在0℃冷却1小时后过滤。用水洗涤白色沉淀，然后干燥至恒定重量(2.76g，产率为87％)。
操作III：
给1升三颈圆底烧瓶装配上机械搅拌器和滴液漏斗。向该烧瓶中加入二氯甲烷(300ml)，然后加入3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(63.48g，0.2574mol)。加入碳酸氢钠溶液(10％，200ml，0.24mol)，然后加入固体碳酸氢钠(54g，0.6428mol)和溴化钾(3.06g，0.02574mol)。将该混合物在冰浴中冷却。该反应混合物的内温是3℃。加入TEMPO(400mg，0.00256mol)和氯化四正丁基铵水合物(2.98g，0.01287mol)。滴加次氯酸钠溶液(14.6％，250ml，0.49mol)，同时将反应温度保持在7℃以下。次氯酸钠溶液的加入进行了35分钟。检查上层的pH，测定的pH为8.0。加入固体碳酸氢钠(27g，0.321mol)，然后在冰浴温度下用50分钟时间滴加次氯酸钠溶液(14.6％，100ml，0.195mol)。加入固体碳酸氢钠(20g，0.238mol)、10％碳酸氢钠溶液(100ml，0.119mol)、溴化钾(3g，0.0252mol)和氯化四正丁基铵水合物(2g，0.0087mol)。用2小时时间滴加次氯酸钠溶液(14.6％，85ml，0.167mol)。溶液PH降至6.0。加入固体碳酸氢钠(16g，0.190mol)和溴化钾(3g，0.025mol)，然后用10分钟时间滴加次氯酸钠溶液(14.6％，50ml，0.098mol)。在冰浴温度下搅拌30分钟后，将该反应混合物抽滤。将滤液转移到分液漏斗中。将上层转移到圆底烧瓶中，与1gm硫代硫酸钠混合以除去残余次氯酸钠。将该溶液减压蒸发5分钟以除去残余溶剂。将该溶液在冰浴中冷却并搅拌。滴加浓盐酸直至该溶液达到pH1。出现了白色沉淀，在0℃保持1小时后过滤。用水洗涤固体，干燥至恒定重量(49.04g，产率为73％)。
操作IV：
给250ml圆底烧瓶装配上搅拌器和滴液漏斗。将二氯甲烷(5ml)加到该烧瓶中，然后加入3-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(1g，4.06mmol)。加入在水(2.5ml)中的碳酸氢钠(314mg，3.74mol)和溴化钾(96.5mg，0.81mmol)。将该混合物在冰浴中冷却。该反应混合物的内温是3℃。
加入TEMPO(6.4mg，0.041mmol)。滴加次氯酸钠溶液(4.7％，7.5ml，4.73mmol)，同时将反应温度保持在7℃以下。1.5小时后，TLC(EtOAc/己烷)表明所有原料都已转化为3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛。这时该混合物是红色的。在冰浴温度下再滴加一定量的次氯酸钠溶液(4.7％，6.5ml，4.1mmol)。将该混合物在冰浴温度下搅拌1小时。分离出两个层。测定水层中的残余次氯酸盐。将一滴该溶液与KI(20mg)在乙酸(2ml)中的溶液混合。该溶液变为黄色，这表明残余非常少量的次氯酸钠。将水层减压蒸发3分钟以除去有机溶剂。将其在冰浴中冷却并迅速搅拌。加入浓盐酸直至pH达到1。出现了不溶的白色固体，通过抽滤将其分离出来。用水洗涤该物质，并干燥至恒定重量(800mg)。在冰浴温度下，将萃取所得二氯甲烷层与溴化钾(84mg，0.71mmol)和碳酸氢钠(180mg，2.14mmol)在水(3ml)中的悬浮液混合。滴加次氯酸钠(4.7％，3ml，1.89mmol)。1小时后，分离出两个层，用二氯甲烷(5ml)萃取水相，然后蒸发以除去残余有机溶剂。在冰浴温度下通过滴加浓盐酸将水相酸化至pH1。过滤出不溶的白色固体，干燥至恒定重量(203mg)。以98.9％的产率分离到合并的产物(1.003g)。
实施例4
制备3-(苄氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺
操作I
在室温，将1，1’-羰基二咪唑(3.2g，19.7mmol)加到3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(3.2g，12.3mmol)在DMF(25ml)内的溶液中。将所得溶液在45-50℃加热3小时。观察到澄清黄色溶液。加入甲胺在甲醇中的溶液(25ml 1M溶液，27.33mmol)。将该反应混合物在密封系统中的压力下于65-70℃搅拌3小时。将该反应在40-50℃冷却，同时加入甲胺在甲醇中的溶液(20ml1M溶液，21.87mmol)。将该溶液于65-70℃减压搅拌15小时。减压除去溶剂，加入二氯甲烷(150ml)。用水洗涤该溶液，用硫酸镁(2g)干燥。将溶剂蒸发，获得了黄色油状物，经由短的硅胶柱(高3″，直径1″)纯化。用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱该柱，获得了本标题化合物(2.3g，产率为66％)。H-NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H，Me)，2.68(d，3H，NHMe)，3.49(s，3H，NMe)，5.03(s，2H，PhCH2)，6.14(s，1H，CH)，7.32(m，5H，Ph)，.788(br.s，1H，NH)。H-NMR(DMSO-d6)：2.28(s，3H，Me)，2.74(d，3H，NHMe)，3.42(s，3H，NMe)，5.05(s，2H，PhCH2)，6.20(s，1H，CH)，7.33(m，5H，Ph)，8.77(br.s，1H，NH)。质谱287(M+1).M.p.187.5-188.5℃(文献记载的m.p.164-165.5℃；来自p.35，WO 98/54138)。
操作II
在室温，将1，1’-羰基二咪唑(0.5g，3.07mmol)加到3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(0.5g，1.92mmol)在DMF(25ml)内的溶液中。将所得溶液在45-50℃加热2.5小时。观察到澄清黄色溶液。加入甲胺在甲醇中的溶液(5ml2M溶液，0.01mol)。将该反应溶液在45-50℃加热2.5小时，然后在室温搅拌15小时。甲胺在甲醇中的溶液(5ml2M溶液，0.01mol)。将该溶液在密封的管中于65-70℃搅拌2小时。减压除去溶剂，加入二氯甲烷(50ml)。用水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，获得了黄色油状物，经由短的硅胶柱(高3″，直径1″)纯化。用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱该柱，获得了本标题化合物(0.27g，产率为72％)。
实施例5
制备3-(苄氧基)-N，N-二乙基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺
在室温，将1，1’-羰基二咪唑(1.87g，111.53mmol)加到3-(苄氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(2.0g，7.69mmol)在DMF(15ml)内的溶液中。将所得溶液在40℃搅拌3小时。观察到澄清黄色溶液。加入二乙胺(1.08ml，9.2mmol)。将该反应混合物在40-45℃搅拌2小时。将该反应冷却至室温，同时加入甲胺在甲醇中的溶液(11ml 2M甲醇溶液，15.4mmol)。将该溶液于65-70℃减压搅拌15小时。减压除去溶剂，加入二氯甲烷(70ml)。用水洗涤该溶液，用硫酸镁(1g)干燥。将溶剂蒸发，获得了浅黄色油状粗产物。用10％-25％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱该柱，获得了本标题化合物(1.74g，产率为67％)。H-NMR(CDCl3)δ：1.09(t，J＝7.11Hz，3H，Me)，1.16(t，J＝7.04Hz 3H，Me)，2.34(s，3H，Me)，3.13-3.30(m，2H，CH2)，3.47(s，3H，NMe)，3.50-3.60(m，2H，CH2)，4.91(d，J＝10.76Hz，1H，CH2)，5.52(d，J＝10.74Hz，1H，CH2)，6.41(s，1H，CH)，7.10-7.33(m，5H，Ph)，质谱329(M+1)。
实施例6
制备N，N-二乙基-3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺
在氮气中，将在炭上的Pd(OH)2(0.1g)加到3-(苄氧基)-N，N-二乙基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.0g，3.05mmol)在乙醇(100ml)内的溶液中。将该混合物在50psi氢气下氢化4小时。
通过经由硅藻土过滤来除去Pd(OH)2，用乙醇(3×10ml)洗涤硅藻土滤饼。将乙醇滤液蒸发，获得了浅红色固体(0.66g，94％)。熔点：128-130℃。H-NMR(CDCl3)δ：1.19(t，J＝7.11Hz，3H，Me)，1.30(t，J＝7.00Hz，3H，Me)，2.36(s，3H，Me)，3.36(m，2H，CH2)，3.38(s，3H，NMe)，3.64(q，J＝6.90Hz，2H，CH2)，6.35(s，1H，CH)，质谱239(M+1)。
实施例7
制备3-羟基-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺
在氮气中，将在炭上的Pd(OH)2(0.2g)加到3-(苄氧基)-N，1，6-三甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.25g，4.366mmol)在乙醇(120ml)内的溶液中。将该混合物在50psi氢气下氢化4小时。通过经由硅藻土过滤来除去Pd(OH)2，用乙醇(3×25ml)洗涤硅藻土滤饼。将硅藻土滤饼与乙醇(100ml)搅拌，然后经由硅藻土过滤。将合并的乙醇滤液蒸发，获得了固体(0.86g，定量产率)。熔点：＞250℃。H-NMR(CDCl3：DMSO-d6[2∶1])δ：1.81(s，3H，Me)，2.34(d，3H，NHMe)，3.01(s，3H，NMe)，5.67(s，1H，CH)，7.88(s，1H，NH)。元素分析：计算值C55.09；H6.6；N14.28。
实测值C54.67；H6.31；N14.12。

Claims (11)

1.制备式I化合物的方法：
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，氢，或C1-C6烷氧基，
R5是氢或醇保护基，
R6是氢或C1-C6烷基，
包括
(i)将式III化合物
Figure C028215670002C2
其中：
R1，R4和R5如上所定义，
与次氯酸钠溶液，溴化钾，TEMPO和相转移催化剂反应，
以生成式II化合物，
Figure C028215670002C3
其中R1，R4和R5如上所定义；
(ii)将式II化合物与1，1′-羰基二咪唑反应；
(iii)将步骤(ii)所得混合物与式R3R6NH化合物反应，其中R3和R6如上所定义，和
(iv)将步骤(iii)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
2.权利要求1的方法，即制备式I化合物的方法，
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，或氢，
R5是醇保护基，
R6是氢或C1-C6烷基，
包括
(ii)将式II化合物与1，1′-羰基二咪唑反应；
(iii)将步骤(ii)所得混合物与式R3R6NH化合物反应，其中R3和R6如上所定义，和
(iv)将步骤(iii)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
3.权利要求2的方法，其中：
R1，R2和R3是甲基，
R4是氢，
R5是苄基，和
R6是氢。
4.权利要求2的方法，其中所述醇保护基R5是苄基。
5.制备式I化合物的方法：
Figure C028215670004C1
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R2是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基、氢或C1-C6烷氧基，
R5是氢或醇保护基；
包括：
(i)将式II化合物
Figure C028215670004C2
其中：
R1、R4、R5如上所定义，
与1，1，-羰基二咪唑反应；和
(ii)将步骤(i)所得混合物与式R2NH2化合物反应，其中R2如上所定义，以生成式I化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述醇保护基R5是苄基。
7.制备式II化合物的方法，
Figure C028215670005C1
其中：
R1是氢或C1-C6烷基，
R4是C1-C6烷基，或氢，
R5是醇保护基，
包括
(i)将式III化合物
R1，R4和R5如上所定义，与次氯酸钠溶液，溴化钾，TEMPO和相转移催化剂反应，以生成式II化合物。
8.权利要求7的方法，其中：
R1是甲基，
R4是氢，
R5是苄基。
9.权利要求7的方法，其中所述相转移催化剂是氯化四正丁基铵。
10.权利要求7的方法，其中所述反应是在0-10℃温度下进行的。
11.权利要求7的方法，其中所述醇保护基R5是苄基。
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