CN116041167A - 双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法 - Google Patents

双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]‑3‑辛烷‑2,4‑二酮的制备方法，属于药物技术领域，3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑酮与醇在无水条件下通过催化剂、强碱的作用下反应生成4‑烷氧基双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑酮，再水解获得双环[3.2.1]‑3‑辛烷‑2,4‑二酮。本发明通过3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑酮与强碱、醇反应生成中间体化合物III—4‑烷氧基双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑酮，再通过水解反应，可以高收率的获得目标产物双环[3.2.1]‑3‑辛烷‑2,4‑二酮。

Description

双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法。
背景技术
双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（式I或Ib）作为常用的农药除草剂合成中间体，由它合成的化合物如氟吡草酮：4-羟基-3-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基羰基}双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，和双环磺草酮：3-(2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-2-苯硫基双环[3.2.1]辛-2-烯-4-酮等均具有一定的除草活性。
。
氟吡草酮，对阔叶杂草和多年生、一年生杂草均具有良好的活性。可以用于玉米、小麦、大麦、甘蔗等作物田，苗前，苗后都可用。对抗性杂草及其它顽固性阔叶杂草具有优异的防效，尤其是那些已经对ALS抑制剂类、生长素类除草剂和草甘膦产生抗性的杂草。
双环磺草酮是由史迪士生物科学株式会社开发，可被杂草根和茎吸收，再传输至整株，主要作用于光合成色素中的类胡萝卜素的生化合成，导致其含量降低，使杂草叶片白化，致使杂草死亡。双环磺草酮在水稻与杂草间的选择性极高，对水稻安全，与环境相容性高，对鱼类及哺乳动物低毒；杀草谱广，持效期长。
目前合成该种化合物I（或式Ib）的方法有：
1）路线A：以1,1,2,2,3-五氯环丙烷和环戊二烯为原料，经过消去，加成等多步反应，得到双环[3.2.1]-6-辛烯-2,4-二酮，再加氢反应生成化合物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（WO2005123667）。
此路线总收率46%，该路线原材料五氯环丙烷价格贵、沸点低、毒性大，产品收率低，不适合工业化生产。
2）路线B：以2-降冰片烷酮作起始原料合成双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（JP10265441（A），JP10265415）。
此路线中以2-降冰片烷酮为原料，经Mannich反应、Baeyer-Villiger反应和Claisen缩合反应得到产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。该路线有原料价格昂贵，不易合成，重排反应转化率低等缺点，难以实现工业化。
3）路线C：以环戊二烯二聚体为原料，经过8步反应得到双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。该专利以环戊二烯二聚体为原料，经生成降冰片烯，2-降冰片烷酮，加成，氧化，扩环再重排得到双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（CN1450044A）。
此路线起始原料为石油化工原料，较为经济，但合成步骤过于复杂，需要多步反应，且其他专利或文献已有从该路线中间体的降冰片烯或2-降冰片烷酮进行合成得到双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，在合成路径上没有优势。反应过程后半部分仍需要涉及到剧毒品氰化物的使用，在安全性上也没有太多优势。
4）路线D：以降冰片烯为原料，经卡宾扩环、水解、氧化、氰化、再水解等步骤合成了双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，（如CN1440376A、CN105693569A）。
CN1440376A路线分步法总收率18.75%，以降冰片烯为原料，经卡宾反应、水解、氧化、氰基加成、水解等过程，缺点是路线长、操作繁琐、氰化物用量大，产物水解后再酸化会产生氰化氢，安全风险高，所以不适合大规模工业化生产。该路线的3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮一锅法反应生成双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，产率最高为89.2%。
CN105693569A路线，是在甲醇溶剂中，加入氰化钾和氢氧化钠水溶液，使3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮一步法合成双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，但收率也仅为84.4%，收率偏低。
但上述两种反应路线会生成4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体，原料3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮、中间体4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮、产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，因氢氧化钠的存在会进行碱解，导致反应位点多，反应较为复杂，产生比较多的副产物，需要进一步纯化。
发明内容
发明目的
为克服上述不足，本发明的目的在于提供一种双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法。
解决方案
为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种双环酮类化合物，其为4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，其结构式如式III所示：
，
其中，R为C1~C10烷基。
进一步地，R为C1~C5烷基。
进一步地，R为甲基、乙基、异丙基、丙基或丁基。
第二方面，提供一种所述双环酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：在无水条件下，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在催化剂、碱性物质的作用下与醇反应得到式III所示化合物。
第三方面，提供一种双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法，包括如下步骤：
3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇在无水条件下通过催化剂、强碱的作用下反应生成4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，再水解获得双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
进一步地，所述催化剂选自氰化物，或者所述催化剂选自氰化钾、氰化钠、氰化锌、氰化镍、氰化铜、丙酮氰醇中的一种或几种；
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与催化剂的摩尔比为100：1～40，更优选为100：1～30，或为100：1～20，或为100：1～10，或为100：3～7，或为100：5。
进一步地，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与强碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
进一步地，碱性物质或强碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、醇碱中的一种或几种；或者，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种。
在生成中间体化合物III时，需要使用强碱，弱碱难以使原料生成中间体化合物III或产率低。进一步地，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、戊醇中的一种或几种。
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇的质量比为1：1～20，或为1：1～10，或为1：1～5。
所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇的质量比随反应温度的变化调整，例如：
反应温度为溶剂的回流温度时，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇的质量比可以为1：20。
反应温度较低时，例如反应温度为40～60℃、或40℃～溶剂回流温度之间时，可以降低甲醇的使用量有利于反应的进行，优选地，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇的质量比为1：1～5。
进一步地，反应在溶剂中进行；所述溶剂为极性非质子溶剂或极性质子溶剂；或者，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基酮、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种。在反应中，醇既可以作为反应原料又可以作为反应溶剂，在一些实施例中，甲苯作为溶剂时收率会有所下降，所述溶剂优选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲基叔丁基酮、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种。
进一步地，所述水解为酸解或碱解后调酸。
进一步地，酸解采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或几种。
进一步地，所述烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与酸的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1～5。
进一步地，碱解采用的碱为碱金属氢氧化物、醇碱或碱金属碳酸盐；或者，碱解采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
进一步地，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
进一步地，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应中，反应温度为0℃～各溶剂回流温度、或30℃～各溶剂回流温度、或40℃～至各溶剂回流温度、或50℃～至各溶剂回流温度、或60℃～至各溶剂回流温度、或各溶剂回流温度。
在一些实施例中，降低反应温度时，需要降低醇和/或溶剂的使用量，使原料更容易反应。
进一步地，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后的物料采用以下1）、2）中的任一方法处理：
1）将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后的物料进行至少一次萃取分液得到油状物粗品再进行水解；萃取分液次数优选为两次，可以更有效去除氰根。
2）将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后蒸发去除溶剂，补水继续反应（碱解反应）。由于反应体系中含有碱，加入水后会进行碱解反应；进一步地，所述方法2）中，补水继续（碱解）反应后，通过调酸获得双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
本发明的反应路线分为分步法和一锅法，具体地：
I）本发明的两步法中，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在无水条件下通过氰化物催化剂作用，与碱、醇反应生成中间体化合物III，通过萃取分液去除氰根，将油相的产物进行碱解后调酸或酸解获得目标产物：
（R=甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等。M=Na、K、Li、Mg等）
在生成中间体化合物III时，需要使用强碱和醇，弱碱难以使原料生成中间体化合物III或产率低。
所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应中，反应温度为0℃～各溶剂回流温度、或30℃～各溶剂回流温度、或40℃～至各溶剂回流温度、或50℃～至各溶剂回流温度、或60℃～至各溶剂回流温度、或各溶剂回流温度。
在生成中间体III（4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）时，使用催化量（用量少）的氰化试剂，经萃取分液后，有机相产品中氰根含量为PPM（百万分）级，大部分氰根存在于水相中，相对CN1440376A的氰基反应具有更高的安全性和经济性。本发明的中间体III在水解时，可以采用碱解后调酸或酸解获得式I目标产物。酸性水解的优势在于，可以直接得到最终目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，但反应结束后，需要利用有机溶剂进行萃取分液，浓缩旋干后才能得到固体目标产物，酸解的方法反应步骤少，操作简单，反应产率高，产物含量高。而碱性水解的优势在于，碱解之后加入盐酸调节pH，在调节过程中，产品双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮会从水相中直接析出，经抽滤后可直接得到固体产品，操作简单，含量较高，产率较高。
本发明的两步法相对CN1440376A反应路线的两步法：水解时副反应竞争少，无明显副产物，合成操作相对简单，酸性水解、碱性水解各有优势，且收率能得到明显提升，并能有效避免氰化氢的产生。解决了CN1440376A等现有技术路线中副反应多形成竞争、产生较多副产物，容易产生氰化氢有毒气体造成生产危害的问题。CN1440376A的分步法的第一步氰基反应后萃取、酸洗、干燥后的产物有较多的副产物产生（气相谱图如图12），CN1440376A的分步法的第二步的水解反应后的酸化、萃取、干燥后的产物的副产物很多（气相谱图如图14）。而本发明的两步法中的产物纯度都较高，副产物较少（第一步生成甲氧基类中间体、第二步水解后的产物气相谱图可见图15、16）。
II)本发明的一锅法路线中，以3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮作为主反应原料合成；其在催化剂，碱性物质（一般为强碱）的作用下，与醇在溶剂中反应获得式III，在反应结束后蒸馏除去溶剂，补加水继续反应（碱解），反应结束后，通过酸化得到双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（式Ⅰ或式Ⅰb）。
在生成中间体化合物III时，需要使用强碱和醇，弱碱难以使原料生成中间体化合物III或产率低。
所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应中，反应温度为0℃～各溶剂回流温度、或30℃～各溶剂回流温度、或40℃～至各溶剂回流温度、或50℃～至各溶剂回流温度、或60℃～至各溶剂回流温度、或各溶剂回流温度。
本发明的一锅法生产路线不经中间体分离纯化（萃取分液），反应产率高，操作步骤少，在工业生产上具有良好的适用性。本发明的一锅法中先合成式III化合物（4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮），该反应不容易产生副产物（产物析出进行洗涤干燥后得到的产品的气相谱图如图18，除目标产物，几乎无杂峰），产物析出进行洗涤干燥后得到的产物进行后续反应，可以有效提高生产效率。相对于现有技术CN1440376A等专利中，副产物多需要进一步纯化的一锅法生产路线，（萃取干燥浓缩后得到的产物的气相谱图如图17，除目标产物外，含有杂质峰）本专利一锅法在生产效率、经济性上有明显的提升。
本发明的一锅法与两步法相比，一锅法可连续反应，处理相对简单，可以减少分离损失，提高反应产率，但反应体系中存在少量氰基物，产品含量偏低，会有部分副产物存在。两步法的好处是每步反应产生的副产物能够除去，产率有所降低，但产品含量高，有利于后续反应。
有益效果
本发明通过采用强碱，在催化剂的作用下，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应生成中间体化合物III——4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，再通过水解反应，可以高收率的获得目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。具体制备方法分为分步法或一锅法制备双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。分步法中，生成4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，通过蒸馏除去溶剂后，有机溶剂萃取分液，可以将生成的产物与催化量的氰根彻底分开。单独进行废水里氰根的淬灭，保证生产工艺的安全性。本发明的合成方法操作简单，剧毒化学品用量少，反应安全性大大提高，有利于工业生产安全和环保废水处理。本发明的一锅法中，生成的中间体为4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，该中间体一锅法水解时，无副反应竞争，反应产率有所提升，生产效率和经济性有很大的提升。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1是本发明的分析样品（4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁氢谱图。
图2是本发明的分析样品（4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁碳谱图。
图3是本发明实施例1的分析样品（4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁氢谱图。
图4是本发明实施例1的分析样品（4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁碳谱图。
图5是本发明实施例2的分析样品（4-乙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁氢谱图。
图6是本发明实施例2的分析样品（4-乙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁碳谱图。
图7是本发明实施例3的分析样品（4-异丙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁氢谱图。
图8是本发明实施例3的分析样品（4-异丙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）的核磁碳谱图。
图9是本发明实施例20的分析样品（双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮）的核磁氢谱图。
图10是本发明实施例20的分析样品（双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮）的核磁碳谱图。
图11是对比例1的步骤1）反应之初的产品经萃取、酸洗、干燥后的气相谱图。其中，13.46min为3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，14.86min为杂质。
图12是对比例1的步骤1）反应后的产品经萃取、酸洗、干燥后的气相谱图。其中，13.55min为4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体，其它峰为杂质。
图13是对比例1的步骤2）水解反应1h的产品经调酸、萃取、干燥后的气相谱图。其中，13.51min为4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体，14.86min为杂质。
图14是对比例1的步骤2）水解反应完成后的产品经调酸、萃取、干燥后的气相谱图。其中，13.51min为4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体，几乎消失，其它峰为杂质。
图15是本发明实施例1的油状粗产物的气相谱图。其中，12.90min为4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体。
图16是本发明实施例20的产物的气相谱图。其中，12.46min为双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
图17是对比例2的产品的气相谱图。其中，12.43min为双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮产品，其他峰为杂质。
图18是本发明实施例33A的淡黄色固体产物的气相谱图。其中，12.43min为目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方案、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
以下实施例中的产物含量通过液相或气相色谱仪确认，反应过程中的跟踪采用面积归一化法，反应产物纯度采用外标法。
LCMS：Liquid chromatography mass spectrometry，液质。
GCMS： Gas chromatography mass spectrometry，气质。
HPLC：High Performance Liquid Chromatography，高压液相色谱。
GC：Gas chromatography，气相色谱。
NMR：Nuclear magnetic resonance spectrometry，核磁共振谱。
以下实施例中的3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮可自制获得或市售获得；如果没有特别说明，反应过程及结果通过高压液相色谱或气相色谱检测。
现有技术CN1440376A中，分别采用了两步法和一锅法：
1）CN1440376A的两步法中，分别进行氰基反应A）和水解反应B）：
A）CN1440376A的氰基反应在化合物II的合成路径选择上，选择加入当量级的丙酮氰醇，进行氰基反应，得式V4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，核磁图如附图1,2所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)6.38(s,1H),3.07(dt,J=11.9,5.5Hz,2H),2.34~2.19(m,1H),2.18~2.03(m,2H),1.99~1.83(m,1H),1.78(dt,J=12.0,4.5Hz,1H),1.67~1.55(m,1H).;13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ/ppm)200.05,137.51,136.81,116.59,77.47,77.16,76.84,49.76,40.72,39.43,30.00,24.26。
在该CN1440376A氰基反应中，选用的碱为三乙胺，溶剂为甲醇。反应结束后，反应液倒入水中用乙酸乙酯进行萃取。并用盐酸洗涤有机相。获得4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，产率为85%(参见CN1440376A步骤d实施例A)。虽然氰基反应后会进行萃取，但由于丙酮氰醇的摩尔量与原料3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮相当，用量较大，因此少量未反应的丙酮氰醇会在有机相中有一定的残留，故在有机相需要用2N盐酸洗涤时，可能会有少量的丙酮氰醇或氰基副产物与盐酸发生反应，生成剧毒气体氰化氢，存在一定的安全风险。
且该反应仅能在较低反应温度（25℃）条件下反应，在提高反应温度时，会产生更多的副产物——反应体系的颜色比室温下反应更黑，会出现焦油状物质，整体更加粘稠。反应温度低于25℃时，反应速率大大降低，需要延长反应时间，而且原料最终有所剩余，反应不完全。
B）CN1440376A的水解反应为：将式V4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮用氢氧化钠溶液进行碱解，再滴加盐酸将生成的4-羟基钠双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮酸化为目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，经乙酸乙酯萃取，浓缩后得到产品。在专利实施例中，该步产率只有36%（参见CN1440376A步骤e实施例A）。
在该CN1440376A的水解反应后，进行调酸时，生成的氰化氢在被吸收瓶吸收后，仍有部分存在于反应体系中，会导致氰根和产品在碱性条件、高温下，可能生成酰胺或羧酸的副产物，使得反应产率降低。该反应在选择使用水作为溶剂的情况下，还需要添加相转移催化剂（例如，氯化四丁基铵）以提高氰基物催化剂的溶解性，增加了该路线的原材料成本。
该CN1440376A的水解步骤产率较低，本发明的发明人经研究认为造成产率较低的原因在于副反应较多形成竞争，生成较多副产物。例如，氰基在碱性条件下碱解后再酸化，可能生成对应的羧酸产物，又如文献Yasuyo S, Nadaraj P, Kevin A R, Hiroyuki O,Biosynthesis of phoslactomycins: cyclohexanecarboxylic acid as the starterunit[J].Tetrahedron, 2003, 59 (38): 7465-7471.中，环己烷腈在氢氧化钾和乙醇的条件下，回流反应，再酸化萃取后，得到环己烷羧酸，产率约54%。该CN1440376A的水解条件与这篇文献较为相似，可能也会生成4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮对应的羧酸水解副产物。碱性条件下水解，氰基水解为羧酸盐，与取代生成羟基盐相互竞争，是该CN1440376A的水解反应产率低的重要原因。
CN1440376A的两步法中，第一步反应有生成剧毒气体（酸洗生成氰化氢）和操作繁琐等缺点。第二步水解反应有副产物多、产率低的问题，4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体水解时会放出氰根，调酸时会产生大量氰化氢剧毒气体，造成很大的安全隐患，整个反应路线中存在副产物多、反应产率低、调酸产生大量氰化氢等缺点。
2）CN1440376A的一锅法中，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮、氢氧化钠、氰化钾固体在甲醇中回流反应，调酸后，乙酸乙酯萃取分液浓缩，得到目标产品双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
在该CN1440376A的一锅法中，虽然产率可达89.2%，但该一锅法中生成的中间体4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，在碱性条件下，会发生氰基的水解，生成4-羧酸双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，该副反应与主反应互为竞争，导致反应产率下降，此水解反应是由其反应机理导致的，是难以通过条件优化进一步提高产率的。
本发明的反应路线也分为两步法和一锅法，具体为：
I）本发明的两步法中，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在无水条件下通过氰化物催化剂作用下，与碱、醇反应生成中间体化合物III（4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮），通过萃取分液去除氰根，将油相的产物进行碱解后调酸或酸解获得目标产物：
在生成中间体III（4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）时，使用催化量（用量少）的氰化试剂，在经萃取分液后，有机相产品中氰根含量为PPM（百万分）级，大部分氰根存在于水相中，相对CN1440376A的氰基反应具有更高的安全性和经济性。本发明的中间体III在水解时，可以采用碱解后调酸或酸解获得式I目标产物。酸性水解的优势在于，可以直接得到最终目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，但反应结束后，需要利用有机溶剂进行萃取分液，浓缩旋干后才能得到固体目标产物。酸解的方法反应步骤少，操作简单，反应产率高，产物含量高。而碱性水解的优势在于，碱解之后加入盐酸调节pH，在调节过程中，产品双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮会从水相中直接析出，经抽滤后可直接得到固体产品，操作简单，含量较高，产率较高。
本发明的两步法相对CN1440376A反应路线的两步法：水解时副反应竞争少，无明显副产物，合成操作相对简单，酸性水解、碱性水解各有优势，且收率能得到明显提升，并能有效避免氰化氢的产生。解决了CN1440376A等现有技术路线中副反应多形成竞争、产生较多副产物，容易产生氰化氢有毒气体造成生产危害的问题。CN1440376A的分步法的第一步氰基反应后萃取、酸洗、干燥后的产物有较多的副产物产生（气相谱图如图12），CN1440376A的分步法的第二步的水解反应后的酸化、萃取、干燥后的产物的副产物很多（气相谱图如图14）。而本发明的两步法中的产物纯度都较高，副产物较少（第一步生成甲氧基类中间体III、第二步水解后的产物气相谱图可见图15、16）。
II)本发明的一锅法路线中，以3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮作为主反应原料合成；其在催化剂，碱性物质的作用下，与醇在溶剂中反应获得式III，在反应结束后蒸馏除去溶剂，补加水继续反应（碱解），反应结束后，通过酸化得到双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮（式Ⅰ或式Ⅰb）。
本发明的一锅法生产路线不经中间体分离纯化，反应产率高，操作步骤少，在工业生产上具有良好的适用性。本发明的一锅法中先合成式III化合物（4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮），该反应不容易产生副产物，（产物析出进行洗涤干燥后的产品的气相谱图如图18，除目标产物，几乎无杂峰），产物析出进行洗涤干燥后的产物可以进行后续反应，可以有效提高生产效率。相对于现有技术CN1440376A等副产物多，需要进一步纯化的一锅法生产路线（萃取干燥浓缩后得到的产物的气相谱图如图17，除目标产物外，含有杂质峰）在生产效率、经济性上有明显的提升。
本发明的一锅法与两步法相比，一锅法可连续反应，处理相对简单，可以减少分离损失，提高反应产率，但反应体系中存在少量氰基物，产品含量偏低，会有部分副产物存在。两步法的好处是每步反应产生的副产物能够除去，产率有所降低，但产品含量高，有利于后续反应。
目标产物属于1,3-二酮类化合物，亚甲基受两个羰基的共同影响，具有较强的酸性，存在互变异构现象，如式I、Ib。
。
核磁共振氢谱中可以观察到同时有酮式和烯醇式的吸收峰。如果该化合物以酮式（I）存在，碳谱理论只有5个峰，如果该化合物（Ib）只以烯醇式存在，碳谱理论只有8个峰，而测定的结果显示碳谱有10个峰，说明了该化合物是酮式（I）和烯醇式（Ib）的动态平衡，两种构型同时存在。核磁数据见附图9、10。
1．4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮的合成
（R=甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等）
实施例1A：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温回流反应，当原料消失停止反应。反应结束减压（-0.095MPa）蒸馏浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量97.5%，质量15.08g，产率96.6%。核磁图如附图3,4所示。油状物粗品产物气相谱图如图15，结果表明，杂质较少，产物主要是中间体4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，气相归一大于97%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)5.05(t,J=1.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.93~2.77(m,2H),2.17~1.96(m,3H),1.83~1.71(m,1H),1.69~1.52(m,2H);13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ/ppm)203.37,184.92,97.91,77.48,77.16,76.84,55.98,49.55,42.10, 38.35,29.49,26.19。
实施例1B：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.98g，0.02mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温回流反应，当原料消失停止反应。反应结束减压（-0.095MPa）蒸馏浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量94.5%，质量15.19g，产率94.3%。
实施例1C：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（1.47g，0.03mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温回流反应，当原料消失停止反应。反应结束减压（-0.095MPa）蒸馏浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量94.2%，质量14.75g，产率91.3%。
实施例2：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入乙醇（156.0g，3.35mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温回流反应，当原料消失停止反应。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯乙烷（50.0g，0.50mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯乙烷，得到油状物粗品4-乙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量97.1%，质量16.35g，产率95.5%。核磁图如附图5,6所示。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm)4.59(s,1H),3.61~3.32(m,2H),2.48~2.32(m,2H),1.75~1.53(m,3H),1.43~1.31(m,1H),1.23~1.11(m,2H),0.96(t,J=7.1Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ/ppm)202.10,183.09,97.28,77.32,77.06,76.80,63.70,48.76,41.46,37.39,28.70,25.40,13.18。
实施例3：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入异丙醇（156.0g，2.57mol）溶解，逐渐加氢氧化钠固体（16.0g，0.4mol）升温回流反应至原料消失或原料不再反应。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-异丙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量94.0%，质量17.26g，产率90.0%。核磁图如附图7,8所示。
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm)4.85(s,1H),4.25~4.15(m,1H),2.74~2.58(m,2H),1.98~1.82(m,3H),1.63~1.55(m,1H),1.54~1.46(m,1H),1.44~1.39(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.12(d,J=6.1Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ/ppm)203.30,182.80,98.30,77.32,77.06,76.80,70.86,49.36,42.41,37.83 29.25,26.13,21.29,20.77。
实施例4：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂，乙醇（46.07g，1.0mol），二氯甲烷（156.0g，1.82mol）加入四口瓶中，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温回流反应至原料消失。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.85mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-乙氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量97.3%，质量15.96g，产率93.4%。
实施例5：
常压条件下，将氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂，氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol），甲醇（76.0g，2.35mol）加入四口瓶中，再将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol）用甲醇（80.0g，2.47mol）溶解，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮的甲醇溶液滴加至四口瓶中。逐渐升温回流，反应至原料消失。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.85mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量97.4%，质量14.77g，产率94.5%。
实施例6A：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.49g，0.01mol）催化剂加入四口瓶中，加甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）30℃反应至原料停止转化。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量82.6%，质量13.78g，产率74.8%。
实施例6B：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（78.0g，2.34mol）溶解，逐渐加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）40℃反应，延长反应时间，直至剩余原料不再继续反应；反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。产品含量91.0%，质量15.15g，产率90.6%。
实施例6C：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（46.8g，1.46mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）50℃反应至原料停止转化。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相减压蒸馏出二氯甲烷，直至无馏分馏出，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。产品含量92.7%，质量15.05g，产率91.7%。
实施例6D：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）60℃反应至原料消失或原料停止转化；反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。产品含量93.9%，质量14.99g，产率92.5%。
实施例7A：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（78.0g，2.43mol）溶解，加氢氧化钠固体（6.0g，0.15mol）升温回流反应至原料停止转化。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量93.8%，质量14.65g，产率90.3%。
实施例7B：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（8.0g，0.2mol）升温回流反应至原料消失或原料停止转化。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）萃取分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量92.6%，质量15.12g，产率92.0%。
实施例7C：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.82g，0.1mol），氰化钠固体（0.245g，0.005mol）催化剂加入四口瓶中，加入甲醇（234.0g，7.31mol）溶解，加氢氧化钠固体（20.0g，0.5mol）升温回流反应至原料消失。反应结束减压（-0.095MPa）浓缩除掉溶剂，加入二氯甲烷（50.0g，0.59mol）和水（50.0g，2.78mol）进行萃取分液。有机相再次用水（50.0g，2.78mol）洗涤分液。水相单独淬灭氰根。有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到油状物粗品4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。含量94.8%，质量15.15g，产率94.4%。
实施例8~19的操作步骤与实施例1A相同，区别在于所用物料（溶剂、碱、氰基试剂）不同，实验数据见表1：
表1： 实施例1~21的原料和结果数据
备注：氢氧化钠固体反加为修改投料顺序，见实施例5，投料顺序为先加入氢氧化钠固体，再加入3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。
上述实施例1~19中，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷与醇的混合体系等能获得较好的反应收率，溶剂采用甲苯和醇的混合体系时可能会影响反应收率（如实施例11），强碱类物质（氢氧化钠、醇钠等）都有利于反应进行，在采用弱碱类的弱酸强碱盐时产品收率较低（如实施例12）；一般来说，溶剂的加入量没有严格要求，在反应温度较低时，适当减少甲醇的用量，延长反应时间，也能相对高收率的获得产品（例如实施例6B、6C，甲醇与式II化合物的重量比在5：1或者以下时产品收率较高，而实施例6中反应温度在30℃加甲醇用量较大时难以高收率获得产品）。在实施例1~5、6B~10、13~19时产品（4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮）收率均能达到90%及以上，且在上述实施例中，由于氰基试剂的用量为催化剂用量，容易通过萃取分离出氰根，并能有效淬灭氰根，减少产生氰化氢的风险，提高生产安全性。
将上述实施例中得到的不同含量的4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮按照种类分别混合，经水洗涤，二氯甲烷再次萃取，减压蒸馏除去溶剂后，得到96%含量的4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，再进行接下来的水解步骤。
2．双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的酸解合成
（R=甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等）
实施例20：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol）加入四口瓶中，加入水（50.0g，2.78mol），20%硫酸水溶液（49.0g，0.1mol）,缓慢升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇。原料消失反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷，得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。固体产品加水（50.0g，2.78mol）洗涤，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品13.72g，含量98.9%，产率98.2%。核磁图如图9、10所示。产物气相谱图如图16，结果表明，除上一步残留的原料3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，几乎无可见明显杂质，气相归一大于98%。
1H-NMR：(600MHz,CDCl3,δ/ppm)
烯醇式：10.88(s,1H),5.14(s,1H),2.89(s,2H),2.12~2.05(m,2H),1.97~1.90(m,2H),1.78~1.66(m,2H)。二酮式：3.37~3.11(m,2H),3.03(s,2H),2.19~2.12(m,2H),2.06~1.98(m,2H),1.61~1.51(m,2H)。
实施例21：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol）加入四口瓶中，加20%硫酸水溶液（147.0g，0.3mol），升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇。原料消失反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量93.2%，质量13.74g，产率92.7%。
实施例22：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol）加入四口瓶中，加水（50.0g，2.78mol），20%硫酸水溶液（27.0g，0.05mol），升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇。原料消失反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量93.6%，质量13.57g，产率91.9%。
实施例23：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加20%硫酸水溶液（98.0g，0.2mol），升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇。反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量95.2%，质量13.72g，产率94.5%。
实施例24：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），20%硫酸水溶液（49.0g，0.1mol），升温50℃反应。反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量93.2%，质量13.76g，产率92.8%。
实施例24B：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），20%硫酸水溶液（49.0g，0.1mol），升温60℃反应。反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量94.2%，质量13.68g，产率93.3%。
实施例24C：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），20%硫酸水溶液（49.0g，0.1mol），升温80℃反应。反应完毕后，降温至室温。加二氯甲烷（100.0g，1.17mol）萃取分液，有机相常压蒸馏出二氯甲烷。得到淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，固体产品加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品，烘干后得到产品，含量95.7%，质量13.90g，产率96.3%。
实施例25~26酸解反应操作与上述实施例20相同，区别在于酸不同，实验数据见表2：
表2：实施例20~26的酸解数据
3．双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的碱解合成
（R=甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等。M=Na、K、Li、Mg等）
实施例27：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（24.0g，0.3mol），缓慢升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇，待原料完全消失后，停止反应，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量98.8%，质量13.66g，产率97.7%。
实施例28A：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（24.0g，0.3mol），50℃开始反应，原料不再反应后，逐渐加热蒸出甲醇，无馏分蒸出后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量93.2%，质量13.74g，产率92.7%。
实施例28B：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（24.0g，0.3mol），70℃开始反应，原料不再继续反应后，逐渐加热蒸出甲醇，无馏分蒸出后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量93.4%，质量13.76g，产率93.0%。
实施例28C：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（24.0g，0.3mol），80℃开始反应，原料完全消失后，蒸出甲醇。无馏分蒸出后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量96.1%，质量13.57g，产率94.4%。
实施例29A：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（8.0g，0.1mol），缓慢升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇，反应完毕甲醇不再蒸出后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量93.1%，质量13.71g，产率92.4%。
实施例29B：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（16.0g，0.2mol），缓慢升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇，反应完毕后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量93.4%，质量13.80g，产率93.3%。
实施例29C：
常压条件下，将4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（96%，15.85g，0.1mol），加水（50.0g，2.78mol），50%氢氧化钠水溶液（40.0g，0.5mol），缓慢升温至回流温度，逐渐蒸出甲醇，反应完毕后，降温至室温。加入盐酸调至pH=1～3析出固体，抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤后得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量94.2%，质量13.71g，产率93.5%。
实施例30~32碱解的反应操作与上述实施例27相同，区别在于物料不同，实验数据见下表：
表3：实施例27~32的碱解实验数据
上述实施例1~32中，通过分步法进行——即，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在无水条件下通过氰化物催化剂的作用下与碱、醇进行反应后，通过萃取去除氰根；然后再将产物进行水解——碱解后调酸、或酸解获得目标产物（双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮）。上述分步法不仅能保证收率，而且能够有效去除氰化氢带来的生产危害，并能除去反应过程的副产物，产品含量高，有利于后续反应进行。
4．双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的一锅法合成
（R=甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等。M=Na、K、Li、Mg等）
实施例33A：
常压条件下，将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（99%，15.85g，0.1mol），丙酮氰醇（0.42g，0.005mol）催化剂加入至四口瓶中，加甲醇（156.0g，4.87mol）溶解，加氢氧化钠固体（12.0g，0.3mol）升温至回流，反应至原料消失或原料不再反应，蒸馏出溶剂。蒸馏至无溶剂馏出后，加入水（158.0g，8.77mol）继续升温至回流反应，反应至4-甲氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮完全消失，降温至室温。加盐酸调至pH=1～3析出固体，调酸时出现的氢氰酸通过安全吸收瓶减压吸收。反应体系抽滤，加水（50.0g，2.78mol）淋洗，抽滤，得到湿品。湿品烘干后，得淡黄色固体产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，含量97.2%，质量13.66g，产率96.1%。淡黄色固体产物的气相谱图如图18，结果表明，12.43min为目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，几乎无杂质峰，归一化纯度97.2%。
实施例34~37的操作步骤与上述实施例33A相同，区别在于物料不同，实验数据见下表：
表4：各实施例33~37的一锅法的实验数据：
上述实施例33A～33C、33G～37中式II化合物：碱的摩尔比为1：3。
上述实施例33A~37中，采用一锅法制备——即，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在无水条件下通过氰化物催化剂的作用下与碱、醇进行反应后，蒸出溶剂后，补加水继续反应后，调酸获得目标产物（双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮）。上述一锅法中两个反应先后进行，在第一个反应中为无水条件，第二个水解反应时无副反应竞争，反应产率可以大大提高，例如实施例33A、产率可以达到96%以上，获得产品纯度可达97%，能够直接用于后续反应。
本发明的一锅法与两步法相比，一锅法可连续反应，处理相对简单，可以减少分离损失，提高反应产率，但反应体系中存在少量氰基物，产品含量偏低，会有部分副产物存在。两步法的好处是每步反应产生的副产物能够除去，产率有所降低，但产品含量高，有利于后续反应。
对比例1（CN01812350.3分步法工艺步骤d）的方案A、及工艺步骤e）方案A）
1）4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮的制备：将3-氯双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮（0.5g，0.032mmol）、三乙胺（0.92克，0.032mmol）、丙酮合氰化氢（0.27克，0.32mmol）和甲醇（5毫升）的混合物在室温下搅拌24小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用2N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得产物。
通过重复该路线的合成方法时，进一步探究了不同温度对反应结果的影响。反应过程通过气相进行检测，当原料剩余，反应不再继续进行或原料完全消失后，终止反应并进行后处理。实验数据如表5。
表5：3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（式II）不同温度下氰基反应对比数据
发明人进行多次重复实验，都难以提高式II产率的原因，发明人推测是因为副反应多形成竞争，分别取该反应路线反应之初、反应完成后的物料（按步骤1）方法获得）进行萃取、盐酸洗涤和硫酸钠干燥获得纯化物料，反应之初、反应完成后的纯化物料的气相谱图分别如图11、图12。由图11可知，在反应之初的物料经纯化后只有一种杂质（14.86min），而反应完成后的图12显示，纯化后的物料中仍存在较多的杂质，其中13.51min为4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体。
在本对比例的步骤中，由于丙酮氰醇的用量与3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮用量相当，才能生成4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体，该步骤中，等当量的丙酮氰醇会有少量未反应，溶于有机相溶剂中，难以萃取分离去除，所以有机相调酸会有生成氰化氢的风险。
2）双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备：用氢氧化钾水溶液（0.5%，20摩尔）处理上述步骤1）中的4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（0.02克，0.14mmol），并在室温下搅拌2小时，将混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
本发明的发明人在重复该步骤的合成方法时，反应过程通过气相进行检测，当原料剩余反应不再继续进行，或原料完全消失后，终止反应并进行后处理。实验数据如下表6。
表6：4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（式V）的碱水解反应对比数据
该步骤的水解步骤产率较低，发明人推测可能是副反应较多形成竞争，副产物生成较多，造成产率较低。
发明人进行多次重复实验，都难以提高水解产率的原因，发明人推测是因为副反应多形成竞争，分别取该反应路线步骤2）中水解反应1h的物料、水解反应完成后的物料，并分别进行酸化、萃取、硫酸钠干燥获得纯化物料，水解反应1h的纯化物料、反应完成后的纯化物料的气相谱图分别如图13、图14。由图13可知，在反应之初的物料经纯化后只有一种杂质（14.86min），而反应完成后的图14显示，13.51min为4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体经水解基本消失，其它杂质峰反应前后均有提高，说明副产物竞争较严重。
在本对比例的步骤2）中， 4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮中间体水解时会放出氰根，调酸时会产生大量氰化氢剧毒气体，造成较大的安全隐患。
而本发明实施例1、实施例20的分步法获得产物的谱图如图15、16，结果显示，杂质较少，说明本发明的两步法解决了现有技术中产品产率低、副产物较多的问题，且本发明的实施例中生成的中间产物式III不会水解生成氰根，安全性大大提高。
对比例2（CN01812350.3一锅法）
用氢氧化钠水溶液（50%，21.8克，0.273摩尔，3.5当量）处理3-氯双环[3,2,1]辛-3-烯-2-酮（12.2克，0.078摩尔）、氰化钾（0.25克，0.0039摩尔，5mol%）和甲醇（100毫升）的混合物，并回流2小时。然后除去溶剂，将残余物吸收在稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
根据CN01812350.3（CN1440376A）的实验物料和反应温度进行多次重复试验，并多次进行调整反应参数，实验数据如表7：
表7：3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮（式II）一锅法制备目标产物的反应数据
在本对比例中，会生成中间体4-氰基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，在碱性条件下，可能会发生副反应，该副反应与主反应互为竞争，导致反应产率下降。
本对比例萃取干燥浓缩后的产物的气相谱图如图17。结果表明，12.43min为目标产物双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮，具有较多的杂质峰，面积归一化纯度为86%，需要进一步纯化才能进行后续反应。且副产物较多，难以分离鉴定结构。
本发明的两步法可分离得到中间体4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，分离过程可将氰化物与中间体完全分离，减少了酸化生成氰化氢的安全风险；中间体4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮水解无副反应竞争，操作简单，反应产率高。本发明的一锅法反应路径经过生成中间体4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，不将中间体分离纯化，反应条件简单温和，收率高，副产物少，只使用催化量的氰化物，安全性有所保证，适于工业化生产。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (15)

1.一种双环酮类化合物，其特征在于，其为4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，其结构式如式III所示：
，
其中，R为C1~C10烷基。
2.根据权利要求1所述的双环酮类化合物，其特征在于，R为C1~C5烷基。
3.根据权利要求1所述的双环酮类化合物，其特征在于，R为甲基、乙基、异丙基、丙基或丁基。
4.一种权利要求1至3任一所述的双环酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水条件下，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮在催化剂、碱性物质的作用下与醇反应得到4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮。
5.一种双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇在无水条件下通过催化剂、强碱的作用下反应生成4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮，再水解获得双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自氰化物，或者所述催化剂选自氰化钾、氰化钠、氰化锌、氰化镍、氰化铜、丙酮氰醇中的一种或几种；
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与催化剂的摩尔比为100：1～40，或为100：1～30，或为100：1～20，或为100：1～10，或为100：3～7，或为100：5。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，碱性物质或强碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、醇碱中的一种或几种；或者，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种；
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与强碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、戊醇中的一种或几种；
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇的质量比为1：1～20，或为1：1～10，或为1：1～5。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，反应在溶剂中进行；
所述溶剂为极性非质子溶剂或极性质子溶剂；或者，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基酮、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种。
10.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应中，反应温度为0℃～各溶剂回流温度、或30℃～各溶剂回流温度、或40℃～至各溶剂回流温度、或50℃～至各溶剂回流温度、或60℃～至各溶剂回流温度、或各溶剂回流温度。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后的物料采用以下1）、2）中的任一方法处理：
1）将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后的物料进行至少一次萃取分液得到油状物粗品再进行水解；
2）将3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与醇反应后蒸发去除溶剂，补水继续反应。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法2）中，补水继续反应后，通过调酸获得双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮。
13.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水解为酸解或碱解后调酸。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，酸解采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或几种；
和/或，所述4-烷氧基双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与酸的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1～5。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，碱解采用的碱为碱金属氢氧化物、醇碱或碱金属碳酸盐；或者，碱解采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种；
和/或，所述3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-酮与碱的摩尔比为1：1～10，或为1：1～8，或为1：1.5～5，或为1：2～5，或为1：3。
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