CN1241890C - 制备2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛单缩醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛的方法：I包括：a)将通式II的酯鏻盐或通式III的酯膦酸酯，见右式II、III与式IV的醛见右式，以维悌希或维悌希-Horner反应缩合，得到通式V的缩醛酯，b)将式V的酯还原成通式VI的缩醛醇，见右式和c)将该醇氧化为通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛，其中各取代基具有说明书所定义的含义。

Description

制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛的方法
本发明涉及一种制备通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛(下文也称为C10-二醛单缩醛)的新方法，
其中取代基R1和R2可以相互独立地为C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环。
Figure C0210712400052
根据《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)1981，64(7)，2469，需要该结构的单缩醛来选择性合成具有非对称结构的C40-类胡萝卜素。
在中央C10结构单元(9)中的两个羰基之一在下列反应方案中的保护使得可以依次用两种C15磷盐(2)和(5)非常有选择性地进行维悌希反应并因此得到不含具有对称结构的产物(7)和(8)的类胡萝卜素(6)，产物(7)和(8)的形成在使用未保护的C10-二醛(9)时是不可避免的。
在具有带不同端基A和B的非对称结构的类胡萝卜素中特别令人感兴趣的是叶黄素(10)和内消旋玉米黄质(meso-zeaxanthin)(11)，因为这些类胡萝卜素尤其保护人眼以防与年龄有关的黄斑(macular)变性所引起的失明[《试验眼科研究》(Exp.Eye Res.)1997，64(2)，211-218；GB2301775(1996)]。
Figure C0210712400071
                 叶黄素
Figure C0210712400072
      内消旋玉米黄质(R，S-玉米黄质)
为了得到不含R，R-玉米黄质(12)和S，S-玉米黄质(13)的内消旋玉米黄质(11)，例如必须依次对中央C10结构单元完全选择性地进行两次维悌希反应，即先与R-C15鏻盐(14)反应，得到C25中间体(15)，然后与S-C15鏻盐(16)进行反应。
R，R-玉米黄质12
S，S-玉米黄质13
Figure C0210712400075
这些要求类似地还用于叶黄素的合成。
合成纯产物所必须的两次维悌希反应的选择性仅在使用其中一个羰基呈缩醛保护形式的C10-二醛时得到保证。
各种合成C10-二醛单缩醛的方法已经描述于文献中：
因此，例如醛缩二甲醇(17)可以通过对-甲苯磺酸催化的二醛(9)的缩醛化而得到[《瑞士化学学报》1981，64(7)，2469]。该方法包括复杂的低温结晶且产物仅能以不足的产率得到。
Figure C0210712400081
另一合成方法涉及通过还原相应的腈(18)形成醛官能基[《理论与应用化学》(Pure & Appl.Chem.)1994，66(5)，963；《荷兰化学论文集》(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)1994，113，552]。该还原用二异丁基氢化铝在-70℃下进行。该仅以mmol规模描述的整个合成的目的是导入13C同位素且并不具有工业意义。
文献中描述的C10-二醛单醛缩新戊二醇(19)的合成基于相应的双醛缩新戊二醇(20)与HCl简短接触而选择性断裂成单缩醛。该合成同样仅以mmol规模描述。因为选择性差，可能仅在通过结晶进行两次烦琐的提纯后仅以37％的产率分离出纯单缩醛(19)(《瑞士化学学报》1981，64(7)，2471)。该合成也不适合于工业实施。
Figure C0210712400082
本发明的目的是提供一种制备C10-二醛单缩醛的方法，其能够以工业规模实施且就保护基团而言具有最大的灵活性。
我们已经发现该目的通过一种制备通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛的方法达到，
Figure C0210712400091
其中取代基R1和R2可以相互独立地为C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环
Figure C0210712400092
其中R3和R4，以及R5各自可以相互独立地为氢或C1-C4-烷基，包括
a)将通式II的酯鏻盐或通式III的酯膦酸酯，
其中各取代基相互独立地具有下列含义：
R6  C1-C8-烷基；
R7  芳基；
X-  无机或有机酸的阴离子等价物；
R8和R9
C1-C8-烷基；
与通式IV的醛
以维悌希(Wittig)或维悌希-Horner反应缩合，得到通式V的缩醛酯，
Figure C0210712400101
其中在化合物IV和V中的取代基R1，R2和R6具有上述含义，
b)将通式V的酯还原成通式VI的缩醛醇，
和
c)将该醇氧化为通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛。
令人惊奇的是可以从在多烯合成中具有固定位置且易于以工业规模得到的C5结构单元开始以简单的方式达到该目的(参见《类胡萝卜素》(Carotenoids)，第2卷，“合成”，第115页及以下页；Birkhuser Verlag1996)。
在开链缩醛情况下，对于R1和R2可以提到的烷基是直链或支链C1-C8-烷基链，如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基和正辛基。
对R1和R2优选的烷基是甲基，乙基，正丙基和1-甲基乙基，特别优选甲基和乙基。
对R3-R5可提及的烷基是直链或支链C1-C4-烷基链，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
对R3-R5优选的基团是氢和甲基。
对R6，R8和R9可以提及的烷基是直链或支链C1-C8-烷基链，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基和正辛基。
对R6，R8和R9而言优选的烷基是甲基，乙基，正丙基和1-甲基乙基，特别优选甲基和乙基，非常特别优选乙基。
用于R7的术语芳基是指在膦和鏻盐中出现的常见芳基，如苯基，甲苯基，萘基，在各种情况下为任选取代的，优选苯基。
基团X-表示无机酸或有机酸，优选强无机酸或有机酸的一种阴离子等价物。
术语强酸包括氢卤酸(尤其是盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、磺酸和其他具有类似的离解度的无机酸或有机酸。此时强有机酸还指C1-C6-链烷酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸。
应提及的特别优选的阴离子是选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的酸的阴离子，非常特别优选Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3 -(n＝1-4)、Ph-SO3 -、p-Tol-SO3 -或CF3-SO3 -。
本发明方法中的第一步a)包括通式II的C5-酯鏻盐或通式III的C5-酯膦酸酯与通式IV的C5-缩醛醛的烯化反应
Figure C0210712400111
Figure C0210712400121
其中各取代基具有开头所述的含义。
工艺步骤a)的优选实施方案包括使用其中取代基R8和R9相互独立地为C1-C3-烷基，特别优选甲基或乙基，非常特别优选乙基的通式III的酯膦酸酯。
同样优选的工艺步骤a)的实施方案包括使用式IVa化合物作为醛
其中取代基R3和R4相互独立地为氢和/或甲基，优选在各种情况下同时为氢或甲基，特别优选同时为甲基。
鏻盐II与醛IV的维悌希缩合或膦酸酯III与IV的维悌希-Horner缩合得到式V的C10-缩醛酯，所述缩合在这些反应常用的条件下进行(参见《类胡萝卜素》，第2卷，“合成”，第79页及以下页；Birkhuser Verlag，1996，以及其中所引用的文献)。
II与IV的缩合例如可以在惰性有机溶剂中进行，如在开链或环状醚如二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧己环或THF中，在卤代烃如二氯甲烷、氯仿中，在芳族烃如甲苯、二甲苯或苯中，或在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中。优选的溶剂是甲苯、THF和DMSO或其混合物。
可以将所有维悌希缩合常用的碱用作碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。
其他合适的碱是有机锂化合物，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂或碱金属氨化物如氨基锂、氨基钾或氨基钠，二异丙基氨基锂或碱金属六甲基二硅氮烷基化物(disilazide)。优选用于本发明维悌希反应的碱是六甲基二硅氮烷基化钠或钾，或氨基钾或钠。
碱的用量通常在0.8-5mol，优选1-3mol/1mol所用鏻盐II的范围内。
若X-为卤化物阴离子，则还可以且有利的是使用环氧乙烷类作为潜在的碱(参见《化学报告》(Chem.Ber.)1974，107，2050)。
优选用于该维悌希反应的碱是碱金属醇盐在对应醇或环氧乙烷类，尤其是1，2-环氧丁烷中的溶液，无需额外的溶剂，或在与上述溶剂之一或低级链烷醇的混合物中的溶液。
用于III与IV的维悌希-Horner反应的条件同样是该反应所常用的那些。
在该情况下也使用上述惰性有机溶剂之一且优选将碱金属醇盐在对应链烷醇中的溶液用作碱。然而，在维悌希-Horner反应情况下，还可以使用上面对维悌希反应额外提及的碱，环氧乙烷类除外。
在本发明方法的接下来的步骤中，将酯V转化为相应的醛。
文献中描述了各种将酯直接转化为醛的方法。但这些方法涉及不能工业得到的复杂氢化物，如哌嗪基氢化铝(Chem.Lett.1975，215)或难以工业处理的试剂，如二异丁基氢化铝，其额外要求低反应温度(-70℃)。
然而，工业方法必须符合下列要求：
●反应必须以最大选择性进行完全以避免烦琐和昂贵的分离操作
●必须避免极端的反应条件，尤其是低温
●试剂必须以较大量工业可得且从安全角度讲易于处理。
基于这些要求，在本发明方法中将酯基以两步程序[步骤b]和c]]转化为醛官能基。
在步骤b)中，首先将式V的酯还原为式VI的对应醇。
原则上讲该步骤可以使用所有用于将酯还原为醇的氢化物试剂，例如碱金属硼氢化物或碱金属氢化铝。
工艺步骤b)的优选实施方案包括用氢化铝钠化合物，特别优选二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠进行酯官能基的还原。
根据工业方法的上述要求，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的市售浓甲苯溶液(“Vitride”)是特别有利的。该试剂不可自燃，对氧不敏感(GIT Fachz.Lab.9/96，914)且作为液体比固体复合氢化物如氢化铝锂明显易于以工业方法处理。
该反应优选以如下方式进行，即将式V的酯引入对氢化物试剂呈惰性的溶剂如甲苯、开链或环状醚、二醇醚或这些溶剂的混合物中，并在-20℃至30℃，优选-10℃至10℃，特别优选-5℃至0℃范围的温度下计量加入还原剂。
通常使用至少2当量氢化物/1当量酯，即至少0.5mol氢化铝锂/1mol酯或1.0molVitride/1mol酯。然而，为了达到完全转化，有利的是使用过量的还原剂。该过量的量在10-50mol％，优选20-30mol％范围内。
在本发明方法的优选实施方案中，用Vitride的甲苯溶液将C10-缩醛酯V还原为C10-缩醛醇VI。含水处理导致基本上定量产率的粗产物，其可以不经提纯而直接用于下面的步骤c)中。
式VIa的C10-缩醛醇氧化成相应的醛迄今为止尚未在文献中描述过。
最接近的现有技术是将C10-醛缩二甲醇醇VII氧化成相应的醛。
Figure C0210712400142
如《瑞士化学学报》1966，49，369所述，该反应在二氧化锰大量过量下进行60小时的反应时间。该方法的缺点是，除了反应时间极长和产率小之外，使用多倍摩尔过量的氧化剂且在除去固体和处理锰盐时相当复杂。
DE-A-3705785、DE-A-4440286、DE-A-4440287和EP-A-0 718 283中所述的将多烯醇转化为多烯醛的氧化方法尤其适合于在本发明方法的步骤c)中将VI氧化成I。然而，从该方法的上述经济、生态和技术观点来看，催化方法将是优选的。可以用于该目的的催化剂尤其是钌化合物如过钌酸(perruthenate)四丙基铵、氯化三(三苯基膦)钌(II)或氯化1，5-环辛二烯钌(II)，其量在至少化学计算量的辅助氧化剂4-甲基吗啉N-氧化物存在下为2-4mol％(参见《化学会志-化学通报》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1987，1625)。
将VI催化氧化为I优选用包含2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化铜(I)/二甲基甲酰胺/氧的混合物或用包含4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化铜(I)/二甲基甲酰胺/氧的混合物在二甲基甲酰胺溶剂中进行。该氧化反应的其他细节尤其可以参见DE-A-3705785和EP-A-0 718 283。
DE-A-3705785和EP-A-0 718 283描述了醇基的β位被甲基取代，即不具有位阻的烯丙基醇的氧化。因此未曾预料且惊人的是该反应在用于α位带有甲基取代基的式VI烯丙醇时以完全和平稳的转化提供对应的α，β-不饱和醛。
本发明的方法通过下一方法达到了开头所述的目的，该方法
a)从易于工业得到的前体开始，
b)仅以具有简单工艺步骤的三步合成高总产率地得到所需产物，
c)无需通过烦琐的工艺步骤提纯中间体。
本发明还涉及通式Va的缩醛酯
Figure C0210712400151
其中各取代基相互独立地具有下列含义：
R6 C1-C8-烷基；
R1和R2
C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环，
Figure C0210712400152
其中R3和R4，以及R5各自可以相互独立地为氢或C1-C4-烷基，其中当R6为甲基时R1和R2不为甲基。
优选的缩醛酯具有式Vb
Figure C0210712400161
其中R6为C1-C4-烷基，且取代基R3和R4可以同时为氢或甲基。
本发明还涉及通式VI的缩醛醇
其中各取代基相互独立地具有下列含义：
R1和R2
C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环，
Figure C0210712400163
其中R3和R4，以及R5各自可以相互独立地为氢或C1-C4-烷基。
优选的缩醛醇具有式VIa
Figure C0210712400164
其中取代基R3和R4可以同时为氢或甲基。
对于取代基R1-R6的定义-在通用的和优选的实施方案中-可以参见开头所给的解释。
本发明的方法通过下列实施例详细说明。
实施例
a)制备C10-缩醛酯(Vc)
将145g(0.55mol)C5-酯膦酸酯IIIa和103g(0.55mol)C5-缩醛醛IVb导入1250ml二氯甲烷中。在0℃下，经1小时加入43g(0.60mol)乙醇钠在163g乙醇中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中首先加入60g10％浓度的乙酸水溶液，然后加入500ml半饱和的盐水。分离有机相，洗涤两次，每次用250ml半饱和盐水和50ml10％浓度的乙酸水溶液的混合物，并用250ml水洗涤一次，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。在1毫巴和50℃下真空干燥油状残余物。以定量产率得到163g粗制C10-缩醛酯Vc。该粗产物直接用于下一步(还原成醇)。
b)制备C10-缩醛醇VIc
将369g粗制C10-缩醛酯Vc(在实施例a中制备)溶解于1000ml甲苯和1000ml四氢呋喃的混合物中。在冷却到0℃至-2℃的同时，经1小时滴加400ml二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的70％浓度甲苯溶液。将该混合物在0℃下搅拌2.5小时。然后在0℃下首先滴加600ml乙醇/己烷混合物(v/v，40∶60)，然后滴加300ml15％浓度的氢氧化钠水溶液和1200ml正己烷。得到两个透明相。分离水相并用300ml甲苯反萃取一次。将甲苯萃取液与有机相合并。合并的有机相用饱和盐水洗涤几次，每次400ml，直到水相pH为9，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。在1毫巴和50℃下真空干燥油状残余物。以定量产率得到315g粗制C10-缩醛醇VIc。该粗产物直接用于下一步(氧化为醛)。
c)制备C10-单缩醛醛Ia
Figure C0210712400181
将178g粗制C10-缩醛醇VIc(在实施例b中制备)导入750ml二甲基甲酰胺中。加入4.76g2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基和3.1g氯化铜(I)后，通过气体导入搅拌器在25℃至30℃的温度下通入氧气，直到GC显示反应完全。溶液中存在的氧气通过简单地导入氮气而驱除。
为了处理，将该混合物与1000ml甲基叔丁基醚和1000ml半饱和盐水混合。分离水相并用甲基叔丁基醚和正己烷的混合物(v/v，1；1)反萃取两次，每次500ml。合并有机相，用半饱和盐水洗涤三次，每次300ml，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。在1毫巴和50℃下真空干燥残余物。
从两批相同的料中以蒸发残余物形式总共得到332g粗制C10-单缩醛醛Ia。
将该粗制C10-缩醛醛在60℃下溶解于2000ml1∶1二异丙基醚/正己烷混合物中并趁热滤过作为助滤剂的硅胶。缓慢冷却滤液并在冰水浴中搅拌几小时。通过玻璃吸滤漏斗过滤结晶，周冷的1∶1二异丙基醚/己烷混合物洗涤并在N2气流下干燥。第一批结晶重145g(理论值的53％)且熔点为84.5-85℃、GC纯度为98.2％。
蒸发母液和洗涤液。将残余物溶解于300ml二异丙基醚和900ml正己烷的热混合物中。缓慢冷却溶液并在0℃下搅拌过夜。如上所述分离结晶。第二批结晶的重量为23g(理论值的8.4％)；GC纯度：97.7％。
通过在硅胶上的快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2∶1)提纯在蒸发来自第二批结晶的母液时得到的残余物。提纯的C10-单缩醛醛如上所述从二异丙基醚/正己烷1∶3中结晶。第三批结晶的重量为46g(理论值的16.7％)。
总重量：214g纯C10-单缩醛醛Ia结晶(理论值的77.8％)。

Claims (9)

1.一种制备通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛的方法，
Figure C021071240002C1
其中取代基R1和R2相互独立地为C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环
Figure C021071240002C2
其中R3和R4，以及R5各自相互独立地为氢或C1-C4-烷基，包括
a)将通式II的酯鏻盐或通式III的酯膦酸酯，
Figure C021071240002C3
其中各取代基相互独立地具有下列含义：
R6 C1-C8-烷基；
R7芳基；
X-无机或有机酸的阴离子等价物；
R8和R9
C1-C8-烷基；
与式IV的醛
Figure C021071240002C4
以维悌希或维悌希-Horner反应缩合，得到通式V的缩醛酯，
Figure C021071240002C5
其中在化合物IV和V中的取代基R1，R2和R6具有上述含义，
b)将式V的酯还原成通式VI的缩醛醇，
Figure C021071240003C1
和
c)将该醇氧化为通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛单缩醛。
2.如权利要求1所要求的方法，其中在工艺步骤a)中使用其中取代基R8和R9相互独立地为C1-C3-烷基的通式III的酯膦酸酯。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中在工艺步骤a)中使用式IVa的醛
其中取代基R3和R4同时为氢或甲基。
4.如权利要求1或2所要求的方法，其中在工艺步骤b)中用氢化铝钠化合物还原酯官能基。
5.如权利要求4所要求的方法，其中在工艺步骤b)中用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠还原酯官能基。
6.如权利要求1或2所要求的方法，其中在工艺步骤c)中用包含2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、氯化铜(I)、二甲基甲酰胺和氧的混合物或用包含4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、氯化铜(I)、二甲基甲酰胺和氧的混合物将醇VI氧化成对应的醛I。
7.一种通式Vb的缩醛酯
Figure C021071240003C3
其中R6为C1-C4-烷基，且取代基R3和R4同时为氢或甲基。
8.一种式VI的缩醛醇
Figure C021071240003C4
其中各取代基相互独立地具有下列含义：
R1和R2
C1-C8-烷基或与它们所键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二氧己环，
Figure C021071240004C1
其中R3和R4，以及R5各自相互独立地为氢或C1-C4-烷基。
9.如权利要求8所要求的缩醛醇，具有通式VIa
其中取代基R3和R4同时为氢或甲基。
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