ES2235138T3 - Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-(metilsulfonil)-fenil)etanona. - Google Patents

Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-(metilsulfonil)-fenil)etanona.

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ES2235138T3 ES03024787T ES03024787T ES2235138T3 ES 2235138 T3 ES2235138 T3 ES 2235138T3 ES 03024787 T ES03024787 T ES 03024787T ES 03024787 T ES03024787 T ES 03024787T ES 2235138 T3 ES2235138 T3 ES 2235138T3
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Yves Bessard
David Kuo
James Leresche
Ralf Proplesch
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Abstract

Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín- 3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)-fenil]etanona de fórmula caracterizado porque un N, N-dialquilamino-(6-metil-3- piridil)acetonitrilo, en el que los dos radicales alquilo son alquilo C1-C4 y son iguales o dstintos, reacciona en presencia de una base con un haluro de 4- (metilsulfonil)bencilo para dar la 1-(6-metilpiridín-3- il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona, utilizándose como base un alcoholato de metal alcalino en presencia de un disolvente orgánico a una temperatura de reacción de 15ºC a 25ºC.

Description

Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)-fenil]etanona.
La invención se refiere al compuesto 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)-fenil]etanona de fórmula
1 
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así como a un procedimiento para su preparación.
La 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona es un nuevo producto inicial para la preparación de los principios activos farmacéuticos, llamados inhibidores de COX-2, con efecto analgésico y antiinflamatorio (R. S. Friesen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777-2782; documento WO 98/03484).
La misión de la presente invención consistía en poner a disposición un nuevo producto inicial para la preparación de compuestos eficaces farmacéuticamente. Otra misión consistía en poner a disposición un procedimiento, técnicamente viable, para la preparación de este producto inicial.
Se solucionó esta misión mediante el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y el procedimiento conforme a la invención de acuerdo con la reivindicación 2.
El procedimiento conforme a la invención constituye en una forma de realización especialmente ventajosa la última etapa de un procedimiento de cuatro etapas, en el que
en una primera etapa a) la 2-metil-5-etilpiridina se transforma, a una temperatura de 500ºC a 700ºC en presencia de un catalizador, en la 2-metil-5-vinilpiridina,
en una segunda etapa b) la 2-metil-5-vinilpiridina se transforma, con ozono y seguidamente mediante reducción, en el 2-metilpiridín-5-carbaldehído,
en una tercera etapa c) el 2-metilpiridín-5-carbaldehído se transforma, con una dialquilamina y un compuesto ciano, en el correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, y finalmente
en una última etapa d), se hace reaccionar el N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar la 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona como producto final.
Una ventaja considerable de esta forma de realización se basa en el hecho de que se puede partir de la industrialmente disponible 2-metil-5-etilpiridina.
Etapa a)
Se conoce en la bibliografía la deshidrogenación de la 2-metil-5-etilpiridina para dar la 2-metil-5-vinilpiridina (p. ej. A. Nenz et al., Hydrocarbon Processing, 47 (11), 1968, 139-144; documento US-A-2.769.773).
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de 500ºC a 700ºC, preferiblemente de 600ºC a 700ºC en presencia de un gran número de catalizadores diferentes. Se utilizan por lo general catalizadores a base de dióxido de silicio, gel de sílice, óxido de hierro, óxido de zinc, óxido de cromo, cromito cúprico, óxido magnésico, óxido potásico, óxido alumínico o fosfato de boro, solos o en mezcla, aplicados eventualmente sobre un soporte para su utilización. Se pueden conseguir buenos resultados, entre otros, con un catalizador de óxido de zinc colocado sobre piedra pómez como soporte. Es además ventajoso para la reacción diluir la 2-metilpiridina con vapor de agua o un gas inerte, pero preferiblemente con vapor de agua.
Se puede purificar la 2-metil-5-vinilpiridina de manera sencilla, p. ej. mediante separación de la fase acuosa y subsiguiente destilación con vapor de agua, o mediante destilación al vacío, de tal manera que ésta se puede poner a disposición para la siguiente etapa b).
Etapa b)
La reacción con ozono se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido mineral a una temperatura de -20ºC a 0ºC, preferiblemente a una temperatura de -15ºC a 5ºC. Como ácido mineral es apropiado ácido sulfúrico o ácido fosfórico, de manera particular ácido sulfúrico. Como medio de reacción se adecuan agua y/o un disolvente polar. Se puede utilizar como disolvente polar un alcohol C_{1-6}, como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol. Se han acreditado en particular las mezclas de un alcohol C_{1-6}, como metanol o etanol, con agua. El complejo con ozono formado como un compuesto intermedio se procesa de manera reductora, preferiblemente con un hidrógeno-sulfito de metal alcalino, para obtener el 2-metil-5-carbaldehído.
Hidrógeno-sulfitos de metales alcalinos apropiados son el hidrógeno-sulfito sódico o potásico. De todas maneras, es también posible elegir otros conocidos agentes reductores como p. ej. sulfuro de dimetilo, tiourea o fosfito de trimetilo o hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado.
En el caso del procesado reductor preferido con un hidrógeno-sulfito de metal alcalino, se trabaja esencialmente en el mismo medio que para la ozonización y normalmente a una temperatura de -20ºC a 20ºC, preferiblemente de -10ºC a 0ºC.
Dependiendo de las otras etapas de procesado, se puede formar el 2-metilpiridín-5-carbaldehído o un aducto de un hidrógeno-sulfito de metal alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, a saber una sal del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)-metano sulfónico.
Si se desea aislar el 2-metil-5-carbaldehído, se puede realizar una extracción selectiva de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 4 a 5 con un disolvente orgánico apropiado, como por ejemplo con el éster etílico de ácido acético. De forma alternativa, pero preferida, se puede formar primero un aducto del hidrógeno- sulfito de metal alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído, que después se desdobla a un valor del pH de aproximadamente 10 dando el 2-metil-5-carbaldehído.
Sin embargo, se utiliza de modo especialmente preferido para la siguiente reacción en la etapa c) el mismo aducto de un hidrógeno-sulfito de metal alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído. De esta manera se puede evitar de forma elegante un aislamiento del relativamente inestable 2-metilpiridín-5-carbaldehído.
Los aductos de un hidrógeno-sulfito de metal alcalino con el 2-metilpiridín-5-carbaldehído son nuevos y no se conocen en la bibliografía, y son por tanto objeto de la invención, así como el procedimiento para su preparación. Los aductos tienen la fórmula general
2
en la que M significa un metal alcalino, y se designan como sales del ácido 1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico. Metales alcalinos M preferidos son Na y K.
Etapa c)
La reacción del 2-metilpiridín-5-carbaldehído, o del aducto de un hidrógeno-sulfito de metal alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído, se realiza según el principio de la síntesis de Strecker con un compuesto ciano y una dialquilamina para dar el correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo.
Como compuesto ciano sirve en este caso una solución acuosa de HCN o una solución acuosa de un cianuro de metal alcalino. Las dialquilaminas particularmente apropiadas son di(alquil C_{1-4})-aminas, en las que el alquilo C_{1-4} significa en concreto metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o terc.-butilo. Las dialquilaminas preferidas son dimetilamina y dietilamina.
La temperatura de reacción se mueve ventajosamente en el intervalo de 0ºC a 30ºC.
Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no se mezcle con agua, como por ejemplo tolueno o t-butil-metil-éter. Se pueden realizar mediante una sencilla separación de fases el procesado y el aislamiento del correspondiente N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo. Los N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)-acetonitrilos de fórmula general
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en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y significan alquilo C_{1-4}, son compuestos nuevos, no conocidos en la bibliografía, y son por tanto objeto de la invención, así como el procedimiento para su preparación.
El alquilo C_{1-4} significa, como anteriormente, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o terc.-butilo. El significado preferido de alquilo es metilo o etilo.
Etapa d)
La transformación del N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo mediante reacción con el haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar el producto final de fórmula I, se realiza en presencia de una base. Un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo preferido es el cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo.
Como base se puede utilizar en este caso una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente una solución acuosa de hidróxido sódico, siendo útil en este caso la presencia de un catalizador normal de transferencia de fases. Catalizadores apropiados de transferencia de fases son p. ej. los haluros de tetraalquilamonio, como p. ej. el cloruro de tetra-n-butilamonio o el bromuro de tetra-n-butilamonio. La temperatura de reacción se mueve en este caso en el intervalo de 40ºC a 70ºC. Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no se mezcla con el agua, como por ejemplo tolueno, cloruro de metileno o t-butil-metil-éter.
Se puede utilizar como base, de forma alternativa y preferida, un alcoholato de metal alcalino. Alcoholatos de metales alcalinos apropiados son p. ej. el terc-butanolato sódico o potásico o el terc-pentilato sódico, pero preferiblemente el terc-butanolato potásico. Como disolventes se recomiendan éteres, como p. ej. el tetrahidrofurano. La temperatura ambiente en esta variante es por lo general de 15ºC a 25ºC.
Se puede aislar la 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de una manera normal para el experto, p. ej. mediante acidificación de la mezcla de reacción y subsiguiente extracción con p. ej. tolueno. Se puede realizar una posterior purificación mediante recristalización, p. ej. en acetonitrilo.
Ejemplo 1 Preparación de 2-metil-5-vinilpiridina
Piedra pómez de un tamaño de grano de 6 a 8 mm se humedece con agua y se mezcla con el 25% de su peso seco con óxido de zinc en polvo, se introduce en estado húmedo en el reactor (longitud del tubo 750 mm, diámetro del tubo 60 mm) y se deja en una corriente de nitrógeno a temperaturas de 650ºC a 700ºC durante 24 h.
Se pasaron 76 ml/h de 2-metil-5-etilpiridina junto con 87 ml/h de vapor de agua, a 670ºC hasta 680ºC y 665 mbar sobre el catalizador antes citado. Al final del reactor se recogió una corriente de productos, formada por 40,6% en peso de 2-metil-5-vinilpiridina y 56,3% de 2-metil-5-etilpiridina. Referido a la 2-metil-5-etilpiridina reaccionada, se alcanzó un rendimiento de 93,0%.
Para la preparación de 2-metil-5-vinilpiridina pura, la mezcla de productos se destiló seguidamente con vapor de agua (266 mbar, temperatura de cabeza 59ºC-60ºC).
La purificación de 2-metil-5-vinilpiridina se puede realizar también mediante destilación al vacío (20 mbar, temperatura aproximada 90ºC).
Ejemplo 2 Preparación de 2-metilpiridín-5-carbaldehído
Se cargaron inicialmente 11,92 g de 2-metil-5-vinilpiridina (contenido 85%, 85 mmol), 50 ml de metanol y 10 ml de agua. El ácido sulfúrico concentrado (9,81 g, 98 mmol) se dosificó de tal manera, que la temperatura no pasó de 20ºC. Se enfrió la solución hasta -12ºC, seguidamente se introdujo una mezcla de ozono/oxígeno (con aproximadamente 5% de O_{3} en O_{2}, 50 l/h) durante tanto tiempo, hasta que la 2-metil-5-vinilpiridina hubo reaccionado totalmente. Se dosificaron con cuidado agua ((50 ml) y una solución acuosa al 40% de NaHSO_{3} (22,7 g, 85 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 20ºC y se neutralizó con NaOH al 30% (aproximadamente 32 g, 0,24 mol). Se separó metanol mediante destilación a 30 - 40ºC, seguidamente, para la formación del aducto con bisulfito, se añadieron de nuevo 22,7 g de una solución al 40% de NaHSO_{3}. Después de agitar durante 30 min, el pH se ajustó de nuevo a neutralidad, seguidamente las impurezas neutras se extrajeron con 35 ml de t-butil-metil-éter. Se llevó la fase acuosa a un pH de 10 con NaOH al 30%, y se añadieron 26,5 g de Na_{2}CO_{3} (0,25 mol). El aldehído liberado se extrajo 2 veces con 80 ml de t-butil-metil-éter. Después de concentrar el disolvente, se obtuvieron 9 g de 2-metilpiridín-5-carbaldehído en forma de un aceite ligeramente amarillento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,66 (s, 3H);
7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H);
8,07 (dd, J= 8Hz y 2,1 Hz, 1 H)
8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)
10,08 (s, 1 H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 24,98 (CH3);
123,72 (C-5);
129,32 (C-3);
135,88 (C-4);
151,87 (C-2);
164,87 (C-6);
190,51 (C=O).
Ejemplo 3a Preparación de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo (a partir de 2-metilpiridín-5-carbaldehído)
Se añadieron simultáneamente 73,2 g (1,25 eq.) de dietilamina y 100,3 g (1,15 eq.) de una solución de HCN al 25%, a unas temperaturas de 10ºC a 15ºC y durante una hora, a una mezcla bien agitada de 98,3 g (1,0 eq.) de
2-metilpiridín-5-carbaldehído en 200 ml de agua y 200 ml de tolueno. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 30ºC.
Las fases se separaron después y la fase acuosa se extrajo 2 veces con 100 ml de tolueno. Se reunieron las fases orgánicas y se retiró seguidamente el tolueno, después de lo cual se obtuvo el producto del título en forma de un aceite amarillento y con un rendimiento de 172,3 g (90,1%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,65 (1H, s);
7,75 (1H, d);
7,20 (1H, d);
5,00 (1H, s);
2,68 (2H, m);
2,59 (13H, s);
2,50 (2H, m);
1,10 (6H, t).
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): 8,50 (1H, s);
7,70 (1H, d);
7,32 (1H, d);
5,45 (1H, s);
2,58 (2H, m);
2,50 (3H, s);
2,40 (2H, m);
1,02 (6H, t).
Ejemplo 3b Preparación de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo (vía el aducto de 2-metilpiridín-5-carbaldehído con hidrógeno-sulfito sódico)
Se realizó la ozonolisis como en el Ejemplo 2, partiendo de 23,84 g de 2-metil-5-vinilpiridina (83,1% según GC, 166,2 mmol). Después de que se hubieron extraído las impurezas a un pH neutro, la fase acuosa se enfrió hasta 15ºC y se añadieron 21,94 g de dietilamina (0,3 mol), y a continuación 9,8 g de NaCN (0,2 mol) (con un período de tiempo de adición en cada caso de 10 min.). Se agitó la solución durante 4,5 h a 15ºC y el producto se extrajo seguidamente 3 veces con 85 ml de tolueno.
Se concentraron los extractos reunidos. Obtenido: 37,4 g de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo en forma de un aceite anaranjado. Contenido: 83,7% (según GC, % en peso), 0,34% de aldehído). Rendimiento: 92,7% referido a la 2-metil-5-vinilpiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,08 (t, 6H);
2,50 (m, 2H);
2,58 (s, 3H);
2,65 (m, 2H);
5,00 (s, 1H);
7,18 (d, J = 8 Hz, 1 H);
7,74 (dd, J= 8Hz, 2 Hz, 1H);
8,66 (d, J = 2 Hz, 1H).
Ejemplo 3c Preparación y caracterización del aducto de 2-metilpiridín-5-carbaldehído con hidrógeno-sulfito sódico
Después de la adición del bisulfito, se midió una muestra con RMN de ^{1}H y de ^{13}C. Habían desaparecido totalmente las señales de RMN del aldehído, en vez de ellas se observaron las siguientes señales:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,96 (s, 3H);
5,01 (s, 1H);
6,85 (d, J = 8 Hz, 1H);
7,45 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H);
7,93 (d, J = 2 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): 20,23 (CH3);
81,78 (CH);
124,14 (C-5);
130,02 (C-3);
138,76 (C-4);
143,08 (C-2);
156,04 (C-6).
Ejemplo 4a Preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]-etanona (NaOH acuosa como base)
Se cargaron inicialmente 41,07 g (89,1%, 1,00 eq) de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo, 30 ml de tolueno y 10,0 g de Cellite, se añadieron seguidamente durante 15 minutos 72 g (5 eq.) de una solución acuosa al 50% de NaOH, de tal manera que se pudo mantener la temperatura a 20ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 45ºC. Se añadió bajo fuerte agitación una primera parte de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio.
Inmediatamente después de eso, se añadió durante 1,5 h una solución de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio y 44,52 g (1,2 eq.) de cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo en 200 ml de tolueno. Después de la mitad de la adición, se añade una tercera parte de 0,32 g de bromuro de tetra-n-butilamonio y se sigue agitando durante 6 h a 45ºC.
Seguidamente, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, posteriormente se añadieron 100 ml de agua y 100 ml de tolueno. Después de la filtración y del lavado del residuo con 25 ml de tolueno, se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2 veces 50 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron después con 380 ml de HCl 1N. La neutralización con 29,6 g de una solución acuosa al 50% de NaOH hasta un pH de 4,5 dio como resultado la cristalización del producto del título. Se filtró la suspensión, el producto se lavó 2 veces con 100 ml de agua y 2 veces con 80 ml de isopropanol/agua 1:1 y a continuación se secó a 20ºC / 20 mbar.
Se obtuvieron 40,19 g (76,4%) del producto del título con un contenido de 99,0%.
P. f. 182ºC-183ºC
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,15 (1H, s);
8,18 (1H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).
Ejemplo 4b Preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]-etanona (Alcoholato, anhidro)
Se añadieron 48,16 g (84,5%, 1,00 eq) de N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)-acetonitrilo en 20 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos a 20ºC a una suspensión de 38,58 g (1,7 eq.) de t-butanolato potásico en 60 ml de tetrahidrofurano. Inmediatamente después de eso, se añadieron 42,59 g (1,03 eq.) de cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo en 60 ml de tetrahidrofurano durante 1,5 h a 20ºC hasta 25ºC.
Después de 0,5 h de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se llevó a un pH de 2 con 180 ml de HCl 2 N durante una hora. Después de otra 0,5 h a 20ºC, se ajustó a un pH de 3 con 10 g de una solución acuosa al 30% de NaOH. Después de una hora de agitación a 20ºC, se filtró la suspensión, el producto se lavó 2 veces con 150 ml de agua y 2 veces con 100 ml de agua/isopropanol 1:1. Después del secado a 20ºC / 20 mbar, se obtuvieron 53,72 g (92%) del producto del título con un contenido de 99,1%.
P. f. 182ºC-183ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,15 (1H, s);
8,18 (1H, d);
7,92 (2H, d);
7,47 (2H, d);
7,30 (1H, d);
4,39 (2H, s);
3,04 (3H, s);
2,63 (3H, s).

Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)-fenil]etanona de fórmula
4
caracterizado porque un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo, en el que los dos radicales alquilo son alquilo C1-C4 y son iguales o distintos, reacciona en presencia de una base con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar la 1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona,
utilizándose como base un alcoholato de metal alcalino en presencia de un disolvente orgánico a una temperatura de reacción de 15ºC a 25ºC.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo es el cloruro de 4-(metilsulfonil)-bencilo.
3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el acetonitrilo se añade a una suspensión del alcoholato de metal alcalino anhidro.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alcoholato de metal alcalino se selecciona entre el grupo que comprende terc.-butanolato sódico, terc.-butanolato potásico y terc-pentilato sódico.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el alcoholato de metal alcalino es el terc.-butanolato potásico.
6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente orgánico es un éter.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el éter es tetrahidrofurano.
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