CZ302270B6

CZ302270B6 - 1-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a zpusob jeho výroby

Info

Publication number: CZ302270B6
Application number: CZ20012457A
Authority: CZ
Inventors: Armbruster@Erich; Bessard@Yves; Kuo@David; Edward Leresche@James; Proplesch@Ralf; Roduit@Jean-Paul
Original assignee: Lonza Ag; Merck & Co., Inc.
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2011-01-19
Also published as: ES2209807T3; DE50004327D1; CN1281589C; HUP0105124A3; CN1583723A; PT1394149E; CN1359374A; JP2003518002A; IL143981A0; HUP0105124A2; CA2359958C; CA2485739A1; EP1394149A1; DK1159270T3; CN1170820C; WO2000042014A2; EP1159270A2; SK9722001A3; CA2485739C; ES2235138T3

Abstract

Zpusob výroby slouceniny vzorce I spocívající v premene 2-methyl-5-ethylpyridinu na 2-methyl-5-vinylpyridin, který se prevede bud ozonem a následnou redukcí na 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo ozonem a následnou redukcí s hydrogensiricitanem alkalického kovu na soli kyseliny vzorce II, a pak se 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo sul kyseliny vzorce II prevede s dialkylaminem a kyanoslouceninou na slouceninu vzorce III, která reaguje v prítomnosti báze s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem za vzniku slouceniny vzorce I, a meziprodukty pro její výrobu.

Description

l-(6-MethyIpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu a způsobu jeho výroby.

io Dosavadní stav techniky l-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4—(methylsulfonyl)fenyl]ethanon je nový výchozí produkt pro výrobu tzv. COX-2-inhibitorů, farmaceutických účinných látek s tlumivým účinkem bolesti a zánětu (R.S. Fiesen a spol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO

98/03484).

Úkolem předloženého vynálezu je poskytnout nový výchozí produkt pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin. Dalším úkolem je poskytnout funkční způsob výroby tohoto výchozího produktu.

Podstata vynálezu

Sloučeninou podle vynálezu je l-(6-methylpyridiri3yl)-2-[A-(methylsuífonyl)fenyl]ethan 25 vzorce I

(I).

Způsob výroby podle vynálezu představuje v obzvláště výhodné formě provedení poslední stupeň čtyřstupňového postupu, přičemž se v prvním stupni a 2) methyl-5-ethylpyridin přeměňuje při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru na 2-methyl-5-vinylpyridin, ve druhém stupni b) 2-methyl-5-vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí na 2methylpyridin-5karbaldehyd, ve třetím stupni c) 2-methylpyridin-5-karbaldehyd převádí s dialkylaminem a kyano sloučeninou na odpovídající N,N-diaikylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril, a pak v posledním stupni d) Ν,Ν-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril v přítomnosti báze reaguje s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem na l--(6-methylpyndin-3-yI)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon jako konečný produkt.

Výrazná výhoda tohoto provedení způsobu podle vynálezu spočívá na skutečnosti, že se může vycházet z 2- methyl-5-ethylpyridinu, který je použitelný v průmyslovém měřítku.

Stupeň a):

Dehydrogenace 2-methyl-5-ethylpyridinu na 2- methyl -5-- vinylpyridin je známá z literatury (např. A. Nenz a spol., Hydrocarbon Processing, 47(11), 1968, 139-144; US-A-2,769,773).

- 1 CZ 302270 B6

Reakce probíhá při 500 až 700 °C, výhodně při 600 až 700 °C, v přítomnosti mnoha různých katalyzátorů. Zpravidla se používají katalyzátory na bázi oxidu křemičitého, silikagelu, oxidu železitého, oxidu zinečnatého, oxidu chromičitého, chromitan mědi, oxidu hořečnatého, oxidu draselného, oxidu hlinitého nebo borofosfátu, jednotlivě nebo jako směs, popřípadě nanesené na nosiči. Dobrých výsledků lze dosáhnout mezi jiným katalyzátorem na bázi oxidu zinečnatého naneseného na pemze jako nosiči. 2-methylpyridin se při reakci výhodně naředí vodní parou nebo inertním plynem, výhodně ale vodní parou.

io 2-M ethy 1—5—vinyl pyridin lze jednoduchým způsobem čistit, např. oddělením vodní fáze a následující destilací vodní parou nebo vakuovou destilací tak, že je připravený pro následující stupeň b).

Stupeň b):

Reakce s ozonem se účelně uskutečňuje v přítomnosti minerální kyseliny při teplotě —20 až 0 °C, výhodně od -15 do -5 °C. Jako minerální kyselina je vhodná kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, zejména kyselina sírová. Jako reakční prostředí je vhodná voda a/nebo polární rozpouštědlo. Jako polární rozpouštědlo lze použít C_{) 6}alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo hexanok Zejména se osvědčily směsi C]_₆alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, s vodou. Intermediálně vzniklý ozonový komplex se redukuje, výhodně hydrogensiřičitanem alkalického kovu, pro získání 2-methyl-5-karbaldehydu.

Vhodné hydrogensiřičitany alkalického kovu jsou hydrogensiřičitan sodný nebo draselný. Je samozřejmě možné volit i jiné známé redukční prostředky, jako např. d i methyl sulfid, thiomočovina nebo tri methyl fosfit nebo vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru.

V případě výhodné redukce pomocí hydrogensiričitanu alkalického kovu se pracuje v podstatě stejném prostředí jako při ozonování a obvykle při teplotě -20 až 20 °C, a výhodně od -10 do

0 °C.

V závislosti na dalších krocích zpracování se může vytvořit 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem, jmenovitě sůl kyseliny 1—hydroxy-(6-methylpyridin—3—yl)methansulfonové.

Jestliže se chce izolovat 2—methyl—5-karbaldehyd, může se provést selektivní extrakce reakční směsi při pH od asi 4 do 5 vhodným organickým rozpouštědlem, jako např. ethy testerem kyseliny octové. Alternativně však výhodně lze nejdříve vytvořit adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem, který se pak štěpí při pH hodnotě asi 10 za vzniku 240 methyl-5-karbaldehydu.

Výhodně se však pro následující reakci ve stupni c) přímo použije adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem. Tím lze elegantně obejít isolaci relativně nestabilního 2-methylpyridin-5-karbaldehydu.

Adukt hydrogensiřičitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem jsou nové a nejsou známé z literatury a jsou stejně jako jejich způsob výroby předmětem vynálezu. Adukty mají obecný vzorec II

(II), kde M znamená alkalický kov, a označují se jako soli kyseliny 1—hydroxy-(6-methylpyridin—3yl)methylsulfonové. Výhodné alkalické kovy M jsou sodík a draslík.

Stupeň c):

Reakce 2-methylpyridin-5-karbaldehydu nebo aduktu hydrogensiřičitanu alkalického kovu s 2methylpyridin-5-karbaldehydem se uskutečňuje podle principu syntézy podle Streckera s kyanosloučeninou a dialkylaminem za vzniku odpovídajícího N,N-dialkylamino-(6-inethyl-3-pyriio dyl)acetonitrilu.

Jako kyanosloučenina může při tom sloužit vodný roztok HCN nebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu. Obzvláště výhodnými dialkylaminy jsou C|_₄-dialkylamin, kde Ci^-alkyl znamená konkrétně methyl, ethyl, n-propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl nebo terc-butyl. Výhodnými dialkylaminy jsou dimethylamin a diethylamin.

Reakční teplota se pohybuje výhodně v rozmezí od 0 do 30 °C.

Může být výhodné přidat s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako například toluen nebo t-butyl20 mcthylether. Zpracování a isolace odpovídajícího N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu se pak může uskutečnit jednoduchým oddělením fází. N,N-Dialkylamin—(6methyl-3-pyridyl)acetonitrily obecného vzorce III

kde R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné skupiny a znamenají C_[J(-alkyl, jsou nové sloučeniny a nejsou známé z literatury a jsou tím stejně jako jejich způsob výroby předmětem vynálezu.

Ci_₄-Alkvl znamená jako shora methyl, ethyl, n-propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl nebo terc30 butyl. Výhodně alkyl znamená methyl nebo ethyl.

Stupeň d):

Přeměna N,N-dial kylam i no-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu reakcí se 4-(methylsulfonyl)35 benzylhalogenidem na konečný produkt vzorce 1 se uskuteční v přítomnosti báze. Výhodný 4(methylsulfonyl)benzylhalogenid je 4—(methylsul fonyl)benzyl chlorid.

Jako báze se při tom může použít vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, výhodně vodný roztok hydroxidu sodného, přičemž v tomto případě je užitečná přítomnost běžného fázově transferového katalyzátoru. Vhodné fázově transferové katalyzátory jsou např. tetraalkylamoniumhalogenidy jako např. tetra—n-butylamoniumchlorid nebo tetra-n-butylamoniumbromid. Reakční teplota se přitom pohybuje v rozmezí od 40 do 70°C. Výhodně se může přidat s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako například toluen, methylenchlorid nebo t-butylmethylether.

Jako jiná možnost se může jako báze výhodně použít také alkoholát alkalického kovu. Vhodné alkoholáty alkalických kovů jsou např. natřium-terc-butanolát nebo kalium-terc-butanolát nebo

-3 CZ 302270 B6 natrium-terc—pentylát, výhodný je však kalium-terc-butanolát. Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery jako např. tetrahydrofuran. Reakční teplota je u této varianty zpravidla 15 až 25 °C.

l-(ó-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(niethylsulfonyl)fenyl]ethanon se nechá izolovat v oboru zná5 mým způsobem, např. okyselením reakční směsi s následující extrakcí např. toluenem. Další čištění se může uskutečnit re kry stal i žací např. z acetonitrilu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2—methyl—5-vinylpyridinu

Pemza o velikosti zrna od 6 do 8 mm se navlhčí vodou, smíchá se s práškovým oxidem zineěnatým v množství odpovídající 25 % jeho hmotnosti za sucha. Ve vlhkém stavu se naplní do reaktoru (délka trubice 750 mm, průměr trubice 60 mm) a ponechá 24 hodin v proudu dusíku při 650 až 700 °C.

Přes tento katalyzátor se vede 76 ml/h 2-methy 1-5-ethy[pyridinu spolu s 87 ml/h vodní páry při 670 až 680 °C a při 66,5 kPa. Na konci reaktoru se odvádí proud produktu, který se skládá ze 40,6 % hmotnostních 2-methy 1-5-vinylpyridinu a 56,3 % 2-methy 1-5-ethylpyridinu.

Výtěžek je 93,0 % vztaženo na přeměněný 2-methy l-5-ethyl pyridin.

Směs produktů se pak destilovala vodní parou (26,6 kPa, teplota v hlavě 59 až 60 °C) pro vyčištění 2-methyl—5-vinylpyridinu.

Čištění 2-methy 1-5-vinylpyridinu se může uskutečnit také pomocí vakuové destilace (2,0 kPa, teplota cca 90 °C).

Příklad 2

Příprava 2-methylpyrtdin-5-karbaldehydu

1 1,92 g 2-methyl-5-vinylpyridinu (obsah 85 %, 85 mmol), 50 ml methanolu a 10 ml vody se smíchalo. Přidávala se kyselina sírová (9,81 g, 98 mmol) tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Roztok se ochladil na -12 °C, pak se zaváděla směs ozon/kyslík (cca 5 % O₃ v O₂, 50 1/h) tak dlouho, až 2-methyl—5-vinyl pyridin úplně zreagoval. Opatrně se přidává voda (50 ml) a 40% vodný roztok NaHSO₃ (22,7 g, 85 mmol). Reakční směs se zahřála na 20 °C a neutralizovala se 30%

NaOH (cca 32 g, 0,24 mol). Při 3 až 40 °C se oddestiloval methanol, pak se znovu přidalo 22,7 g 40% roztoku NaHSOi pro vytvoření bisulfitového aduktu. Po 30 min míchání se hodnota pH opět upravila na neutrální, pak se neutrální nečistoty extrahovaly 35 ml t-butylmethyletheru. Vodná fáze se upravila na hodnotu pH 10 pomocí 30% NaOH a přidalo se 26,5 g Na₂CO₃ (0,25 mol). Uvolněný aldehyd se extrahoval dvakrát s 80 ml t-butylmethyletheru. Po zahuštění rozpouštědla se získalo 9 g 2-methylpyridin-5-karbaldehydu jako mírně nažloutlý olej.

'H-NMR (CDCb): 2,66 (s, 3H);

7,35 (d, 7-8 Hz, 1H);

8,07 (dd, 7-8 Hz a 2,1 Hz, 1H);

8,96 (d, 7=2,1 Hz, 1H);

10,08 (s, 1H).

C-NMR (CDCh): 24,98 (CH3);

123,72 (C-5);

-4 CZ 302270 B6

129,32 (C-3); 135,88 (C-4);

151.87 (C-2);

164.87 (C-6);

190,51 (C=O).

Příklad 3 a io Příprava N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yi)acetonitrilu (přes 2-methylpyridin-5-karbaldehyd)

73,2 g (1,25 ekv.) diethylaminu a 100,3 g (1,15 ekv.) 25% roztoku HCN se současně přidalo během jedné hodiny při 10 až 15 °C k dobře promíchávané směsi 98,3 g (1,0 ekv.) 2-methyl15 pyridin—5—karbaldehydu ve 200 ml vody a 200 ml toluenu. Reakční směs se míchala 3 hodiny při 30 °C.

Fáze se pak oddělily a vodní fáze se extrahovala dvakrát 100 ml toluenu. Organické fáze se spojily a pak se odstranil toluen, pak vznikl produkt jmenovaný v nadpise ve formě nažloutlého oleje a ve výtěžku 172,3 g (90,1 %), 'H-NMR (CDC1₃): 8,65 (1H, s);

7,75 (1H, d);

7,20 (1H, d);

5,00 (1H,S);

2,68 (2H, m);

2,59 (13H, s);

2,50 (2H, m);

1,10 (6H, t).

'H-NMR (D₆-DMSO): 8,50 (1H, s);

7,70 (1H, d);

7,32 (1H, d);

5,45 (1H, s);

2,58 (2H, m)

2,50 (3H, s);

2,40 (2H, m);

1,02 (6H, t).

Příklad 3b

Příprava N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yl)acetonitrilu (přes adukt 2-methyl-pyridin5-karbaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným)

Provedla se azonolýza jako v příkladě 2, vycházelo se z 23,84 g 2-methyl-5-vinylpyridinu (83,1 % GC, 166,2 mmol). Poté co se extrahovaly nečistoty při neutrálním pH, se vodní fáze ochladila na 15 °C a přidalo se 21,94 g diethylaminu (0,3 mol), pak 9,8 g NaCN (0,2 mol) přidávalo se každých 10 min). Roztok se míchal 4,5 h při 15 °C a produkt se pak extrahoval třikrát

85 ml toluenu.

Spojené extrakty se zahustily. Získalo se: 37,4 g N,N-diethylamino~(6-methylpyndin-3-yl)acetonitrilu jako oranžový olej. Obsah: 83,7 % (GC, hmotn. %), (0,34 % aldehyd). Výtěžek: 92,7 % vztaženo na 2-methyl-5-vinylpyridin.

-5CZ 302270 B6 ¹ H-NMR (CDCh): 1,08 (t, 6H);

2,50 (m, 2H);

2,58 (s,3H);

2.65 (m, 2H);

5,00 (s, 1H);

7,18 (d, 7=8 Hz, 1H);

7,74 (dd, 7=8 Hz, 2Hz, 1H);

8.66 (d, 7=2 Hz, 1H).

Příklad 3c

Příprava a charakterizování aduktu 2—methylpyridin—5-karbaldehydu s hydrogens i řičí taném sodným

Po přidání bisulfitu se měřila jedna zkouška s ^!H—NMR a ¹³C—NMR. NMR signály aldehydu úplně zmizely, místo toho byly pozorovány následující signály:

'H-NMR (DMSO-d₆): 1,96 (s,3H); zo 5,01 (s, 1H);

6,85 (d, 7^=8 Hz, 1H);

7,45 (dd, 7=8 Hza2Hz, 1H);

7,93 (d, 7=2 Hz, 1H).

^l1C-NMR (DMSO-df,): 20,23 (CH3);

81,78 (CH);

124,14 (C-5);

130,02 (C-3);

138,76 (C-4);

1 43,08 (C-2);

156,04 (C-6).

Příklad 4

Příprava l-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4—(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu (jako báze vodný NaOH)

Smíchalo se 41,07 g (89,1 %, 1,00 ekv.) N,N-diethylamino-(6—methylpyridin—3—yl)acetonitri tu,

30 ml toluenu a 10,0 g Cellitu. Pak se přidalo 72 g (5 ekv.) 50% vodného roztoku NaOH během min tak, že se mohla teplota udržovat na 20 °C. Reakční směs se zahřála na 45 °C. Za silného míchání se přidala první dávka 0,32 g tetra—n—butylamoniumbromidu. Bezprostředně potom se přidával během 1,5 h roztok 0,32 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 44,52 g (1,2 ekv.) 4(methylsulfónyl)benzylchloridu ve 200 ml toluenu. Po polovičním přidání se přidala třetí dávka

0,32 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 6 hodin se dále míchalo při 45 °C.

Teplota reakční směsi se pak upravila na teplotu místnosti, pak se přidalo 100 ml vody a 100 ml toluenu. Po filtraci a promytí zbytku 25 ml toluenu se fáze oddělily. Vodní fáze se dvakrát extrahovala 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se pak extrahovaly 380 ml 1M HCI. Neutralizace

29,6 g 50% vodným roztokem NaOHažnapH4,5 vedla k vykrystalizování produktu uvedeného v názvu. Suspenze se filtrovala, produkt se promyl dvakrát 100 ml vody a dvakrát 80 ml isopropanol/voda 1:1a pak se sušil při 20 °C/2,0 kPa.

Získalo se 40,19 g (76,4 %) produktu uvedeného v názvu o obsahu 99,0 %.

t.t.: 182 a 183 °C.

-6CZ 302270 B6 'H-NMR (CDC1₃): 9,15 (1H, s);

8,18 (1H, d);

7,92 (2H, d);

7,47 (2H, d);

7,30 (1H, d);

4,39 (2H, s);

3,04 (3H, s);

2,63 (3H, s).

Příklad 4 b

Příprava l-(6-Methylpyridin—3-yl)-2-[4-{methylsuffonyl)fenyl]ethanonu (alkoholát, bezvodý)

48,16 g (84,5%, 1,00 ekv.) N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yl)acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut při 20 °C přidalo k suspenzi 38,58 g (1,7 ekv.) t-butanolátu draselného v 60 ml tetrahydrofuranu. Bezprostředně potom se přidávalo 42,59 g (1,03 ekv.) 4— (methylsulfonyl)benzylchloridu v 60 ml tetrahydrofuranu po dobu 1,5 h při 20 až 25 °C.

Po 0,5h míchání při 20 °C se reakční směs zředila 100 ml vody a během jedné hodiny se upravila hodnota pH na 2 pomocí 180 ml 2M HC1. Po další 0,5 h při 20 °C se pH upravilo na hodnotu 3 pomocí 10 g 30% vodného roztoku NaOH. Po jedné hodině míchání při 20 °C se suspenze filtrovala, produkt se promyl dvakrát 150 ml vody a dvakrát 100 ml vody/isopropanolu 1:1. Po sušení při 20 ^QC/2,0 kPa se získalo 53,72 g (92 %) produktu uvedeného v názvu s obsahem 99,1 %.

t.t.: 182 až 183 °C ¹ H-NMR (CDCb): 9,15 (1H, s);

8,18 (lH,d);

7,92 (2H, d);

7,47 (2H, d);

7,30 (1H, d);

4,39 (2H, s);

3,04 (3H,s);

2,63 (3H, s).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsuIfonyl)fenyl]ethanonu vzorce 1 vyznaěující se tím, že

-7CZ 302270 B6 v prvním stupni a) se 2-methyl-5-ethylpyridin přeměňuje při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru na 2-methyl-5-vinylpyridin, ve druhém stupni b) se 2-methyl-5-vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí na 2methylpyridin—5-karbaldehyd, nebo se 2-methyl-5 vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí s hydrogen siří čítaném alkalického kovu na soli kyseliny lhydroxy—(6—methyl pyridin—3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (Π), kde M znamená alkalický kov, ve třetím stupni c) se 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo sůl kyseliny l-hydroxy-(6- methyl 15 pyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II převádí s dialkylaminem a kyanosloučeninou na odpovídající N,N-dialkylamino-(6-methyl~3-pyridyl)acetonítril obecného vzorce III

20 kde R^l a R² jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-alkyl, a pak v posledním stupni d) N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyrtdyl)acetonitril obecného vzorce III v přítomnosti báze reaguje s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem na l-(6-methyIpyridin-3yI)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon vzorce I.
2. Způsob výroby l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-{methylsulfonyl)fenyl]ethanonu vzorce I

30 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-methyl-5-vinytpyridin nechá reagovat s ozonem a pak se nejprve redukuje na 2-methylpyridin -5-karbaldehyd, ten se pak nechá reagovat s dialkylaminem a kyanosloučeninou za vzniku N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu obecného vzorce III

-8CZ 302270 B6 (ΙΠ), kde R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-alkyl, a ten se nakonec v přítomnosti báze nechá reagovat s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem za vzniku l-(6~methylpyridin-3-yl)-25 [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu vzorce I.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce 2-methyl-5vinylpyridinu s ozonem provádí v přítomnosti minerální kyseliny, výhodně při teplotě od -20 do 0°C.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí hydrogensiřičítanem alkalického kovu za vzniku soli kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (II), kde M znamená alkalický kov.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě od 20 -20 do 20 °C.
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se sůl kyseliny 1-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulionové bez izolování použije pro výrobu N,N-dialkylamino-(6-methyl—3—pyridyl)acetonitrilu obecného vzorce III.
7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že se při reakci 2-methylpyridin-5-karbaldehydu použije jako kyanosloučenina vodný roztok HCN nebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu.

30
8. Způsob podle alespoň jednoho z nároků Iaž3a7, vyznačující se tím, že teplota při reakci 2-methylpyridin-5-karbaldehydu s dialkylaminem a kyanosloučeninou je 0 až 30 °C.
9. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako

35 báze při reakci N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonÍtrilu obecného III použije buď vodný roztok hydroxidu alkalického kovu spolu s fázově transferovým katalyzátorem nebo alkoholát alkalického kovu v přítomnosti organického rozpouštědla.
10. Způsob podle alespoň jednoho z nároků laž9, vyznačující se tím, že se 240 methyl-5-vinyIpyridin vyrobí z 2-methyl-5-ethylpyridinu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se 2-methyl-5-ethylpyridin přeměňuje na 2-methyl-5~vinylpyridin při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru.

-9CZ 302270 Β6
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije oxid křemičitý, silikagel, oxid železitý, oxid zinečnatý, oxid chromičitý, chromitan mědi, oxid horečnatý, oxid draselný, oxid hlinitý nebo borofosfát, jednotlivě nebo jako směs, popřípadě nanesené na nosiči.
13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 600 do 700 °C.
14. Soli kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfbnové obecného vzorce 11 (Π), kde M znamená alkalický kov.
15. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se soli kyseliny 1hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II, kde M znamená alkalický kov, připraví tak, že se nechá reagovat 2—methyl—5—vinyl pyridin s ozonem a pak se redukuje hydrogensiřičitanem alkalického kovu na konečný produkt vzorce II.
16. N,N-dialkylamino—(6—methyl—3-pyridyl)acetonitril obecného vzorce III kde R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Ci ₄—alkyl.
17. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se N,N-dialkylamino(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril obecného vzorce III, kde R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Cj-4-alkyl, připraví tak, že se nechá reagovat 2—methylpyridÍn-5—karbaldehyd nebo sůl kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyrídÍn-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (Π), s dialkylaminem a kyanosloučeninou za vzniku konečného produktu vzorce III.