CZ302270B6 - 1-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a zpusob jeho výroby - Google Patents
1-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a zpusob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302270B6 CZ302270B6 CZ20012457A CZ20012457A CZ302270B6 CZ 302270 B6 CZ302270 B6 CZ 302270B6 CZ 20012457 A CZ20012457 A CZ 20012457A CZ 20012457 A CZ20012457 A CZ 20012457A CZ 302270 B6 CZ302270 B6 CZ 302270B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- alkali metal
- methylpyridin
- methylpyridine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPYHDPGONAVLDJ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methanesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(C(O)S(O)(=O)=O)C=N1 FPYHDPGONAVLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical group CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- OIKCWPURLYQCEQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methyl-2h-pyridine Chemical compound CCN1C=CC=CC1C OIKCWPURLYQCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOSAYPYKUAZQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=C(C=C)C=N1 VTOSAYPYKUAZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob výroby slouceniny vzorce I spocívající v premene 2-methyl-5-ethylpyridinu na 2-methyl-5-vinylpyridin, který se prevede bud ozonem a následnou redukcí na 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo ozonem a následnou redukcí s hydrogensiricitanem alkalického kovu na soli kyseliny vzorce II, a pak se 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo sul kyseliny vzorce II prevede s dialkylaminem a kyanoslouceninou na slouceninu vzorce III, která reaguje v prítomnosti báze s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem za vzniku slouceniny vzorce I, a meziprodukty pro její výrobu.
Description
l-(6-MethyIpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu a způsobu jeho výroby.
io Dosavadní stav techniky l-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4—(methylsulfonyl)fenyl]ethanon je nový výchozí produkt pro výrobu tzv. COX-2-inhibitorů, farmaceutických účinných látek s tlumivým účinkem bolesti a zánětu (R.S. Fiesen a spol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; WO
98/03484).
Úkolem předloženého vynálezu je poskytnout nový výchozí produkt pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin. Dalším úkolem je poskytnout funkční způsob výroby tohoto výchozího produktu.
Podstata vynálezu
Sloučeninou podle vynálezu je l-(6-methylpyridiri3yl)-2-[A-(methylsuífonyl)fenyl]ethan 25 vzorce I
(I).
Způsob výroby podle vynálezu představuje v obzvláště výhodné formě provedení poslední stupeň čtyřstupňového postupu, přičemž se v prvním stupni a 2) methyl-5-ethylpyridin přeměňuje při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru na 2-methyl-5-vinylpyridin, ve druhém stupni b) 2-methyl-5-vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí na 2methylpyridin-5karbaldehyd, ve třetím stupni c) 2-methylpyridin-5-karbaldehyd převádí s dialkylaminem a kyano sloučeninou na odpovídající N,N-diaikylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril, a pak v posledním stupni d) Ν,Ν-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril v přítomnosti báze reaguje s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem na l--(6-methylpyndin-3-yI)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon jako konečný produkt.
Výrazná výhoda tohoto provedení způsobu podle vynálezu spočívá na skutečnosti, že se může vycházet z 2- methyl-5-ethylpyridinu, který je použitelný v průmyslovém měřítku.
Stupeň a):
Dehydrogenace 2-methyl-5-ethylpyridinu na 2- methyl -5-- vinylpyridin je známá z literatury (např. A. Nenz a spol., Hydrocarbon Processing, 47(11), 1968, 139-144; US-A-2,769,773).
- 1 CZ 302270 B6
Reakce probíhá při 500 až 700 °C, výhodně při 600 až 700 °C, v přítomnosti mnoha různých katalyzátorů. Zpravidla se používají katalyzátory na bázi oxidu křemičitého, silikagelu, oxidu železitého, oxidu zinečnatého, oxidu chromičitého, chromitan mědi, oxidu hořečnatého, oxidu draselného, oxidu hlinitého nebo borofosfátu, jednotlivě nebo jako směs, popřípadě nanesené na nosiči. Dobrých výsledků lze dosáhnout mezi jiným katalyzátorem na bázi oxidu zinečnatého naneseného na pemze jako nosiči. 2-methylpyridin se při reakci výhodně naředí vodní parou nebo inertním plynem, výhodně ale vodní parou.
io 2-M ethy 1—5—vinyl pyridin lze jednoduchým způsobem čistit, např. oddělením vodní fáze a následující destilací vodní parou nebo vakuovou destilací tak, že je připravený pro následující stupeň b).
Stupeň b):
Reakce s ozonem se účelně uskutečňuje v přítomnosti minerální kyseliny při teplotě —20 až 0 °C, výhodně od -15 do -5 °C. Jako minerální kyselina je vhodná kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, zejména kyselina sírová. Jako reakční prostředí je vhodná voda a/nebo polární rozpouštědlo. Jako polární rozpouštědlo lze použít C) 6alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo hexanok Zejména se osvědčily směsi C]_6alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, s vodou. Intermediálně vzniklý ozonový komplex se redukuje, výhodně hydrogensiřičitanem alkalického kovu, pro získání 2-methyl-5-karbaldehydu.
Vhodné hydrogensiřičitany alkalického kovu jsou hydrogensiřičitan sodný nebo draselný. Je samozřejmě možné volit i jiné známé redukční prostředky, jako např. d i methyl sulfid, thiomočovina nebo tri methyl fosfit nebo vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru.
V případě výhodné redukce pomocí hydrogensiričitanu alkalického kovu se pracuje v podstatě stejném prostředí jako při ozonování a obvykle při teplotě -20 až 20 °C, a výhodně od -10 do
0 °C.
V závislosti na dalších krocích zpracování se může vytvořit 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem, jmenovitě sůl kyseliny 1—hydroxy-(6-methylpyridin—3—yl)methansulfonové.
Jestliže se chce izolovat 2—methyl—5-karbaldehyd, může se provést selektivní extrakce reakční směsi při pH od asi 4 do 5 vhodným organickým rozpouštědlem, jako např. ethy testerem kyseliny octové. Alternativně však výhodně lze nejdříve vytvořit adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem, který se pak štěpí při pH hodnotě asi 10 za vzniku 240 methyl-5-karbaldehydu.
Výhodně se však pro následující reakci ve stupni c) přímo použije adukt hydrogensiričitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem. Tím lze elegantně obejít isolaci relativně nestabilního 2-methylpyridin-5-karbaldehydu.
Adukt hydrogensiřičitanu alkalického kovu s 2-methylpyridin-5-karbaldehydem jsou nové a nejsou známé z literatury a jsou stejně jako jejich způsob výroby předmětem vynálezu. Adukty mají obecný vzorec II
(II), kde M znamená alkalický kov, a označují se jako soli kyseliny 1—hydroxy-(6-methylpyridin—3yl)methylsulfonové. Výhodné alkalické kovy M jsou sodík a draslík.
Stupeň c):
Reakce 2-methylpyridin-5-karbaldehydu nebo aduktu hydrogensiřičitanu alkalického kovu s 2methylpyridin-5-karbaldehydem se uskutečňuje podle principu syntézy podle Streckera s kyanosloučeninou a dialkylaminem za vzniku odpovídajícího N,N-dialkylamino-(6-inethyl-3-pyriio dyl)acetonitrilu.
Jako kyanosloučenina může při tom sloužit vodný roztok HCN nebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu. Obzvláště výhodnými dialkylaminy jsou C|_4-dialkylamin, kde Ci^-alkyl znamená konkrétně methyl, ethyl, n-propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl nebo terc-butyl. Výhodnými dialkylaminy jsou dimethylamin a diethylamin.
Reakční teplota se pohybuje výhodně v rozmezí od 0 do 30 °C.
Může být výhodné přidat s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako například toluen nebo t-butyl20 mcthylether. Zpracování a isolace odpovídajícího N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu se pak může uskutečnit jednoduchým oddělením fází. N,N-Dialkylamin—(6methyl-3-pyridyl)acetonitrily obecného vzorce III
kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné skupiny a znamenají C[J(-alkyl, jsou nové sloučeniny a nejsou známé z literatury a jsou tím stejně jako jejich způsob výroby předmětem vynálezu.
Ci_4-Alkvl znamená jako shora methyl, ethyl, n-propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl nebo terc30 butyl. Výhodně alkyl znamená methyl nebo ethyl.
Stupeň d):
Přeměna N,N-dial kylam i no-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu reakcí se 4-(methylsulfonyl)35 benzylhalogenidem na konečný produkt vzorce 1 se uskuteční v přítomnosti báze. Výhodný 4(methylsulfonyl)benzylhalogenid je 4—(methylsul fonyl)benzyl chlorid.
Jako báze se při tom může použít vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, výhodně vodný roztok hydroxidu sodného, přičemž v tomto případě je užitečná přítomnost běžného fázově transferového katalyzátoru. Vhodné fázově transferové katalyzátory jsou např. tetraalkylamoniumhalogenidy jako např. tetra—n-butylamoniumchlorid nebo tetra-n-butylamoniumbromid. Reakční teplota se přitom pohybuje v rozmezí od 40 do 70°C. Výhodně se může přidat s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako například toluen, methylenchlorid nebo t-butylmethylether.
Jako jiná možnost se může jako báze výhodně použít také alkoholát alkalického kovu. Vhodné alkoholáty alkalických kovů jsou např. natřium-terc-butanolát nebo kalium-terc-butanolát nebo
-3 CZ 302270 B6 natrium-terc—pentylát, výhodný je však kalium-terc-butanolát. Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery jako např. tetrahydrofuran. Reakční teplota je u této varianty zpravidla 15 až 25 °C.
l-(ó-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(niethylsulfonyl)fenyl]ethanon se nechá izolovat v oboru zná5 mým způsobem, např. okyselením reakční směsi s následující extrakcí např. toluenem. Další čištění se může uskutečnit re kry stal i žací např. z acetonitrilu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2—methyl—5-vinylpyridinu
Pemza o velikosti zrna od 6 do 8 mm se navlhčí vodou, smíchá se s práškovým oxidem zineěnatým v množství odpovídající 25 % jeho hmotnosti za sucha. Ve vlhkém stavu se naplní do reaktoru (délka trubice 750 mm, průměr trubice 60 mm) a ponechá 24 hodin v proudu dusíku při 650 až 700 °C.
Přes tento katalyzátor se vede 76 ml/h 2-methy 1-5-ethy[pyridinu spolu s 87 ml/h vodní páry při 670 až 680 °C a při 66,5 kPa. Na konci reaktoru se odvádí proud produktu, který se skládá ze 40,6 % hmotnostních 2-methy 1-5-vinylpyridinu a 56,3 % 2-methy 1-5-ethylpyridinu.
Výtěžek je 93,0 % vztaženo na přeměněný 2-methy l-5-ethyl pyridin.
Směs produktů se pak destilovala vodní parou (26,6 kPa, teplota v hlavě 59 až 60 °C) pro vyčištění 2-methyl—5-vinylpyridinu.
Čištění 2-methy 1-5-vinylpyridinu se může uskutečnit také pomocí vakuové destilace (2,0 kPa, teplota cca 90 °C).
Příklad 2
Příprava 2-methylpyrtdin-5-karbaldehydu
1 1,92 g 2-methyl-5-vinylpyridinu (obsah 85 %, 85 mmol), 50 ml methanolu a 10 ml vody se smíchalo. Přidávala se kyselina sírová (9,81 g, 98 mmol) tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Roztok se ochladil na -12 °C, pak se zaváděla směs ozon/kyslík (cca 5 % O3 v O2, 50 1/h) tak dlouho, až 2-methyl—5-vinyl pyridin úplně zreagoval. Opatrně se přidává voda (50 ml) a 40% vodný roztok NaHSO3 (22,7 g, 85 mmol). Reakční směs se zahřála na 20 °C a neutralizovala se 30%
NaOH (cca 32 g, 0,24 mol). Při 3 až 40 °C se oddestiloval methanol, pak se znovu přidalo 22,7 g 40% roztoku NaHSOi pro vytvoření bisulfitového aduktu. Po 30 min míchání se hodnota pH opět upravila na neutrální, pak se neutrální nečistoty extrahovaly 35 ml t-butylmethyletheru. Vodná fáze se upravila na hodnotu pH 10 pomocí 30% NaOH a přidalo se 26,5 g Na2CO3 (0,25 mol). Uvolněný aldehyd se extrahoval dvakrát s 80 ml t-butylmethyletheru. Po zahuštění rozpouštědla se získalo 9 g 2-methylpyridin-5-karbaldehydu jako mírně nažloutlý olej.
'H-NMR (CDCb): 2,66 (s, 3H);
7,35 (d, 7-8 Hz, 1H);
8,07 (dd, 7-8 Hz a 2,1 Hz, 1H);
8,96 (d, 7=2,1 Hz, 1H);
10,08 (s, 1H).
C-NMR (CDCh): 24,98 (CH3);
123,72 (C-5);
-4 CZ 302270 B6
129,32 (C-3); 135,88 (C-4);
151.87 (C-2);
164.87 (C-6);
190,51 (C=O).
Příklad 3 a io Příprava N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yi)acetonitrilu (přes 2-methylpyridin-5-karbaldehyd)
73,2 g (1,25 ekv.) diethylaminu a 100,3 g (1,15 ekv.) 25% roztoku HCN se současně přidalo během jedné hodiny při 10 až 15 °C k dobře promíchávané směsi 98,3 g (1,0 ekv.) 2-methyl15 pyridin—5—karbaldehydu ve 200 ml vody a 200 ml toluenu. Reakční směs se míchala 3 hodiny při 30 °C.
Fáze se pak oddělily a vodní fáze se extrahovala dvakrát 100 ml toluenu. Organické fáze se spojily a pak se odstranil toluen, pak vznikl produkt jmenovaný v nadpise ve formě nažloutlého oleje a ve výtěžku 172,3 g (90,1 %), 'H-NMR (CDC13): 8,65 (1H, s);
7,75 (1H, d);
7,20 (1H, d);
5,00 (1H,S);
2,68 (2H, m);
2,59 (13H, s);
2,50 (2H, m);
1,10 (6H, t).
'H-NMR (D6-DMSO): 8,50 (1H, s);
7,70 (1H, d);
7,32 (1H, d);
5,45 (1H, s);
2,58 (2H, m)
2,50 (3H, s);
2,40 (2H, m);
1,02 (6H, t).
Příklad 3b
Příprava N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yl)acetonitrilu (přes adukt 2-methyl-pyridin5-karbaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným)
Provedla se azonolýza jako v příkladě 2, vycházelo se z 23,84 g 2-methyl-5-vinylpyridinu (83,1 % GC, 166,2 mmol). Poté co se extrahovaly nečistoty při neutrálním pH, se vodní fáze ochladila na 15 °C a přidalo se 21,94 g diethylaminu (0,3 mol), pak 9,8 g NaCN (0,2 mol) přidávalo se každých 10 min). Roztok se míchal 4,5 h při 15 °C a produkt se pak extrahoval třikrát
85 ml toluenu.
Spojené extrakty se zahustily. Získalo se: 37,4 g N,N-diethylamino~(6-methylpyndin-3-yl)acetonitrilu jako oranžový olej. Obsah: 83,7 % (GC, hmotn. %), (0,34 % aldehyd). Výtěžek: 92,7 % vztaženo na 2-methyl-5-vinylpyridin.
-5CZ 302270 B6 1 H-NMR (CDCh): 1,08 (t, 6H);
2,50 (m, 2H);
2,58 (s,3H);
2.65 (m, 2H);
5,00 (s, 1H);
7,18 (d, 7=8 Hz, 1H);
7,74 (dd, 7=8 Hz, 2Hz, 1H);
8.66 (d, 7=2 Hz, 1H).
Příklad 3c
Příprava a charakterizování aduktu 2—methylpyridin—5-karbaldehydu s hydrogens i řičí taném sodným
Po přidání bisulfitu se měřila jedna zkouška s !H—NMR a 13C—NMR. NMR signály aldehydu úplně zmizely, místo toho byly pozorovány následující signály:
'H-NMR (DMSO-d6): 1,96 (s,3H); zo 5,01 (s, 1H);
6,85 (d, 7^=8 Hz, 1H);
7,45 (dd, 7=8 Hza2Hz, 1H);
7,93 (d, 7=2 Hz, 1H).
l1C-NMR (DMSO-df,): 20,23 (CH3);
81,78 (CH);
124,14 (C-5);
130,02 (C-3);
138,76 (C-4);
1 43,08 (C-2);
156,04 (C-6).
Příklad 4
Příprava l-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4—(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu (jako báze vodný NaOH)
Smíchalo se 41,07 g (89,1 %, 1,00 ekv.) N,N-diethylamino-(6—methylpyridin—3—yl)acetonitri tu,
30 ml toluenu a 10,0 g Cellitu. Pak se přidalo 72 g (5 ekv.) 50% vodného roztoku NaOH během min tak, že se mohla teplota udržovat na 20 °C. Reakční směs se zahřála na 45 °C. Za silného míchání se přidala první dávka 0,32 g tetra—n—butylamoniumbromidu. Bezprostředně potom se přidával během 1,5 h roztok 0,32 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 44,52 g (1,2 ekv.) 4(methylsulfónyl)benzylchloridu ve 200 ml toluenu. Po polovičním přidání se přidala třetí dávka
0,32 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 6 hodin se dále míchalo při 45 °C.
Teplota reakční směsi se pak upravila na teplotu místnosti, pak se přidalo 100 ml vody a 100 ml toluenu. Po filtraci a promytí zbytku 25 ml toluenu se fáze oddělily. Vodní fáze se dvakrát extrahovala 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se pak extrahovaly 380 ml 1M HCI. Neutralizace
29,6 g 50% vodným roztokem NaOHažnapH4,5 vedla k vykrystalizování produktu uvedeného v názvu. Suspenze se filtrovala, produkt se promyl dvakrát 100 ml vody a dvakrát 80 ml isopropanol/voda 1:1a pak se sušil při 20 °C/2,0 kPa.
Získalo se 40,19 g (76,4 %) produktu uvedeného v názvu o obsahu 99,0 %.
t.t.: 182 a 183 °C.
-6CZ 302270 B6 'H-NMR (CDC13): 9,15 (1H, s);
8,18 (1H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).
Příklad 4 b
Příprava l-(6-Methylpyridin—3-yl)-2-[4-{methylsuffonyl)fenyl]ethanonu (alkoholát, bezvodý)
48,16 g (84,5%, 1,00 ekv.) N,N-diethylamino-(6-methylpyridin-3-yl)acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut při 20 °C přidalo k suspenzi 38,58 g (1,7 ekv.) t-butanolátu draselného v 60 ml tetrahydrofuranu. Bezprostředně potom se přidávalo 42,59 g (1,03 ekv.) 4— (methylsulfonyl)benzylchloridu v 60 ml tetrahydrofuranu po dobu 1,5 h při 20 až 25 °C.
Po 0,5h míchání při 20 °C se reakční směs zředila 100 ml vody a během jedné hodiny se upravila hodnota pH na 2 pomocí 180 ml 2M HC1. Po další 0,5 h při 20 °C se pH upravilo na hodnotu 3 pomocí 10 g 30% vodného roztoku NaOH. Po jedné hodině míchání při 20 °C se suspenze filtrovala, produkt se promyl dvakrát 150 ml vody a dvakrát 100 ml vody/isopropanolu 1:1. Po sušení při 20 QC/2,0 kPa se získalo 53,72 g (92 %) produktu uvedeného v názvu s obsahem 99,1 %.
t.t.: 182 až 183 °C 1 H-NMR (CDCb): 9,15 (1H, s);
8,18 (lH,d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H,s);
2,63 (3H, s).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsuIfonyl)fenyl]ethanonu vzorce 1 vyznaěující se tím, že-7CZ 302270 B6 v prvním stupni a) se 2-methyl-5-ethylpyridin přeměňuje při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru na 2-methyl-5-vinylpyridin, ve druhém stupni b) se 2-methyl-5-vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí na 2methylpyridin—5-karbaldehyd, nebo se 2-methyl-5 vinylpyridin převádí ozonem a následující redukcí s hydrogen siří čítaném alkalického kovu na soli kyseliny lhydroxy—(6—methyl pyridin—3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (Π), kde M znamená alkalický kov, ve třetím stupni c) se 2-methylpyridin-5-karbaldehyd nebo sůl kyseliny l-hydroxy-(6- methyl 15 pyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II převádí s dialkylaminem a kyanosloučeninou na odpovídající N,N-dialkylamino-(6-methyl~3-pyridyl)acetonítril obecného vzorce III20 kde Rl a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-alkyl, a pak v posledním stupni d) N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyrtdyl)acetonitril obecného vzorce III v přítomnosti báze reaguje s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem na l-(6-methyIpyridin-3yI)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon vzorce I.
- 2. Způsob výroby l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-{methylsulfonyl)fenyl]ethanonu vzorce I30 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2-methyl-5-vinytpyridin nechá reagovat s ozonem a pak se nejprve redukuje na 2-methylpyridin -5-karbaldehyd, ten se pak nechá reagovat s dialkylaminem a kyanosloučeninou za vzniku N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonitrilu obecného vzorce III-8CZ 302270 B6 (ΙΠ), kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-alkyl, a ten se nakonec v přítomnosti báze nechá reagovat s 4-(methylsulfonyl)benzylhalogenidem za vzniku l-(6~methylpyridin-3-yl)-25 [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanonu vzorce I.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce 2-methyl-5vinylpyridinu s ozonem provádí v přítomnosti minerální kyseliny, výhodně při teplotě od -20 do 0°C.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí hydrogensiřičítanem alkalického kovu za vzniku soli kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (II), kde M znamená alkalický kov.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě od 20 -20 do 20 °C.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se sůl kyseliny 1-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulionové bez izolování použije pro výrobu N,N-dialkylamino-(6-methyl—3—pyridyl)acetonitrilu obecného vzorce III.
- 7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že se při reakci 2-methylpyridin-5-karbaldehydu použije jako kyanosloučenina vodný roztok HCN nebo vodný roztok kyanidu alkalického kovu.30
- 8. Způsob podle alespoň jednoho z nároků Iaž3a7, vyznačující se tím, že teplota při reakci 2-methylpyridin-5-karbaldehydu s dialkylaminem a kyanosloučeninou je 0 až 30 °C.
- 9. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako35 báze při reakci N,N-dialkylamino-(6-methyl-3-pyridyl)acetonÍtrilu obecného III použije buď vodný roztok hydroxidu alkalického kovu spolu s fázově transferovým katalyzátorem nebo alkoholát alkalického kovu v přítomnosti organického rozpouštědla.
- 10. Způsob podle alespoň jednoho z nároků laž9, vyznačující se tím, že se 240 methyl-5-vinyIpyridin vyrobí z 2-methyl-5-ethylpyridinu.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se 2-methyl-5-ethylpyridin přeměňuje na 2-methyl-5~vinylpyridin při 500 až 700 °C v přítomnosti katalyzátoru.-9CZ 302270 Β6
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije oxid křemičitý, silikagel, oxid železitý, oxid zinečnatý, oxid chromičitý, chromitan mědi, oxid horečnatý, oxid draselný, oxid hlinitý nebo borofosfát, jednotlivě nebo jako směs, popřípadě nanesené na nosiči.
- 13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 600 do 700 °C.
- 14. Soli kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfbnové obecného vzorce 11 (Π), kde M znamená alkalický kov.
- 15. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se soli kyseliny 1hydroxy-(6-methylpyridin-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II, kde M znamená alkalický kov, připraví tak, že se nechá reagovat 2—methyl—5—vinyl pyridin s ozonem a pak se redukuje hydrogensiřičitanem alkalického kovu na konečný produkt vzorce II.
- 16. N,N-dialkylamino—(6—methyl—3-pyridyl)acetonitril obecného vzorce III kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Ci 4—alkyl.
- 17. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se N,N-dialkylamino(6-methyl-3-pyridyl)acetonitril obecného vzorce III, kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Cj-4-alkyl, připraví tak, že se nechá reagovat 2—methylpyridÍn-5—karbaldehyd nebo sůl kyseliny l-hydroxy-(6-methylpyrídÍn-3-yl)methansulfonové obecného vzorce II (Π), s dialkylaminem a kyanosloučeninou za vzniku konečného produktu vzorce III.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100590 | 1999-01-14 | ||
| US14599699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012457A3 CZ20012457A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ302270B6 true CZ302270B6 (cs) | 2011-01-19 |
Family
ID=34089809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012457A CZ302270B6 (cs) | 1999-01-14 | 2000-01-13 | 1-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a zpusob jeho výroby |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1159270B1 (cs) |
| JP (1) | JP4765167B2 (cs) |
| CN (2) | CN1281589C (cs) |
| AT (2) | ATE287396T1 (cs) |
| AU (1) | AU2290800A (cs) |
| CA (2) | CA2485739C (cs) |
| CZ (1) | CZ302270B6 (cs) |
| DE (2) | DE50004327D1 (cs) |
| DK (2) | DK1394149T3 (cs) |
| ES (2) | ES2235138T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0105124A3 (cs) |
| IL (1) | IL143981A0 (cs) |
| PT (2) | PT1159270E (cs) |
| SK (1) | SK284903B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000042014A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725300A (zh) * | 2015-02-28 | 2015-06-24 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4155909A (en) * | 1977-06-13 | 1979-05-22 | Philip Morris Incorporated | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| WO1998047871A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| WO1999015503A2 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| WO1999055830A2 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing cox-2 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313683A (en) * | 1963-04-22 | 1967-04-11 | Lilly Co Eli | Nematocidal and fungicidal methods |
| FR2074674A1 (en) * | 1970-01-16 | 1971-10-08 | Simafex | Sulphonamide/aldehyde-bisulphite complexes - antibacterials with very high solubility in water |
| EA001444B1 (ru) * | 1996-07-18 | 2001-04-23 | Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Э Си | Замещенные пиридины в качестве избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 |
-
2000
- 2000-01-13 JP JP2000593582A patent/JP4765167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 CA CA002485739A patent/CA2485739C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AU AU22908/00A patent/AU2290800A/en not_active Abandoned
- 2000-01-13 DE DE50004327T patent/DE50004327D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 CN CNB200410069946XA patent/CN1281589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AT AT03024787T patent/ATE287396T1/de active
- 2000-01-13 CZ CZ20012457A patent/CZ302270B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 CA CA002359958A patent/CA2359958C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 EP EP00901555A patent/EP1159270B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 SK SK972-2001A patent/SK284903B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 EP EP03024787A patent/EP1394149B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 DE DE50009312T patent/DE50009312D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 ES ES03024787T patent/ES2235138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 HU HU0105124A patent/HUP0105124A3/hu unknown
- 2000-01-13 CN CNB008027218A patent/CN1170820C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 PT PT00901555T patent/PT1159270E/pt unknown
- 2000-01-13 ES ES00901555T patent/ES2209807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 DK DK03024787T patent/DK1394149T3/da active
- 2000-01-13 AT AT00901555T patent/ATE253559T1/de active
- 2000-01-13 IL IL14398100A patent/IL143981A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-13 WO PCT/EP2000/000240 patent/WO2000042014A2/de active Application Filing
- 2000-01-13 PT PT03024787T patent/PT1394149E/pt unknown
- 2000-01-13 DK DK00901555T patent/DK1159270T3/da active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4155909A (en) * | 1977-06-13 | 1979-05-22 | Philip Morris Incorporated | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| WO1998047871A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| WO1999015503A2 (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| WO1999055830A2 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing cox-2 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1159270B1 (de) | 2003-11-05 |
| CA2359958C (en) | 2006-04-04 |
| CN1359374A (zh) | 2002-07-17 |
| EP1394149A1 (de) | 2004-03-03 |
| SK9722001A3 (en) | 2001-12-03 |
| AU2290800A (en) | 2000-08-01 |
| CA2359958A1 (en) | 2000-07-20 |
| HUP0105124A3 (en) | 2002-05-28 |
| ATE253559T1 (de) | 2003-11-15 |
| SK284903B6 (sk) | 2006-02-02 |
| EP1394149B1 (de) | 2005-01-19 |
| CZ20012457A3 (cs) | 2002-01-16 |
| EP1159270A2 (de) | 2001-12-05 |
| WO2000042014A3 (de) | 2000-12-07 |
| CN1583723A (zh) | 2005-02-23 |
| CA2485739C (en) | 2009-09-22 |
| PT1159270E (pt) | 2004-03-31 |
| ES2235138T3 (es) | 2005-07-01 |
| DE50009312D1 (de) | 2005-02-24 |
| DK1394149T3 (da) | 2005-04-04 |
| PT1394149E (pt) | 2005-05-31 |
| IL143981A0 (en) | 2002-04-21 |
| CA2485739A1 (en) | 2000-07-20 |
| JP4765167B2 (ja) | 2011-09-07 |
| HUP0105124A2 (hu) | 2002-04-29 |
| ATE287396T1 (de) | 2005-02-15 |
| ES2209807T3 (es) | 2004-07-01 |
| DE50004327D1 (de) | 2003-12-11 |
| JP2003518002A (ja) | 2003-06-03 |
| CN1281589C (zh) | 2006-10-25 |
| CN1170820C (zh) | 2004-10-13 |
| DK1159270T3 (da) | 2004-02-23 |
| WO2000042014A2 (de) | 2000-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| KR102441177B1 (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| US20150018562A1 (en) | Process for the preparation of phenyl substituted 3 - difluoromethyl - 1 -methyl - 1h - pyrazole - 4 - carboxylic acid n-methoxy- [1 -methyl- 2 phenylethyl] amides | |
| KR20220009415A (ko) | 화학적 방법 | |
| KR102825242B1 (ko) | 피페라지닐-에톡시-브로모페닐 유도체의 합성을 위한 신규한 방법 및 이를 함유하는 화합물의 제조에서의 이의 적용 | |
| JP2023530640A (ja) | 芳香族エーテル化合物の調製方法 | |
| CZ302270B6 (cs) | 1-(6-Methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethanon a zpusob jeho výroby | |
| DK163184B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-carbamoyl-nicotin- og -3-quinolincarboxylsyrer | |
| KR100446324B1 (ko) | 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법 | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| CN113816955B (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| US7528256B2 (en) | Process for the preparation of nicotinaldehydes | |
| US7067671B2 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JP4201268B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法 | |
| TWI274749B (en) | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl)phenyl]ethanone | |
| JP2001081074A (ja) | アリールピリジン誘導体の製造法 | |
| EP1414800B1 (en) | A novel synthesis for heteroarylamine compounds | |
| JP2023512000A (ja) | ハロアルキル置換ピリジン化合物の製造のプロセス | |
| EP1508569A2 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| NZ538325A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| AU2002306565A1 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| HK1071891A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| JPH0152384B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120113 |