CN1440376A - 制备双环1,3－二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中：a)在碱存在下将式(II)双环烯烃与卤仿反应，制得式(III)扩环产物；b)将式(III)化合物水解，制得式(IV)烯丙醇；c)将式(IV)烯丙醇氧化，制得式(V)不饱和酮；d)将式(V)酮与可稳定负电荷的亲核离子Y－反应，制得式(VI)酮，以及e)将式(VI)酮水解，制得式(I)双环1，3－二酮。式(I)－(VI)中，R1－R5、X、Y和Z具有说明书所述含义。本发明还涉及新颖的中间体产物和制备这些中间体产物的新方法。
Description
本发明涉及一种制备式I双环1，3-二酮的方法、
其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、
C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，新颖的中间体和制备这些中间体的新方法。
双环1，3-二酮是可用作作物保护的中间体的有用化合物。例如US5,608,101、US5,536,703、JP09052807、JP10265441和JP10265415公开了作为除草活性化合物的中间体的双环辛二酮。
JP10265441和JP10256415中公开的方法使用非常昂贵的降冰片烷酮作起始原料。由于起始原料的高成本，因此这些方法看起来不经济。
文献中还描述了其它合成方法。它们都具有以下缺点：涉及大量合成步骤(Chem.Ber.第69期(1936)，第1199页)或使用毒理学和/或生态上不利的试剂(Can.J.Chem.第42期(1964)，第260页；Bull.Soc.Chim.Fr.，第7-8期(1975)，第1691页)，以致于从工业角度看这些合成方法不可接受。
本发明的目的是提供另一种制备式I的双环1，3-二酮的方法，该方法没有现有技术的缺点。
我们发现上述目的通过一种制备式I的双环1，3-二酮的方法达到：其中
R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及
Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，该方法包括：a)在碱存在下将式II双环烯烃与卤仿反应，得到式III扩环产物，
其中
R1-R4和Z如以上所定义，且
X为卤素；b)将式III化合物的烯丙基卤水解，得到式IV烯丙醇；
c)将式IV烯丙醇氧化，得到式V不饱和酮；
d)将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，得到式VI酮；
e)将式VI酮水解，得到式I双环1，3-二酮。
此外，已发现绕过水解步骤b)，式III化合物的烯丙基卤可氧化为式V不饱和酮。
而且，已发现式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-得到式VI酮的反应可以不经中间体分离而直接水解得到式I双环1，3-二酮。
此外，我们发现了式VI中间体，
其中
R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及
Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，
Y为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基磺酰基。
式I双环1，3-二酮可以酮-烯醇互变异构体Ia和Ib的形式存在。本发明还涉及一种制备式Ia和Ib的互变异构体的方法。
根据本发明，制备化合物I的方法基本包括工艺步骤a)-e)中的一步或多步。也可能的是其中将工艺步骤a)-e)中的一步或多步合并成一步的反应顺序(单釜合成)。
制备化合物I的可能的反应顺序编在以下概述性方案中：
为清楚起见，每种情况下仅描述一种对映体的合成。本发明方法每种情况下也包括另一种对映体的合成。
下面将更详细地说明各反应步骤：
步骤a)：
该反应在例如下面的条件下进行：
该步骤通过由卤仿和碱产生的二卤卡宾、优选二氯卡宾进行。
该步骤在碱如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱金属氨化物，优选NaOH、KOH、甲醇钠，以及适当的话，相转移催化剂如氯化四丁基铵、氯化三甲基苄基铵或Aliquat336存在下在没有溶剂的情况下或在惰性烃或卤代烃如己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或氯苯以及适当的话，水中使用卤仿，优选氯仿而进行。
化学计量比例如如下：每当量化合物II使用1-4当量卤仿、适当的话0.0001-0.10当量相转移催化剂和1-4当量碱。
加料例如按以下顺序进行：在惰性溶剂中将化合物II和卤仿适当的话与相转移催化剂掺混，在0-100℃、优选30-60℃下再与碱掺混。后处理例如按如下进行：将产物混合物在水中搅拌，然后萃取，适当的话在减压下蒸馏所得残余物。后处理还可以不经通过蒸馏出溶剂的提纯而将粗产物直接用于步骤b)的方式进行。
外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯的制备文献中已有描述。然而，这些方法所得产率不令人满意(J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)，1954，第6162页；J.Org.Chem.(有机化学杂志)，第28期(1963)，第2210页；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，第80期(1961)，第740页)或者使用高毒性苯基三氯甲基汞(Helv.Chim.Acta，第55期(1972)，第790页；Org.Synth.，Coll.，第V卷，1973，第969页)。由三氯乙酸乙酯和碱产生卡宾的反应大量放热(Org.Synth.Coll.第VI卷，1988，第142页)：当重复此合成程序时，有产物从装置中流出。同样，文献中亦公知在相转移催化下的卡宾加料(Houben/Weyl，有机化学方法，第E19/b卷，1989，第1527页，ThiemeVerlag，Stuttgart；合成，第9期(1972)，第485页)。然而，对于产率和反应时间仍有改进的余地。当验证这些程序时，对于更大批料生产所得到的产率显著更低。已注意到二氯卡宾与水反应得到一氧化碳，这在工业规模上代表潜在的危险。
步骤b)：
水解可在例如下列条件下进行：适宜的溶剂为水、添加或者没有添加相转移催化剂、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。水解例如采用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱土金属氢氧化物如氢氧化镁或氢氧化钙进行；优选采用NaOH和KOH进行。
该反应可在0℃至溶剂的沸点下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。化学计量比如下：每当量化合物III使用1-5当量碱，优选1-1.5当量碱。
后处理例如按如下进行：将混合物在水中搅拌，用有机溶剂萃取，随后分馏。如果所用溶剂为水，则可直接进行萃取。
环卤原子的水解已有描述(J.Chem.Soc.Perk.Trans.II，1982，第39页)。然而，事实上该反应要进行很长时间(3天)，这使得该反应在工业合成上不具有吸引力。在另一篇参考文献(Synth.Comm.第24期(1994)，第2923页)中，使用了甲酸和二氧化硒来合成化合物IV。然而，硒化合物的高毒性也使该方案不能用于工业制备。
步骤c)：
例如可以使用下面的氧化剂：空气，二氧化锰，高锰酸钾，琼斯试剂(铬酸/硫酸)，二甲亚砜，适当的话加入添加剂如NaHCO3、磷酸氢钾或磷酸二氢钾，或活化剂如草酰氯、三氯化磷、三氯氧化磷、亚硫酰氯、乙酰氯、乙酸酐、三氧化硫/吡啶复合物，叔胺氧化物如氧化三甲胺或N-甲基吗啉N-氧化物，过氧化氢，适当的话加入催化剂如钨酸钠，次氯酸钠，过酸如过苯甲酸、过乙酸或过三氟乙酸，溴，氯，四氧化钌，适当的话加入辅助氧化剂如NaIO4、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、硝酸铈铵、硝酸、四乙酸铅、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺进行氧化，优选的是利用次氯酸钠、过氧化氢，适当的话在催化剂如钨酸钠，空气，N-氯代琥珀酰亚胺或二甲亚砜存在下同时加入添加剂如磷酸氢钾/磷酸二氢钾，或活化剂如草酰氯、亚硫酰氯、乙酸酐或三氯化磷进行氧化。适宜的溶剂为水，惰性烃如己烷、庚烷或石油醚，或惰性氯代烃如二氯甲烷或氯苯。如果氧化剂为液体，则可无需使用另外的溶剂。
氧化可在例如-60℃至所述溶剂的沸点下进行。
文献中描述了由烷氧基降冰片烯合成化合物V(Bull.Soc.Chim.Fr.第7-8期(1974)，第1638页)。获得烷氧基降冰片烯的唯一容易的方法是由降冰片烷酮制备，但由于降冰片烷酮昂贵，因此此路线对工业合成没有任何意义。
步骤b)和c)的合并：
也可能绕过步骤b)将烯丙基氯III直接氧化为式V酮。适合此目的的氧化剂例如为在添加剂如碱(例如碳酸氢钠或磷酸氢钾和磷酸二氢钾)、叔胺氧化物(如4-二甲基氨基吡啶N-氧化物或N-氧化三甲胺)存在下在惰性烃如己烷、庚烷或石油醚中或不加溶剂情况下的空气、二甲亚砜。
步骤d)：
反应在例如下列条件下进行：所用溶剂例如为极性的质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基亚丙基脲、乙腈或丙腈，极性质子溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或水，适当的话加入相转移催化剂，醚类如乙醚、二丁醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或甲基叔丁基醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或氯苯，芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯或硝基苯，酮类如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，或羧酸酯类如乙酸乙酯。优选使用醇类、乙腈、二氯甲烷和丙酮作为溶剂。反应在-40℃至150℃下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。适宜的稳定负电荷的亲核离子例如为氰根、亚硫酸根、C1-C6烷基亚磺酸根或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基亚磺酸根和它们的混合物。氰根的来源可例如为氢氰酸，碱金属氰化物如氰化锂、氰化钠或氰化钾，或有机化合物如氰化三甲基甲硅烷或丙酮合氰化氢。亚硫酸根的有用来源可例如为亚硫酸、碱金属亚硫酸盐如亚硫酸钠或亚硫酸钾，或碱金属亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠。有用的亚磺酸盐为烷基亚磺酸盐如甲基亚磺酸钠，或芳基亚磺酸盐如甲苯基亚磺酸钠。
适宜的碱例如为含氮碱如三乙胺、吡啶、二氮杂双环十一烷(DBU)或二甲基氨基吡啶(DMAP)，碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡或氢氧化钙，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或碱金属乙酸盐如乙酸钠或乙酸钾。
化学计量比如下：每当量化合物V使用1-5当量、优选1-2当量稳定负电荷的亲核离子和适当的话，1-5当量、优选1-3当量碱。在某些情况下，也有利的是使用0.0001-10mol％、优选0.001-5mol％催化量的稳定负电荷的亲核离子。后处理例如按照下面的方案进行：a)加入水并用有机溶剂萃取，b)通过蒸馏除去溶剂进行溶剂交换，c)不提纯；将溶液直接用于下一步骤中。
例如，如果稳定负电荷的亲核离子Y-为氰根，则此反应为将2-卤代链-2-烯-1-酮转化为3-氰基链-2-烯-1-酮的方法。然而，Y-也可以为烷基亚磺酸根、芳基亚磺酸根或亚硫酸根。2-溴环烷-2-烯-1-酮与NaCN或KCN的反应是公知的，见Tetrahedron Lett.，第28期(1987)，第6485-6488页；Tetrahedron，第43期(1987)，第5593-5604页。
步骤e)：
该反应在例如下列条件下进行：适宜的溶剂例如为醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，水，乙腈，二氧六环或四氢呋喃，优选甲醇、乙醇和水。水解可以通过例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化钡，氢氧化铝，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，乙酸盐如乙酸钠或乙酸钾，和含氮碱如三乙胺、吡啶或氨水来引发。然而，亦可有利的是在酸性介质中进行水解。适宜的酸例如为无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氯酸、氢溴酸和/或氢碘酸，或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、硬脂酸、油酸、苯甲酸和酚类。反应可在-40℃至150℃下进行，优选在室温至所述溶剂的回流温度下进行。化学计量比例如为1-5当量、优选1-2当量酸或碱/当量化合物VI。
步骤d)和e)还可以使用每步所述的试剂量以单釜反应进行。
式VI化合物是新的，其中X为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基磺酰基。
制备例
工艺步骤a)
外-3，4--二氯双环[3.2.1]辛-2-烯
方案A
在50℃下将氢氧化钠水溶液(50％，68克，0.85摩尔)缓慢计量加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，20.0克，0.213摩尔)、氯仿(101.7克，0.85摩尔)、乙醇(2毫升)和苄基三甲基氯化铵(0.4克，0.0021摩尔)的混合物中，然后将混合物在50℃下搅拌另外3小时。将混合物倒在冰水上，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相液用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。
产量：27.7克(73.6％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.80-2.60(m，2H)；2.10-1.32(m，6H)。
方案B
在50℃下将氢氧化钠水溶液(50％；170克，2.13摩尔)缓慢加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，50.0克，0.53摩尔)、氯仿(254克，2.13摩尔)、乙醇(5毫升)和苄基三甲基氯化铵(1.3克，0.0053摩尔)的混合物中。当计量加入约一半氢氧化钠水溶液时，开始有气体浓烈地逸出。将混合物在50℃下搅拌另外4小时而后冷却。然后使混合物在水和甲基叔丁基醚之间分配，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量：22.4克(23.4％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.80-2.60(m，2H)；2.12-1.30(m，6H)。
方案C
在35-40℃下将氢氧化钠水溶液(50％，163.6克，2.04摩尔)在搅拌下在1小时内滴加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，50.0克，0.53摩尔)和苄基三甲基氯化铵(2.1克，0.011摩尔)在氯仿(78.8克，0.66摩尔)和二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，将混合物在40℃下搅拌2小时。冷却混合物，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：75.8克(80.5％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.18(d，1H)；4.22(d，1H)；2.81-2.60(m，2H)；2.10-1.32(m，6H)。
沸点：48-50℃(0.5毫巴)
工艺步骤b)
外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇的制备
方案A
将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(75.8克，0.428摩尔)、水(700毫升)、氢氧化钠(68.5克，1.7摩尔)和苄基三甲基氯化铵(0.1克)的混合物回流7小时。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量：63.7克(93.8％)，为橙色油
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.12(d，1H)；3.76(d，1H)；2.56(m，2H)；2.26(s，2H)；2.00-2.58(m，4H)；1.40-1.24(m，2H)。
方案B
在35-45℃下将氢氧化钠水溶液(50％，323.5克，4.04摩尔)在1.5小时内滴加入2-降冰片烯(Aldrich，99％，100克，1.06摩尔)、氯仿(152.6克，1.28摩尔)、二氯甲烷(100毫升)和苄基三甲基氯化铵(4.2克，0.02摩尔)的混合物中，然后将混合物在40℃下搅拌1小时且在55℃下再搅拌另外1小时。然后加入水(1.0升)，并每次少量地加入固体氢氧化钠(100克，2.5摩尔)。蒸馏出低沸点组分，直到烧瓶内部温度达到100℃。然后将混合物回流另外5小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥，除去溶剂。
产量：119.3克(71％)，为橙色油(GC 93.9％)
工艺步骤c)
3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备
方案A
用二氧化锰(MnO2)(73.8克，0.72摩尔)处理外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(10.4克，0.066摩尔)的氯仿(200毫升)溶液，并在室温下搅拌4天。然后加入另外20克二氧化锰，将混合物在回流温度下搅拌另外8小时。将混合物通过深度过滤器抽滤滤出，并除去滤液中的溶剂。
产量：8.0克(77.5％)
沸点：80℃(0.7毫巴)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ195.4(s)；152.0(d)；131.0(s)；50.2(d)；40.1(t)；38.6(d)；29.1(t)；24.2(t)。
方案B
在回流温度下向外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(10.0克，0.063摩尔)的二甲亚砜(80毫升)溶液中通入空气达20小时。使混合物冷却并倒在冰水上。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：9.5克
1H-NMR显示所得产物为约60％所需产物与40％原料的混合物。
方案C
在-60℃下将二甲亚砜(33.1克，0.424摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液滴加入草酰氯(23.5克，0.194摩尔)的二氯甲烷(350毫升)溶液中，将混合物在-60℃下搅拌另外30分钟。然后在此温度下向其中滴加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(32克，0.177摩尔)的二氯甲烷(140毫升)溶液。15分钟后，最后加入三乙胺(89.2克，0.88摩尔)，将混合物缓慢温热至室温。加入水，而后用2N盐酸调节pH值至1，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残余物减压分馏。
产量：27.70克(75.2％)
沸点：80℃(0.7毫巴)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
方案D
在-60℃下将二甲亚砜(1.28克，0.016摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加入亚硫酰氯(1.65克，0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。10分钟后，向其中加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物在此温度下搅拌另外15分钟。然后在-60℃下计量加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，将混合物缓慢温热至室温。加入水，用2N盐酸调节pH值至1。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：1.9克(96.4％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)；3.20(d，1H)；3.04(d，1H)；2.26-1.50(m，6H)。
方案E
将亚硫酰氯(1.65克；0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液冷却至-20℃，在此温度下向其中滴加二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物搅拌10分钟，而后在-20℃下加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。再过15分钟后，加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，然后将混合物缓慢温热至室温。加入水，然后用盐酸调节pH值至1，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量：2.1克(根据GC测定的含量为86.7％)
方案F
将三氯化磷(1.91克，0.0139摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液冷却至-30℃，而后向其中滴加入二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。10分钟后，在一定温度下，向其中加入外-3-氯-双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物搅拌另外15分钟。使混合物缓慢温热至室温，用盐酸调节pH值至1。分离出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：2.2克(根据GC测定的含量为84.3％)
方案G
在-30℃下将二甲亚砜(3.4克，0.044摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加入三氯氧化磷(2.1克，0.0139摩尔)和二氯甲烷(25毫升)的混合物中，将混合物在此温度下搅拌另外10分钟。然后在-30℃下加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(2.0克，0.0126摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液，将混合物搅拌15分钟。加入三乙胺(6.4克，0.063摩尔)，然后将混合物缓慢温热至室温，加入水并用盐酸调节pH值至1。分离出有机相，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量：2.1克(根据GC测定的含量为88.3％)
方案H
在-60℃下将DMSO(121克，1.55摩尔)的二氯甲烷(180毫升)溶液滴加入亚硫酰氯(57.8克，0.486摩尔)的二氯甲烷(900毫升)溶液中，并将混合物搅拌另外10分钟。在此温度下，加入外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(70.0克，0.442摩尔)的二氯甲烷(360毫升)溶液，将混合物搅拌另外10分钟。加入三乙胺(201克，1.99摩尔)，然后将混合物在冷盐酸中搅拌，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：71.2克(GC 88.2％)
绕过步骤b)在步骤a)后直接进行氧化的工艺步骤c)
3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备
方案A
将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(2.0克，0.011摩尔)、二甲亚砜(3.5克，0.045摩尔)和碳酸氢钠(1.0克，0.012摩尔)的混合物缓慢加热至150℃，并在此温度下搅拌5小时。冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：1.4克
1H-NMR谱显示所得产物为约85％所需产物与约15％外-3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-醇(化合物IV)的混合物。
方案B
将外-3，4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(2.0克，0.011摩尔)、二甲亚砜(15毫升)、磷酸氢二钾(2.26克，0.013摩尔)、磷酸二氢钾(0.48克，0.004摩尔)和溴化钠(1.34克，0.013摩尔)的混合物回流6小时。冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：1.5克
1H-NMR谱显示所得产物为约90％所需产物与10％外-3-氯双环[3.2.1]辛-2-烯-醇的混合物。
工艺步骤d)
4-氰基双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮的制备
方案A
将3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(0.5克，0.32mmol)、三乙胺(0.92克，0.32mmol)、丙酮合氰化氢(0.27克，0.32mmol)和甲醇(5毫升)的混合物在室温下搅拌24小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用2N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：0.4克(85％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.86(m，1H)；1.82-1.72(m，1H)；1.66-1.58(m，1H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ200.2(s)；137.6(s)；136.8(d)；116.6(s)；49.8(d)；40.7(d)；39.5(d)；30.0(t)；24.3(t)。
方案B
在室温下将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、甲基叔丁基醚(10毫升)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁铵的混合物中，将混合物在此温度下搅拌48小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：0.15克(16％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.58(m，3H)。
方案C
在室温下将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、甲苯(10毫升)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁基铵的混合物中，并将混合物在此温度下搅拌48小时。加入水，而后将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。
产量：0.6克(64％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.08(m，2H)；2.30-2.05(m，3H)；1.94-1.58(m，3H)。
方案D
将三乙胺(0.71克，7.03mmol)滴加入3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(1.0克，6.39mmol)、二氯甲烷(10毫升)、氰化钾(0.42克，7.03mmol)、水(1毫升)和一满刮铲氯化四丁基铵的混合物中，并将混合物在室温下再搅拌48小时。将混合物倒入水中，有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。
产量：0.9克(96％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)；3.09(m，2H)；2.32-2.05(m，3H)；1.96-1.58(m，3H)。
工艺步骤e)
双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮的制备
方案A
用氢氧化钾水溶液(0.5％，20摩尔)处理4-氰基双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(0.02克，0.14mmol)，并在室温下搅拌2小时。将混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：0.01克(36％)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：二酮形式：δ3.34(d，1H)；3.18(d，1H)；3.04(s，2H)；2.20-1.85(m，6H)。酮-烯醇形式，解析信号：δ5.48(s，1H)；2.95(s，2H)；1.80-1.50(m，6H)。
方案B
用氢氧化钠水溶液(50％，21.8克，0.273摩尔，3.5当量)处理3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(12.2克，0.078摩尔)、氰化钾(0.25克，0.0039摩尔，5mol％)和甲醇(100毫升)的混合物，并回流2小时。然后除去溶剂，将残余物吸收在稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产量：9.6克(89.2％)，为米色固体
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：二酮形式：δ3.34(d，1H)；3.18(d，1H)；3.04(s，2H)；2.20-1.85(m，6H)。酮-烯醇形式(解析信号)：δ5.48(s，1H)；2.95(s，2H)；1.82-1.50(m，6H)。
方案C
用氢氧化钠水溶液(50％，38.3克，0.48摩尔)处理3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(30.0克，0.192摩尔)和氰化钾(0.62克，9.6mmol)的甲醇(300毫升)溶液，并回流4小时。除去溶剂，将残余物吸收在水中，并用二氯甲烷萃取。用盐酸将水相pH值调节至1，用二氯甲烷萃取，并除去溶剂。
产量：20.3克(77％)，GC 95.4％
Claims (19)
1.一种制备式I双环1，3-二酮的方法
其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、
C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，该方法包括：a)在碱存在下将式II双环烯烃与卤仿反应，得到式III扩环产物，
其中
R1-R4和Z如以上所定义，且
X为卤素；b)将式III化合物的烯丙基卤水解，得到式IV烯丙醇；c)将式IV烯丙醇氧化，得到式V不饱和酮；
d)将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，得到式VI酮；
e)将式VI酮水解，得到式I双环1，3-二酮。
2.根据权利要求1所要求的方法，其中绕过所述水解步骤b)并将式III化合物的烯丙基卤氧化为式V不饱和酮，
其中R1-R4、Z和X如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所要求的方法，其中用于步骤a)中的卤仿为氯仿。
4.根据权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中用于步骤a)中的碱为碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱金属氨化物或有机金属化合物。
5.根据权利要求4所要求的方法，其中所用的有机金属化合物为格利雅试剂或C1-C4烷基锂。
6.根据权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中步骤b)中的水解在水、醇或醚中进行。
7.根据权利要求6所要求的方法，其中步骤b)中的水解在碱金属氢氧化物存在下进行。
8.根据权利要求1和3-7中任一项所要求的方法，其中步骤c)中的氧化使用选自金属氧化物、过氧化物、高卤酸盐(Perhalogenate)、卤酸盐(Halogenate)、次卤酸盐、NBS、NCS、DMSO、卤素、空气、氧化胺和它们的混合物的氧化剂进行。
9.根据权利要求2所要求的方法，其中式III化合物的烯丙基卤的氧化使用选自金属氧化物、过氧化物、高卤酸盐、卤酸盐、次卤酸盐、NBS、NCS、DMSO、卤素、空气、氧化胺和它们的混合物的氧化剂进行。
10.根据权利要求1-9中任一项所要求的方法，其中在步骤d)中将式V酮与稳定负电荷的亲核离子Y-反应，且Y-选自氰根、亚硫酸根、C1-C6烷基亚磺酸根和未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸酯取代的苯基亚磺酸根和它们的混合物。
11.根据权利要求10所要求的方法，其中所述酮与稳定负电荷的亲核离子Y-以1∶5的当量比反应。
12.根据权利要求1-11中任一项所要求的方法，其中在步骤e)中式IV酮到式I二酮的水解在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下进行。
13.根据权利要求1-11中任一项所要求的方法，其中式V酮与亲核离子Y-得到式VI酮的反应不经中间体分离直接进行水解得到式I二酮。
14.一种如权利要求1所要求的式VI双环酮，其中R1、R2、R3和R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、卤素、氰基、硝基、
C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，以及Z为C1-C4亚烷基、O、S、N-R5，其中R5为C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基，Y为氰基、磺酸酯、C1-C6烷基磺酰基或未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3
烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或磺酸
酯取代的苯基磺酰基。
15.如权利要求14所要求的式VI双环酮，其中Y为氰基。
16.如权利要求14或15所要求的双环酮，其中Z为C1-C4亚烷基或O。
17.如权利要求16所要求的双环酮，其中Z为C1-C4亚烷基。
18.如权利要求14-17中任一项所要求的双环酮，其中R1、R2、R3和R4为氢。
19.如权利要求14所要求的双环酮，其中R1、R2、R3和R4为氢，Z为亚甲基，Y为氰基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |