CN1281589C - 1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 - Google Patents

1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备COX-2抑制剂的新原料，即1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法。该方法包括在碱的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈与4-甲磺酰苄基卤反应。

Description

1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法
本申请是国际申请日为2000年1月13日，国际申请号为PCT/EP00/00240，发明名称为“1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮及其制备方法”的PCT国际专利申请进入中国阶段后的国家申请号为00802721.8的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及式I的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮化合物及其制备方法。
Figure C20041006994600031
背景技术
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮是制备所谓COX-2-抑制剂，即具有镇痛和消炎作用的药剂的新原料(R.S.Friesen等，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2777-2782；WO98/03484)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备具有药物作用的化合物的新原料。本发明的另一个目的是提供一种技术上可行的制备上述原料的方法。
上述的目的由权利要求1所述的化合物和权利要求2所述的本发明方法加以解决。
在一个特别优选的实施方式中，本发明的方法描述了一个四步法的最后一步，其中
在第一步a)中，在催化剂的存在于于500-700℃将2-甲基-5-乙基吡啶转化为2-甲基-5-乙烯基吡啶，
在第二步b)中，先用臭氧后经还原把2-甲基-5-乙烯基吡啶转化为2-甲基吡啶-5-甲醛，
在第三步c)中，用二烷基胺和氰化物把2-甲基吡啶-5-甲醛转化为相应的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈，
在最后-步d)中，在碱的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈与4-甲磺酰苄基卤反应，产生1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮产物。
具体实施方式
本发明方法的该实施方式的-个显著优点是以工业上易得的2-甲基-5-乙基吡啶为原料。
步骤a)：
2-甲基-5-乙基吡啶脱氢生成2-甲基-5-乙烯基吡啶是文献中已知的方法(例如A.Nenz等，Hydrocarbon Processing，47(11)，1968，139-144；US-A-2,769,773)。
在许多不同催化剂的存在下该反应在500-700℃，优选在600-700℃进行。催化剂一般选自二氧化硅、硅胶、氧化铁、氧化锌、氧化铬、亚铬酸铜、氧化镁、氧化钾、氧化铝或磷酸硼，可以使用单种物质或它们的混合物，也可涂覆在载体上。例如使用涂覆在浮石载体上的氧化锌催化剂可以得到良好的结果。另外，用水蒸汽或惰性气体，优选用水蒸汽稀释2-甲基吡啶有利于上述反应。
2-甲基-5-乙烯基吡啶可用简单的方法加以提纯，例如先分离水相，然后进行水蒸汽蒸馏或真空蒸馏。提纯后的2-甲基-5-乙烯基吡啶可用于紧接的步骤b)。
步骤b)：
与臭氧的反应宜在无机酸的存在下于-20℃到0℃的温度下进行，优选在-15℃到-5℃的温度下进行。硫酸或磷酸，特别是硫酸适用作上述的无机酸。水和/或极性溶剂适用作反应介质。C1-6醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇可用作极性溶剂。特别适用的是C1-6醇(如甲醇或乙醇)与水的混合物。对中间形成的臭氧复合物进行还原处理，较好用碱金属亚硫酸氢盐处理，得到2-甲基-5-甲醛。
合适的碱金属亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。然而，也可以选用其它已知的还原剂，如甲硫醚、硫脲或亚磷酸三甲酯或在合适的催化剂存在下的氢。
在用碱金属亚硫酸氢盐进行还原处理的优选情况下，基本上在与臭氧化相同的条件下进行，通常在-20℃至20℃，优选在-10℃至0℃的温度下进行。
视下一步处理步骤而异，可形成2-甲基吡啶-5-甲醛或碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，即1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐。
如果需要分离2-甲基-5-甲醛，可以在pH约为4-5时用合适的有机溶剂(如乙酸乙酯)选择性萃取反应混合物。或者优先形成碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，然后在pH约为10时将其分解为2-甲基-5-甲醛。
对于步骤c)中进一步反应特别优选的是使用碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物，从而可以巧妙地避免分离较不稳定的2-甲基吡啶-5-甲醛。
碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物是新的化合物，没有在文献中公开过。因此，制备这种化合物的方法也是本发明的主题。该加成物用如下通式表示：
Figure C20041006994600051
式中M表示碱金属。该加成物称为1-羟基-(6-甲基吡啶-3-基)甲磺酸盐。优选的碱金属M是钠和钾。
步骤c)：
2-甲基吡啶-5-甲醛或碱金属亚硫酸氢盐与2-甲基吡啶-5-甲醛的加成物按照Strecker合成法原理与氰化物和二烷基胺进行反应，产生相应的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶)-乙腈。
HCN水溶液或碱金属氰化物的水溶液可用作氰化物。特别合适的二烷基胺是C1-4二烷基胺，其中C1-4烷基具体表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。优选的二烷基胺是二甲胺和二乙胺。
反应温度较好为0-30℃。
较好的是加入与水不混溶的溶剂，如甲苯或叔丁基甲醚。相应N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈的后处理和分离可通过简单的相分离进行。式III表示的N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈是文献中没有公开过的新化合物：
式中R1和R2相同或不同，并表示C1-4烷基。而且，它的制备方法也是本发明的主题。
如上所述，C1-4烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。优选的烷基是甲基或乙基。
步骤d)：
在碱的存在下通过与4-甲磺基苄基卤反应，N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈转化为式I表示的最终产物。优选的4-甲磺基苄基卤是4-甲磺基苄基氯。
在这一步中，碱金属氢氧化物水溶液，优选是氢氧化钠水溶液可用作碱。在这种情况下，需要加入常规的相转移催化剂。合适的相转移催化剂例如是卤化四烷基铵，如氯化四正丁基铵或溴化四正丁基铵。反应温度为40-70℃。较好的是加入与水不溶混的溶剂，如甲苯、二氯甲烷或叔丁基甲醚。
或者，且优选将碱金属醇盐用作碱。合适的碱金属醇盐例如是叔丁醇钠或钾或叔戊醇钠，优选是叔丁醇钾。醚如四氢呋喃可用作溶剂。本实施方式中的反应温度一般为15-25℃。
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮可按专业上常规的方法进行分离，如先把反应混合物酸化，然后例如用甲苯进行萃取和分离。进一步的提纯例如可通过在乙腈中的重结晶进行。
实施例1
制备2-甲基-5-乙烯基吡啶
用水将粒度为6-8毫米的浮石润湿，然后与它干重25％的粉末状氧化锌混合，在湿润状态填充到反应器中(管长为750毫米，管径为60毫米)，然后在氮气流中于650-700℃保持24小时。
在670-680℃和665毫巴的条件下使76毫升/小时2-甲基-5-乙基吡啶和87毫米/小时水蒸汽通过上述的催化剂。在反应器的另一端得到含有40.6％重量2-甲基-5-乙烯基吡啶和56.3％重量2-甲基-5-乙基吡啶的产物流。按反应的2-甲基-5-乙基吡啶计，产率达93.0％。
为了提纯2-甲基-5-乙烯基吡啶，然后对该产物混合物进行水蒸汽蒸馏(266毫巴，蒸馏头温度为59-60℃。
也可通过真空蒸馏提纯2-甲基-5-乙烯基吡啶(20毫巴，温度约为90℃)。
实施例2
制备2-甲基吡啶-5-甲醛
在11.92克2-甲基-5-乙烯基吡啶(含量为85％，85毫摩尔)、50毫升甲醇和10毫升水中滴加浓硫酸(9.81克，98毫摩尔)，使温度不超过20℃。将该溶液冷却至-12℃，然后通入臭氧/氧气混合物(O2中含约5％O3，50升/小时)，直到2-甲基-5-乙烯基吡啶完全反应为止。小心滴加水(50毫升)和40％NaHSO3水溶液(22.7克，85毫摩尔)。将反应混合物加热至20℃，用30％NaOH(约32克，0.24摩尔)中和。在30-40℃蒸馏掉甲醇，然后为形成亚硫酸盐加成物再加入22.7克40％NaHSO3溶液。搅拌30分钟后再将pH调节至中性，然后用35毫升叔丁基甲醚萃取中性杂质。水相用30％NaOH调节至pH10，然后加入26.5克Na2CO3(0.25摩尔)。游离的醛用80毫升叔丁基甲醚萃取二次。浓缩掉溶剂后，得到9克2-甲基吡啶-5-甲醛，为淡黄色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)： 2.66(s，3H)
                7.35(d，J＝8Hz，1H)
                8.07(dd，J＝8Hz和2.1Hz，1H)
                8.96(d，J＝2.1Hz，1H)
                10.08(s，1H)
13C-NMR(CDCl3)：24.98(CH3)
                123.72(C-5)
                129.32(C-3)
                135.88(C-4)
                151.87(C-2)
                164.87(C-6)
                190.51(C＝0)
实施例3a
制备N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(以2-甲基吡啶-5-甲醛为原料)
在10-15℃同时将73.2克(1.25当量)二乙胺和100.3克(1.15当量)25％HCN溶液加入98.3克(1.0当量)2-甲基吡啶-5-甲醛在200毫升水和200毫升甲苯中的充分搅拌的混合物中，历时1小时。在30℃将该反应混合物搅拌3小时。
分离上层的相，水相用100毫升甲苯萃取二次。合并有机相，然后除去甲苯。得到标题产物，为淡黄色油状物，产率为172.3克(90.1％)。
1H-NMR(CDCl3)： 8.65(1H，s)；
                7.75(1H，d)；
                7.20(1H，d)；
                5.00(1H，s)；
                2.68(2H，m)；
                2.59(13H，s)；
                2.50(2H，m)；
                1.10(6H，t)；
13C-NMR(CDCl3)：8.50(1H，s)；
                7.70(1H，d)；
                7.32(1H，d)；
                5.45(1H，s)；
                2.58(2H，m)；
                2.50(3H，s)；
                2.40(2H，m)；
                1.02(6H，t).
实施例3b
制备N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(经2-甲基吡啶-5-甲醛与亚硫酸氢钠的加成物)
按实施例2的方法以23.84克2-甲基-5-乙烯基吡啶(83.1％GC，166.2毫摩尔)为原料进行臭氧化。在中性pH时萃取了杂质后，将水相冷却至15℃，然后加入21.94克二乙胺(0.3摩尔)，再加入9.8克NaCN(0.2摩尔)(加料时间都为10分钟)。将此溶液在15℃搅拌4.5小时，然后用85毫升甲苯萃取三次。
将合并的萃取物浓缩，得到37.4克N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈，为橙色油状物。该油状物的纯度为83.7(GC，％重量)，它含有0.34％醛。按2-甲基-5-乙烯基吡啶计，产率为92.7％。
1H-NMR(CDCl3)：1.08(t，6H)；
               2.50(m，2H)；
               2.58(s，3H)；
               2.65(m，2H)；
               5.00(s，1H)；
               7.18(d，J＝8Hz，1H)；
               7.74(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；
               8.66(d，J＝2Hz，1H).
实施例3c
制备和鉴定2-甲基吡啶-5-甲醛与亚硫酸氢钠的加成物
加入亚硫酸盐后用1H和13C-NMR检测一个试样。醛的NMR峰完全消失，而观察到如下峰。
1H-NMR(DMSO-d6)： 1.96(s，3H)；
                  5.01(s，1H)；
                  6.85(d，J＝8Hz，1H)；
                  7.45(dd，J＝8和2Hz，1H)；
                  7.93(d，J＝2Hz，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：20.23(CH3)；
                  81.78(CH)；
                  124.14(C-5)；
                  130.02(C-3)；
                  138.76(C-4)；
                  143.08(C-2)；
                  156.04(C-6).
实施例4a.
制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(NaOH水溶液用作碱)
提供41.07克(89.1％，1.00当量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈、30毫升甲苯和10.0克C盐(Cellite)。在15分钟内加入72克(5当量)50％NaOH水溶液，使温度保持20℃。将反应混合物加热至45℃。在强烈搅拌下加入第一部分0.32克溴化四正丁基铵。
然后立即加入含有0.32克溴化四正丁基铵和44.52克(1.2当量)4-甲磺酰苄基氯的甲苯(200毫升)溶液中，历时1.5小时。加料一半后，加入第三份0.32克溴化四正丁基铵。在45℃将反应混合物继续搅拌6小时。
将反应混合物冷却至室温，然后加入100毫升水和100毫升甲苯。过滤并用25毫升甲苯洗涤残渣后，分相。水相用50毫升甲苯萃取二次。用380毫升1N HCl萃取合并的有机相。用29.6克50％NaOH水溶液中和至pH4.5后，结晶出标题产物。过滤悬浮液，产物用100毫升水洗涤二次，用80毫升异丙醇/水(1∶1)洗涤二次，最后在20℃/20毫巴的条件下干燥。
得到40.19克(76.4％)标题产物，含量为99.0％。
熔点为182-183℃
1H-NMR(CDCl3)：9.15(1H，s)；
               8.18(1H，d)；
               7.92(2H，d)；
               7.47(2H，d)；
               7.30(1H，d)；
               4.39(2H，s)；
               3.04(3H，s)；
               2.63(3H，s).
实施例4b
制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮(醇盐，无水)
在20℃将48.16克(84.5％，1.00当量)N，N-二乙氨基-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈的四氢呋喃(20毫升)溶液在30分钟内加入38.58克(1.7当量)叔丁醇钾的四氢呋喃(60毫升)溶液中。然后在20-25℃立即加入42.59克(1.03当量)4-甲磺酰苄基氯的四氢呋喃(60毫升)溶液中，历时1.5小时。
在20℃搅拌0.5小时后，用100毫升水稀释该反应混合物，然后在1小时内用180毫升2N HCl将该反应混合物调节至pH2。在20℃再搅拌0.5小时后，用10克30％NaOH水溶液调节至pH3。在20℃搅拌1小时后，过滤该悬浮液，产物用150毫升水洗涤二次，用100毫升水/异丙醇(1∶1)洗涤二次。在20℃/20毫巴干燥后，得到53.72克(92％)标题产物。它的纯度为99.1％。
熔点为182-183℃
1H-NMR(CDCl3)：9.15(1H，s)；
               8.18(1H，d)；
               7.92(2H，d)；
               7.47(2H，d)；
               7.30(1H，d)；
               4.39(2H，s)；
               3.04(3H，s)；
               2.63(3H，s).

Claims (5)

1.式I表示的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮的制备方法，
Figure C2004100699460002C1
其特征在于在碱的存在下使N，N-二烷基氨基-(6-甲基-3-吡啶基)-乙腈与4-甲磺酰苄基卤反应，产生式I的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰苯基)乙酮产物，其中所述的碱是碱金属醇盐，且在15-25℃的温度和醚溶剂存在下使用，所述的烷基是C1-C4烷基，且是相同或不同的。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的4-甲磺酰苄基卤是4-甲磺酰苄基氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱金属醇盐选自叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔戊醇钠。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的碱金属醇盐是叔丁醇钾。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的醚是四氢呋喃。
CNB200410069946XA 1999-01-14 2000-01-13 1－(6－甲基吡啶－3－基)－2－(4－甲磺酰苯基)乙酮的制备方法 Expired - Fee Related CN1281589C (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313683A (en) * 1963-04-22 1967-04-11 Lilly Co Eli Nematocidal and fungicidal methods
FR2074674A1 (en) * 1970-01-16 1971-10-08 Simafex Sulphonamide/aldehyde-bisulphite complexes - antibacterials with very high solubility in water
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
AU723179B2 (en) * 1996-07-18 2000-08-17 Merck Canada Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
AR015938A1 (es) * 1997-09-25 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario
CA2329193C (en) * 1998-04-24 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing cox-2 inhibitors

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