ES2209807T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.

Info

Publication number
ES2209807T3
ES2209807T3 ES00901555T ES00901555T ES2209807T3 ES 2209807 T3 ES2209807 T3 ES 2209807T3 ES 00901555 T ES00901555 T ES 00901555T ES 00901555 T ES00901555 T ES 00901555T ES 2209807 T3 ES2209807 T3 ES 2209807T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
methylpyridine
reaction
methylsulfonyl
vinylpyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00901555T
Other languages
English (en)
Inventor
Erich Armbruster
Yves Bessard
David Kuo
James Edward Leresche
Ralf Proplesch
Jean-Paul Roduit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lonza AG
Merck and Co Inc
Original Assignee
Lonza AG
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG, Merck and Co Inc filed Critical Lonza AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2209807T3 publication Critical patent/ES2209807T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín- 3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y un compuesto ciano, para dar un N, N- dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan alquilo C1-C4, y a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6- metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula I.

Description

Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula
1
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona es un producto inicial para la preparación de los principios activos farmacéuticos llamados inhibidores de COX-2 con efecto analgésico y antiinflamatorio (R. S. Friesen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; documento WO 98/03484).
Los documentos anteriores de solicitudes de patentes internacionales WO-A-99/15503 y WO-A-99/55830 describen en cada uno procedimientos en varias etapas para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona, obteniéndose el producto final deseado en la última etapa mediante oxidación del correspondiente cetosulfuro.
La misión de la presente invención consistía en realizar un nuevo procedimiento, técnicamente viable, de preparación de este producto inicial.
Se soluciona esta misión mediante un procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsul-
fonil)fenil]etanona, en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y con un compuesto ciano, para dar un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general
2
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y significan alquilo C_{1}-C_{4}, y a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula I.
En una forma de realización particularmente preferida según la reivindicación 17, el procedimiento según la invención es un procedimiento en cuatro etapas,
en una primera etapa a) 2-metil-5-etilpiridina se transforma a una temperatura de 500ºC a 700ºC en presencia de un catalizador en la 2-metil-5-vinilpiridina,
en una segunda etapa b) se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, con ozono y seguidamente mediante reducción, en el 2-metilpiridín-5-carbaldehído,
en una tercera etapa c) se transforma el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, con una dialquilamina y un compuesto ciano, en el correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, y finalmente
en una última etapa d) se hace reaccionar el N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona como producto final.
Una ventaja considerable de esta forma de realización se basa en el hecho de que se puede partir de la industrialmente disponible 2-metil-5-etilpiridina.
Etapa a)
Se conoce en la bibliografía la deshidrogenación de 2-metil-5-etilpiridina para dar 2-metil-5-vinilpiridina (p. ej. A. Nenz et al., Hydrocarbon Processing, 47 (11), 1968, 139-144; documento US-A-2.769.773).
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de 500ºC a 700ºC, en presencia de un gran número de catalizadores diferentes. Se utilizan por lo general catalizadores a base de dióxido de silicio, gel de sílice, óxido de hierro, óxido de zinc, óxido de cromo, cromito cúprico, óxido magnésico, óxido potásico, óxido alumínico y fosfato de boro, solos o en mezcla, aplicados eventualmente sobre un soporte para su utilización. Se consiguen buenos resultados, entre otros, con un catalizador de óxido de zinc colocado sobre piedra pómez como soporte. Es también ventajoso para la reacción, diluir la 2-metilpiridina con vapor de agua o un gas inerte, pero preferiblemente con vapor de agua.
Se puede purificar la 2-metil-5-vinilpiridina de manera sencilla, p. ej. mediante separación de la fase acuosa y subsiguiente destilación del vapor de agua o mediante destilación al vacío, de tal manera que es apropiada para la siguiente etapa b).
Etapa b)
La reacción con ozono se lleva a cabo normalmente en presencia de un ácido mineral a una temperatura de -20ºC a 0ºC, preferiblemente a una temperatura de -15ºC a 5ºC. Como ácido mineral es apropiado ácido sulfúrico o ácido fosfórico, de manera particular ácido sulfúrico. Como medio de reacción es apropiado agua y/o un disolvente polar. Se puede utilizar como disolvente polar un alcohol C_{1-6}, como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol. Se ha acreditado en particular las mezclas de un alcohol C_{1-6}, como metano o etanol con agua. El complejo de ozono formado como un compuesto intermedio se procesa de manera reductora, para obtener el 2-metil-5-carbaldehído, preferiblemente un hidrógeno-sulfito alcalino.
Hidrógeno-sulfitos alcalinos apropiados son el hidrógeno-sulfito sódico o potásico. De todas maneras es también posible elegir otros conocidos agentes reductores como p. ej. sulfuro de dimetilo, tiourea o fosfito de trimetilo o hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado.
En el caso del procesado reductor preferido con hidrógeno sulfito alcalino, se trabaja esencialmente en el mismo medio que en la ozonización y normalmente a una temperatura de -20ºC a 20ºC, preferiblemente de -10ºC a 0ºC.
Dependiendo de las otras etapas de procesado, se puede formar el 2-metilpiridín-5-carbaldehído o un aducto de hidrógeno-sulfito alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, a saber sal del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metano sulfónico.
Si se desea aislar el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, se puede realizar una extracción selectiva de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 4 a 5 con un disolvente orgánico apropiado, como por ejemplo con éster etílico de ácido acético. De forma alternativa, pero preferida, se puede formar primero un aducto de hidrógeno sulfito alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, que después se desprende a un pH de aproximadamente 10 dando el 2-metilpiridín-5-carbaldehído.
Sin embargo, se utiliza preferiblemente para la siguiente reacción en la etapa c) el mismo aducto de hidrógeno sulfito alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído. De esta manera se puede evitar de forma elegante un aislamiento del relativamente inestable 2-metilpiridín-5-carbaldehído.
Son nuevos los aductos de hidrógeno-sulfito alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído y no se conocen en la bibliografía y son por tanto objeto de la invención, así como su preparación. Los aductos tienen la fórmula general
3
en la que M significa un metal alcalino, y se denominan sales del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico. Metales alcalinos M preferidos son Na y K.
Etapa c)
La reacción del 2-metilpiridín-5-carbaldehído o del aducto de hidrógeno sulfito alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído se realiza según el principio de la síntesis de Strecker con un compuesto ciano y una dialquilamina para dar el correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo.
Como compuesto ciano sirve en este caso una solución acuosa de HCN o una solución acuosa de un cianuro alcalino. Las dialquilaminas particularmente apropiadas son dialquil C_{1-4}-amina, en la que alquilo C_{1-4} significa en concreto metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o terc.-butilo. Las dialquilaminas preferidas son dimetilamina o dietilamina.
La temperatura de reacción se mueve ventajosamente en el intervalo de 0ºC a 30ºC.
Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no se mezcle con agua, como por ejemplo tolueno o éter t-butilmetílico. Se puede realizar mediante una sencilla separación de fases el procesado y aislamiento del correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo. Los N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilos de fórmula general
4
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y significan alquilo C_{1-4}, son nuevos, son compuestos no conocidos en la bibliografía y son por tanto objeto de la invención, así como su preparación.
Alquilo C_{1-4} significa, como anteriormente, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o terc.-butilo. El significado preferido de alquilo es metilo o etilo.
Etapa d)
La transformación del N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo mediante reacción con el haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar el producto final de fórmula I se realiza en presencia de una base. Un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo preferido es el cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo.
Como base se puede utilizar en este caso una solución acuosa de hidróxido alcalino, preferiblemente una solución acuosa de hidróxido sódico, siendo útil en este caso la presencia de un catalizador normal de transferencia de fases. Catalizadores apropiados de transferencia de fases son p. ej. los haluros de tetraalquilamonio, como p. ej. el cloruro de tetra-n-butilamonio o el bromuro de tetra-n-butilamonio. La temperatura de reacción se mueve en este caso en el intervalo de 40ºC a 70ºC. Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no se mezcla con el agua, como por ejemplo tolueno, cloruro de metileno o t-butil-metil-éter.
Se puede utilizar como base de forma alternativa y preferiblemente un alcoholato alcalino. Alcoholatos alcalinos apropiados son p. ej. el terc-butanolato sódico o potásico o el terc-pentilato sódico, pero preferiblemente el terc-butanolato potásico. Como disolvente se recomiendan éteres, como p. ej. el tetrahidrofurano. La temperatura ambiente en esta variante es por lo general de 15ºC a 25ºC.
Se puede aislar la 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de manera normal para el experto, p. ej. mediante acidificación de la mezcla de reacción y subsiguiente extracción con p. ej. tolueno. Se puede realizar una posterior purificación mediante recristalización, p. ej. en acetonitrilo.
Ejemplo 1 Preparación de 2-metil-5-vinilpiridina
Se humedece con agua piedra pómez de un tamaño de grano de 6 a 8 mm y mezcla con el 25% de su peso seco con óxido de zinc en polvo, se introduce en estado húmedo en el reactor (longitud de tubo 750 mm, diámetro del tubo 60 mm)y se deja en una corriente de nitrógeno a temperaturas de 650ºC a 700ºC durante 24 h.
Se pasaron 76 ml/hde 2-metil-5-etilpiridina junto con 87 ml/h de vapor de agua de 670ºC a 680ºC y 665 mbar sobre el catalizador antes citado. Al final del reactor se recogió una corriente del producto formada por 40,6% en peso de 2-metil-5-vinilpiridina y 56,3% de 2-metil-5-etilpiridina. Con relación a la 2-metil-5-etilpiridina sin reaccionar se alcanzó un rendimiento de 93,0%.
Para la preparación pura de 2-metil-5-vinilpiridina se destiló seguidamente al vapor la mezcla de productos (266 mbar, temperatura de cabeza 59ºC-60ºC).
Se puede realizar también la purificación de 2-metil-5-vinilpiridina mediante destilación al vacío (20mbar, temperatura aproximada 90ºC).
Ejemplo 2 Preparación de 2-metilpiridín-5-carbaldehído
Se cargaron inicialmente 11,92 g de 2-metil-5-vinilpiridina (contenido 85%, 85 mmol), 50 mlde metanol y 10 ml de agua. Se dosificó de tal manera ácido sulfúrico concentrado (9,81 g, 98 mmol), que la temperatura no pasó de 20ºC. Se enfrió la solución hasta -12ºC, seguidamente se introdujo una mezcla de ozono/oxígeno (aproximadamente 5% de O_{3}, 50 l/h) tanto tiempo, hasta que toda la 2-metil-5-vinilpiridina hubo reaccionado. Se dosificaron con cuidado agua ((50 ml) y solución acuosa al 40% de NaHSO_{3} (22,7 g, 85 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 20ºC y se neutralizó con NaOH al 30% (aproximadamente 32 g, 0,24 mol). Se separó mediante destilación metanol a 30-40ºC, seguidamente se añadieron de nuevo 22,7 g de solución al 40% de NaHSO_{3}. Después de agitar durante 30 min. Se fijó de nuevo el pH neutro, seguidamente se extrajeron las impurezas neutras con 35 ml de t-butil-metil-éter. Se llevó la fase acuosa a pH 10 con NaOH al 30%, y se añadieron 26,5 g de Na_{2}CO_{3} (0,25 mol). Se extrajo el aldehído liberado con 80 ml de t-butil-metil-éter 2 veces. Después de concentrar el disolvente se obtuvieron 9 g de 2-metilpiridín-5-carbaldehído en forma de aceite ligeramente amarillento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,66 (s, 3H);
7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H);
8,07 (dd, J = 8Hz y 2,1 Hz, 1 H)
8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)
10,08 (s, 1 H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 24,98 (CH3);
123,72 (C-5);
129,32 (C-3);
135,88 (C-4);
151,87 (C-2);
164,87 (C-6);
190,51 (C=O).
Ejemplo 3a Preparación de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo (de 2-metilpiridín-5-carbaldehído)
Se añadieron simultáneamente 73,2 g (1,25 eq.) de dietilamina y 100,3 g (1,15 eq.) de una solución de HCN al 25% a temperaturas de 10ºC a 15ºC y durante una hora a una mezcla bien agitada de 98,3 g (1,0 eq.) de 2-metilpiridín-5-carbaldehído en 200 ml de agua y 200 ml de tolueno. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 30ºC.
Se separaron después las fases y se extrajo la fase acuosa 2 veces con 100 ml de tolueno. Se reunieron las fases orgánicas y se retiró seguidamente el tolueno, después de lo cual se obtuvo el producto del título en forma de un aceite amarillento y con un rendimiento de 172,3 g (90,1%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,65 (1H, s);
7,75 (1H, d);
7,20 (1H, d);
5,00 (1H, s);
2,68 (2H, m);
2,59 (13H, s);
2,50 (2H, m);
1,10 (6H, t).
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): 8,50 (1H, s);
7,70 (1H, d);
7,32 (1H, d);
5,45 (1H, s);
2,58 (2H, m);
2,50 (3H, s);
2,40 (2H, m);
1,02 (6H, t).
Ejemplo 3b Preparación de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo (vía aducto de 2-metilpiridín-5-carbaldehído con hidrógeno-sulfito sódico)
Se realizó la ozonolisis como en el Ejemplo 2, partiendo de 23,84 g de 2-metil-5-vinilpiridina 83,1% de GC, 166,2 mmol). Después de que se extrajeron las impurezas a pH neutro, se enfrió la fase acuosa hasta 15ºC y se añadieron 21,94 g de dietilamina (0,3 mol), se añadieron a continuación 9,8 g de NaCN (0,2 mol) (en cada caso la adición durante 10 min.). Se agitó la solución durante 4,5 h a 15ºC y se extrajo seguidamente el producto con 85 ml de tolueno 3 veces.
Se concentraron los extractos purificados. Obtenido: 37,4 g de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo en forma de aceite naranja. Contenido: 83,7% GC, % en peso), =, 34% de aldehído. Rendimiento: 92,7% con relación a la 2-metil-5-vinilpiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,08 (t, 6H);
2,50 (m, 2H);
2,58 (s, 3H);
2,65 (m, 2H);
5,00 (s, 1H);
7,18 (d, J = 8 Hz, 1 H);
7,74 (dd, J = 8Hz, 2 Hz, 1H);
8,66 (d, J = 2 Hz, 1H).
Ejemplo 3c Preparación y caracterización del aducto de 2-metilpiridín-5-carbaldehído con hidrógeno-sulfito sódico
Después de la adición de bisulfito, se mide una muestra con RMN de ^{1}H y de ^{13}C. Habían desaparecido totalmente las señales de RMN del aldehído, en vez de eso se observaron las siguientes señales:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,96 (s, 3H);
5,01 (s, 1H);
6,85 (d, J = 8 Hz, 1H);
7,45 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H);
7,93 (d, J = 2 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 20,23 (CH3);
81,78 (CH);
124,14 (C-5);
130,02 (C-3);
138,76 (C-4);
143,08 (C-2);
156,04 (C-6).
Ejemplo 4a Preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]-etanona (NaOH acuosa como base)
Se cargaron inicialmente 41,07 g (89,1%, 1,00 eq) de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo, 30 ml de tolueno y 10,0 g de Cellite, se añadieron de tal manera durante 15 minutos 72 g (5 eq.) de una solución acuosa al 50% de NaOH, que se pudo mantener la temperatura a 20ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 45ºC. Se añadió bajo fuerte agitación una primera parte de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio.
Inmediatamente después de eso, se añadió durante 1,5 h una solución de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio y 44,52 g (1,2 eq.) de cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo en 200 ml de tolueno. Después de la mitad de la adición, se añade una tercera parte de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio y se sigue agitando durante 6 h a 45ºC.
Posteriormente se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, posteriormente se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de tolueno. Después de la filtración y lavado del residuo con 25 ml de tolueno, se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 2 veces 50 ml de tolueno. Se extrajeron después las fases orgánicas combinadas con 380 ml de HCl 1N. La neutralización con 29,6 g de solución acuosa al 50% de NaOH hasta pH 4,5 dio como resultado la cristalización del producto del título. Se filtró la suspensión, se lavó 2 veces el producto con 100 ml de agua y 2 veces son 80 ml de isopropanol/agua 1:1 y a continuación se secó a 20ºC / 20 mbar.
Se obtuvieron 40,18 g (76,4%) del producto del título con un contenido de 99,0%.
P. f. 182ºC-183ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,15 (1H, s);
8,18 (1H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).
Ejemplo 4b Preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]-etanona (Alcoholato, anhidro)
Se añadieron 48,16 g (84,5%, 1,00 eq) de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo en 20 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos a 20ºC a una suspensión de 38,58 g (1,7 eq.) de t-butanolato potásico en 60 ml de tetrahidrofurano. Inmediatamente después de eso, se añadieron 42,59 g (1,03 eq.) cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo en 60 ml de tetrahidrofurano durante 1,5 h de 20ºC a 25ºC.
Después de 0,5 h de agitación a 20ºC, se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de agua y se llevó a pH 2 con 180 ml de NaOH durante una hora. Después de otra 0,5 h a 20ºC, se fijó a pH 3 con 10 g de una solución acuosa al 30% de NaOH. Después de una hora de agitación a 20ºC, se filtró la suspensión, se lavó 2 veces el producto con 150 ml de agua y 2 veces son 100 ml de agua/isopropanol 1:1. Después del secado a 20ºC / 20 mbar, se obtuvieron 53,72 g (92%) del producto del título con un contenido de 99,1%.
P. f. 182ºC-183ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,15 (1H, s);
8,18 (1H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).

Claims (17)

1. Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula
5
en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y un compuesto ciano, para dar un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general
6
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y significan alquilo C_{1}-C_{4}, y a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de 2-metil-5-vinilpiridina con ozono en presencia de un ácido mineral se realiza preferiblemente a una temperatura de -20ºC a 0ºC.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reducción se realiza con un hidrógeno-sulfito alcalino con formación de una sal del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico de fórmula general II
7
en la que M significa un metal alcalino.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la reducción se realiza a una temperatura de -20ºC a 20ºC.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que la sal del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico se utiliza sin aislarse para la preparación del N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general III.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se utiliza como compuesto ciano en la reacción del 2-metilpiridín-5-carbaldehído una solución acuosa de HCN o una solución acuosa de un cianuro alcalino.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura para la reacción del 2-metilpiridín-5-carbaldehído con la dialquilamina y con el compuesto ciano es de 0ºC a 30ºC.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se utiliza como base para la reacción del N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula III una solución acuosa de hidróxido alcalino junto con un catalizador de transferencia de fases o un alcoholato alcalino en presencia de un disolvente orgánico.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se obtiene la 2-metil-5-vinilpiridina a partir de 2-metil-5-etilpiridina.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la 2-metil-5-etilpiridina se transforma en la 2-metil-5-vinilpiridina a temperaturas de 500ºC a 700ºC en presencia de un catalizador.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que se utiliza como catalizador dióxido de silicio, gel de sílice, óxido de hierro, óxido de zinc, óxido de cromo, cromito cúprico, óxido magnésico, óxido potásico, óxido alumínico y fosfato de boro, solos o en mezcla, aplicados eventualmente sobre un soporte.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 u 11, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 600ºC a 700ºC.
13. Sales del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico de fórmula general
8
en la que M significa un metal alcalino.
14. Procedimiento para la preparación de sales del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico según la reivindicación 13, en el que 2-metil-5-vinilpiridina se transforma en el producto final de fórmula II mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción con un hidrógeno-sulfito alcalino.
15. N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general
9
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y significan alquilo C_{1-4}.
16. Procedimiento para la preparación de un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general III según la reivindicación 15, en el que se hacen reaccionar 2-metilpiridín-5-carbaldehído o sal del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico de fórmula general II
10
con una dialquilamina y con un compuesto ciano para dar el producto final de fórmula III.
17. Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula
11
caracterizado porque
en una primera etapa a) se transforma 2-metil-5-etilpiridina, a una temperatura de 500ºC a 700ºC y en presencia de un catalizador en la 2-metil-5-vinilpiridina,
en una segunda etapa b) se transforma la 2-metil-5-vinilpiridina mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción en el 2-metilpiridín-5-carbaldehído,
en una tercera etapa c) se transforma el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, con una dialquilamina y un compuesto ciano, en el correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo y, finalmente,
en una última etapa d) se hace reaccionar el N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona.
ES00901555T 1999-01-14 2000-01-13 Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona. Expired - Lifetime ES2209807T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100590 1999-01-14
EP99100590 1999-01-14
US14599699P 1999-07-29 1999-07-29
US145996P 1999-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2209807T3 true ES2209807T3 (es) 2004-07-01

Family

ID=34089809

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03024787T Expired - Lifetime ES2235138T3 (es) 1999-01-14 2000-01-13 Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-(metilsulfonil)-fenil)etanona.
ES00901555T Expired - Lifetime ES2209807T3 (es) 1999-01-14 2000-01-13 Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03024787T Expired - Lifetime ES2235138T3 (es) 1999-01-14 2000-01-13 Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-(metilsulfonil)-fenil)etanona.

Country Status (15)

Country Link
EP (2) EP1394149B1 (es)
JP (1) JP4765167B2 (es)
CN (2) CN1281589C (es)
AT (2) ATE253559T1 (es)
AU (1) AU2290800A (es)
CA (2) CA2485739C (es)
CZ (1) CZ302270B6 (es)
DE (2) DE50009312D1 (es)
DK (2) DK1159270T3 (es)
ES (2) ES2235138T3 (es)
HU (1) HUP0105124A3 (es)
IL (1) IL143981A0 (es)
PT (2) PT1159270E (es)
SK (1) SK284903B6 (es)
WO (1) WO2000042014A2 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725300A (zh) * 2015-02-28 2015-06-24 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313683A (en) * 1963-04-22 1967-04-11 Lilly Co Eli Nematocidal and fungicidal methods
FR2074674A1 (en) * 1970-01-16 1971-10-08 Simafex Sulphonamide/aldehyde-bisulphite complexes - antibacterials with very high solubility in water
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
SI0912518T1 (en) * 1996-07-18 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
AR015938A1 (es) * 1997-09-25 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario
AU759469B2 (en) * 1998-04-24 2003-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2290800A (en) 2000-08-01
PT1394149E (pt) 2005-05-31
EP1394149A1 (de) 2004-03-03
CN1170820C (zh) 2004-10-13
DK1159270T3 (da) 2004-02-23
CA2485739C (en) 2009-09-22
CZ20012457A3 (cs) 2002-01-16
CN1583723A (zh) 2005-02-23
DK1394149T3 (da) 2005-04-04
SK9722001A3 (en) 2001-12-03
WO2000042014A3 (de) 2000-12-07
PT1159270E (pt) 2004-03-31
SK284903B6 (sk) 2006-02-02
CA2485739A1 (en) 2000-07-20
DE50009312D1 (de) 2005-02-24
EP1159270B1 (de) 2003-11-05
JP2003518002A (ja) 2003-06-03
EP1394149B1 (de) 2005-01-19
JP4765167B2 (ja) 2011-09-07
IL143981A0 (en) 2002-04-21
DE50004327D1 (de) 2003-12-11
CN1281589C (zh) 2006-10-25
ATE287396T1 (de) 2005-02-15
CA2359958C (en) 2006-04-04
HUP0105124A2 (hu) 2002-04-29
HUP0105124A3 (en) 2002-05-28
CN1359374A (zh) 2002-07-17
CZ302270B6 (cs) 2011-01-19
CA2359958A1 (en) 2000-07-20
ES2235138T3 (es) 2005-07-01
WO2000042014A2 (de) 2000-07-20
EP1159270A2 (de) 2001-12-05
ATE253559T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018383864B2 (en) Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof
ES2360721T3 (es) Síntesis de análogos de himbacina.
BR112016011899B1 (pt) Processo para preparação de 5-fluoro-1h-pirazóis
ES2209807T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.
ES2238408T3 (es) 3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3h-benzofuran-2-ona, procedimiento para su preparacion y uso de la misma.
ES2224199T3 (es) Procedimiento para la obtencion de 3-(hidroxifenil -1- alcoxiiminometil)dioxazinas.
HU212697B (en) Process for producing e-oxymeters of phenyl-glyoxylic acid esters
TW201730185A (zh) 一種新毒素及其中間體的製備方法
EP2980079B1 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
KR20170003387A (ko) 벤조산아미드 화합물의 제조 방법
JP4161290B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP2005504019A (ja) イソクマリンを調製するための方法
US5011976A (en) Intermediate for the preparation of deferoxamine
US7141673B1 (en) 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation
TW419452B (en) Improved process for preparing 1,2-diacyl-2-t-alkyl hydrazide by use of an anhydride in the first step and process for preparing monoacylhydrazine
WO2006115237A1 (ja) ４－アミノ－２－アルキルチオ－５－ピリミジンカルバルデヒドの製法
ES2228748T3 (es) Procedimiento para la preparacion de imidazotriazinonas sustituidas en la posicion 2 con 2-etoxifenilo.
ES2303555T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 1-(pirimidin-2-il)propan-2-onas.
EP4357333A1 (en) Hybutimibe intermediate and preparation method therefor
JP6054900B2 (ja) アルコキシアミン化合物、アルコキシアミン型アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法
JPH0692988A (ja) ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法
TWI274749B (en) Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl)phenyl]ethanone
WO2019048526A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- [6-HALOGENO-3-PYRIDYL] KETONES
McFadden et al. A New Route to 2, 5-Dimethoxyphenylacetic Acid
JPH0769988A (ja) ジフェノール酸第三級ブチルエステルの製造方法