ES2228551T3

ES2228551T3 - Procedimiento de obtencion de esteres (nitroximetil)fenilo de derivados de acidos salicilicos.

Info

Publication number: ES2228551T3
Application number: ES00942111T
Authority: ES
Inventors: Graziano Castaldi; Erminio Oldani; Gabriele Razzetti; Francesca Benedini
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2020-06-21
Also published as: DK1194397T3; DE60014088T2; JP2003504352A; PT1194397E; IL147054A0; TR200200010T2; NO20020052L; EP1194397B1; WO2001004082A1; HUP0201766A2; SI1194397T1; DE60014088D1; PL352359A1; ZA200110276B; EP1194397A1; BR0012168A; RU2235717C2; KR100671996B1; HUP0201766A3; NO20020052D0

Abstract

Un proceso para obtener compuestos de **fórmula** en la que: R1 es el grupo OCOR3, siendo R3 metilo, etilo, o alquilo de C3-C5 lineal o ramificado; o el radical de un anillo heterocílico saturado que tiene de 5 a 6 átomos, que contiene heteroátomos independientemente seleccionados entre O y N; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 lineal o ramificado cuando es posible o alcoxi de C1-C4 lineal o ramificado cuando es posible; perfluoroalquilo lineal o ramificado cuando es posible; mono- o di-(alquilamino(C1-C4); comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas: a) reacción de un haluro de un derivado de ácido salicílico de **fórmula** en la que Hal = Cl, Br y R1 y R2 tienen el significado que se ha dado antes, con alcohol hidroxibencílico en presencia de una base, en un disolvente orgánico, o en una mezcla de agua con un disolvente orgánico miscible o no miscible con agua, para dar el compuesto (I-B) que tiene la siguiente **fórmula** en la que R1 y R2 son como se han definido antes; b) la nitración del compuesto (I-B) en condiciones anhidras, en un disolvente orgánico inerte, mediante una mezcla formada por un ácido nítrico en vapor con un ácido inorgánico diferente a ácido nítrico o con un ácido orgánico, o con un anhídrido de uno o dos ácidos orgánicos, para dar el derivado nitroxi c) recuperación del producto final por adición de agua a la fase orgánica, separación de las fases, secado y evaporación de la fase orgánica.

Description

Procedimiento de obtención de ésteres (nitroximetil)fenilo de derivados de ácidos salicilicos.

La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de ésteres (nitroximetil)fenílicos de derivados de ácido salicílico.

Se sabe en la técnica anterior que los ésteres (nitroximetil)fenílicos de derivados de ácido salicílico se pueden preparar a través de diversos procesos de síntesis. En la solicitud de patente WO 97/16405 se describe la reacción de cloruro de acilo de ácido acetilsalicílico con (nitroximetil)fenol. El (nitroximetil)fenol se prepara a través de una síntesis que comprende las siguientes etapas:

- reacción del fenol con HBr en un disolvente orgánico para obtener (bromometil)fenol, y

- reacción del (bromometil)fenol en disolvente orgánico con AgNO_{3} para formar(nitrometil)fenol.

El proceso basado en la reacción entre (nitroximetil)fenol y el cloruro de acilo de ácido acetilsalicílico presenta los siguientes inconvenientes:

- el (bromometil)fenol obtenido en la primera etapa de síntesis es un compuesto irritante y químicamente inestable:

- el agente de nitración utilizado en la reacción con (bromometil)fenol es un reactivo muy caro;

- el (nitroximetil)fenol es un compuesto inestable, que se puede descomponer fácilmente de una forma incontrolada; y debe ser purificado antes de la reacción con el cloruro de ácido acetilsalicílico, aumentando así más aún los costes de producción y requiriendo unidades suplementarias en la planta de producción.

En conclusión, la síntesis de los derivados mencionados, mediante el uso del intermediario (nitroximetil)fenol, es complicada y cara de llevar a cabo a escala industrial.

En la patente PCT EP 00/00353 a nombre del autor de la solicitud se describe un proceso de síntesis de derivados nitroxi de fórmula (I) (ver más adelante), que consiste en la nitración con AgNO_{3} de ésteres (hidroximetil)fenílicos de ácido acetilsalicílico, obtenidos por reacción del cloruro de ácido con hidroxibenzaldehído, y la reducción del grupo aldehídico a alcohol primario. Asimismo, en este proceso, como los otros mencionados anteriormente, se utiliza nitrato de plata como agente de nitración y por lo tanto no resulta muy ventajoso desde el punto de vista industria. Por otra parte, los rendimientos globales del proceso no son altos.

Al aplicar las directrices de la técnica anterior es posible obtener los derivados nitroxi de ácido salicílico de fórmula (I) (véase más adelante) haciendo reaccionar un éster (hidroximetil)fenílico de ácido acetilsalicílico con reactivos de nitración a base de ácido nítrico. No obstante, en las condiciones de reacción de la técnica anterior, el ácido nítrico produce reacciones no deseables, como por ejemplo, la nitración de los sustratos aromáticos (ref. "Nitration: Methods and Mechanism", 1984, VCH ed. p. 269) y la oxidación de alcoholes primarios en aldehídos (ref. "Industrial and Laboratory Nitration" 1976 ACS publ., p. 156).

Así pues, los procesos de la técnica anterior mencionados no son capaces de resolver el problema de la preparación a escala industrial de derivados nitroxi de ácido salicílico como se ha definido antes.

Se siente la necesidad de preparar derivados nitroxi de ésteres (hidroximetil)fenílicos de ácido acetil salicílico a través de un proceso más barato que los de la técnica anterior tanto en lo que se refiere al agente de nitración utilizado como en lo que se refiere a los rendimientos, y sustancialmente, sin los inconvenientes de la técnica anterior.

Uno de los objetos de la presente invención consiste en un proceso para obtener ésteres (nitroximetil)fenílicos de derivados de ácido salicílico, estando representados estos compuestos por la siguiente fórmula (I):

1

en la que:

R_{1} es el grupo OCOR_{3}; siendo R_{3} metilo, etilo o alquilo de C_{3}-C_{5} lineal o ramificado; o el radical de un anillo heterocílico saturado que tiene de 5 a 6 átomos, que contiene heteroátomos independientemente seleccionados entre 0 y N;

R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando es posible o alcoxilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando es posible; perfluoroalquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando es posible; por ejemplo trifluorometilo; mono- o di-alquilamino(C_{1}-C_{4});

preferiblemente, en (I) R_{1} es acetoxi y está en la posición orto- con respecto al grupo carboxílico, R_{2} es hidrógeno; el oxígeno del grupo éster está unido al anillo aromático sustituido con el grupo (nitroxi)metileno en la posición orto-, meta- o para- en relación con el grupo (nitroxi)metileno; preferiblemente la posición es la posición meta-;

dicho proceso consiste en las siguientes etapas:

a) reacción de un haluro de un derivado de ácido salicílico de fórmula (I-A):

2

en la que Hal = Cl, Br y R_{1} y R_{2} tienen el significado que se ha dado antes, con alcohol hidroxibencílico en presencia de una base, en un disolvente orgánico, o en una mezcla de agua con un disolvente orgánico miscible o no miscible con agua, para dar el compuesto (I-B) que tiene la siguiente fórmula:

3

en la que R_{1} y R_{2} son como se han definido antes;

b) la nitración del compuesto (I-B) en condiciones anhidras, en un disolvente orgánico inerte, mediante una mezcla formada por un ácido nítrico en vapor con un ácido inorgánico diferente a ácido nítrico o con un ácido orgánico, o con el anhídrido de uno o dos ácidos orgánicos, para dar el derivado nitroxi de fórmula (I).

c) la recuperación del producto final por adición de agua a la fase orgánica, separación de las fases, secado y evaporación de la fase orgánica.

En la etapa a) la base puede ser una base inorgánica, como por ejemplo hidróxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos (sodio, potasio, litio); o una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria, como por ejemplo alifática, cicloalifática, heterocíclica, heterocíclica aromática, como trietilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclooctano, etc.

El disolvente orgánico utilizado en la etapa a) puede ser un disolvente orgánico miscible con agua como por ejemplo alcoholes alifáticos de C_{1}-C_{4}, como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; o un disolvente orgánico no misicible en agua como por ejemplo hidrocarburos aromáticos como tolueno y xileno, disolventes orgánicos clorados como cloruro de metileno, clorobenceno; otros disolventes que se pueden utilizar son ésteres alifáticos, como por ejemplo de ácidos de C_{1}-C_{4} con alcoholes de C_{1}-C_{5}, como por ejemplo acetato de etilo y acetato de butilo; etc.; cetonas alifáticas y cicloalifáticas, como por ejemplo acetona de C_{3}-C_{12}, metilcetona, ciclohexanona, etc.

En la etapa a), la reacción se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de -20ºC a +50ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC, utilizando, en relación con las moles de alcohol hidroxibencílico en reacción, una cantidad en moles de haluro ácido (I-A) en una proporción comprendida entre 1 y 2, preferiblemente entre 1,2 y 1,5, y una cantidad en moles de base comprendida entre 0,1 y 2, preferiblemente entre 0,5 y 2.

Se recupera el compuesto (I-B) de la mezcla de reacción por adición de agua y, opcionalmente, cuando la reacción tiene lugar en un disolvente acuoso o en una mezcla de agua con un disolvente orgánico hidrosoluble, por adición de un disolvente orgánico no miscible con agua, como por ejemplo acetato de etilo o diclorometano; se separan las fases, se seca la fase orgánica, se evapora y se recupera el producto. Si es necesario, se puede purificar el compuesto por cristalización en disolventes, como por ejemplo n-hexano, n-heptano, ligroína, tolueno, metanol, isopropanol, éter diispropílico, etc. o sus mezclas. Generalmente, los rendimientos son superiores a 80%.

En la etapa b) la reacción de nitración se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +40ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC; la cantidad utilizada en moles de ácido nítrico es en una proporción comprendida entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 3, en relación con las moles de hidroxiéster (I-B); la cantidad en moles de ácido orgánico o inorgánico diferente a ácido nítrico, o de anhídrido, tal como se ha definido antes, está comprendida entre 0,5 y 6, preferiblemente entre 1 y 3, en relación con las moles del compuesto (I-B).

El ácido inorgánico diferente del ácido nítrico es por ejemplo ácido sulfúrico; el ácido orgánico es por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido acético; el anhídrido de ácido orgánico es por ejemplo anhídrido acético, anhídrido trifluormetanosulfónico; anhídrido trifluoroacético, anhídrido tricloroacético, etc. o anhídridos mixtos como por ejemplo anhídrido trifluoroacético-trifluorometanosulfónico, etc.

El disolvente orgánico inerte utilizado en la etapa b) es un disolvente que tiene un punto de ebullición inferior a 200ºC a la presión atmosférico y que puede consistir en un disolvente clorado como por ejemplo diclorometano; o un nitroalcano como por ejemplo nitrometano, o un éter alifático o cicloalifático como por ejemplo éter metileter butílico, tetrahidrofurano, etc:, un éster como por ejemplo acetato de etilo; o un nitrilo aromático o alifático como por ejemplo acetonitrilo, benzonitrilo.

El volumen de disolvente no es crítico, generalmente, está comprendido entre 1 y 20 veces más la cantidad en peso del hidroxiéster (I-B) en reacción.

Cuando la etapa de nitración b) se lleva a cabo en presencia de un anhídrido orgánico tal como se ha definido antes, preferiblemente se mezcla primero un anhídrido con el hidroxiéter (I-B) y después se añade la mezcla resultante a la solución de ácido nítrico en el disolvente orgánico inerte.

Preferiblemente, el anhídrido orgánico utilizado es anhídrido acético.

En la etapa c) es posible recristalizar el compuesto obtenido utilizando disolventes como por ejemplo n-hexano, n-heptano, ligroína, metanol, isopropanol o sus mezclas.

Los ejemplos que se exponen a continuación, sirven para describir la invención sin limitar su alcance.

Ejemplo 1a

Preparación de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (compuesto I-B) mezclado con un disolvente orgánico-agua

Se disuelve 3-hidroximetilfenol (25,25 g, 0,2 moles) en una solución de hidróxido sódico al 5% (160 ml). Se añade a la solución así obtenida una solución e cloruro de ácido acetilsalicílico (40,0 g, 0,2 moles) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente, con agitación. Se mantiene la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas y después se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Se separa la fase orgánica, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se recristaliza el residuo en una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtiene éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (45,8 g, 0,16 moles, rendimiento 80%).

p.f. 70º-81ºC

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,29 (s, 3H), 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromático, 8H).

\newpage

Ejemplo 1b

Preparación de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (compuesto I-B) en disolvente orgánico no miscible con agua

Se disuelve 3-hidroximetilfenol (10 g, 0,08 moles) en tolueno (50 ml) que contiene trietilamina (9,8 g, 0,1 moles). Se añade a la solución así obtenida una solución de cloruro de ácido acetilsalicílico (16, g, 0,08 moles) en tolueno (50 ml) a una temperatura de 5º-10ºC con agitación. Se mantiene la mezcla a una temperatura comprendida dentro del intervalo mencionado, con agitación durante 2 horas, después se vierte en agua y después se extraje con diclorometano (2 x 100 ml). Se separa la fase orgánica, se lava sucesivamente con solución de carbonato potásico al 25% p/v, con agua, con solución de ácido clorhídrico al 3% y finalmente de nuevo con agua, después se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol. Se obtiene éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (45,8 g, 0,16 moles, rendimiento 80%).

p.f.: 79º-81ºC.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromático, 8H).

Ejemplo 1c

Preparación de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (compuesto I-B) en un disolvente orgánico miscible con agua

Se disuelve 3-hidroximetilfenol (10 g, 0,08 moles) en acetona (50 ml). Se suspende en la solución obtenida carbonato potásico en polvo (22,2 g, 0,16 moles). Se añade a la suspensión una solución de cloruro de ácido acetilsalicílico (16 g, 0,08 moles) en acetona (50 ml) a una temperatura de 5º-10ºC, con agitación. Se mantiene la mezcla a una temperatura dentro del intervalo mencionado, con agitación, durante 2 horas, después se filtra y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol, se obtiene éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxi-benzoico (21,0 g, 0,07 moles, rendimiento 91%).

p.f. 79º-81ºC

Ejemplo 2 Preparación de éster 3-nitrometilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico por nitración con ácido nítrico en vapor, en presencia de ácido sulfúrico, de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico

Se enfría una solución de ácido nítrico en vapor (3,92 g, 62,2 mmoles, 3 moles en relación con las moles del hidroxiéter I-B) y ácido sulfúrico al 96% (6,10 g, 62,2 mmoles, 3 moles en relación con las moles del hidroxiéter 1-B) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se añade, en una hora, con agitación, en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (6 g, 20,7 mmoles) en 25 ml de diclorometano. A continuación, se diluye la mezcla con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol obteniendo el éster 3-nitrometilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (5,6 g, 17 mmoles, rendimiento 82%).

P.f.: 61º-62ºC.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,31 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromático, 8H).

Ejemplos 2a-2f

Se repitió el ejemplo 2 variando las moles de ácido nítrico y de ácido sulfúrico en relación con las moles del intermediario éster 3-hidroximetilfenílico del ácido 2-acetoxibenzoico (I-B). En la tabla 1 que se muestra a continuación, se indican las relaciones molares de los reactivos utilizados en relación con el compuesto I-B y el porcentaje relativo de la relación entre el éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (I); el éster 3-(formil)fenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (I-B1) considerando, cuando está presente, también el compuesto de partida (I-B).

En la tabla se demuestra que se obtiene el rendimiento máximo utilizando la relación molar de ácido nítrico/compuesto (I-B) igual a 3 y ácido sulfúrico/compuesto (I-B) igual a 1,5.

TABLA 1

4

Ejemplo 3 Preparación de éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-actoxibenzoico por nitración con ácido nítrico en vapor en presencia de anhídrido acético, de éster 3-hidroximetilfenílico del ácido 2-acetoxibenzoico

Se enfría una solución de ácido nítrico en vapor (1,44 g, 22,8 mmoles), anhídrido acético (2,33 g, 22,8 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0ºC, y con agitación, en 1 hora, en una atmósfera de nitrógeno, se añade una solución de éster de 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (6 g, 20,7 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se calienta la mezcla hasta 20ºC en una hora y después se diluye con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol y se obtiene éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzocio (5,6 g, 17 mmoles, rendimiento 82%).

Ejemplo 4 Preparación de éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico por nitración con ácido nítrico en vapor, en presencia de anhídrido acético, de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (anhídrido acético mezclado con hidroxiéter)

Se enfría una solución de ácido nítrico en vapor (1,44 g, 22,8 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se añade, en una hora, con agitación y en una atmósfera de nitrógeno, una solución de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico 86 g, 20,7 mmoles) y anhídrido acético (2,33 g, 22,8 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se calienta la mezcla hasta 20ºC en una hora y después se diluye con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol para dar éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (6,42 g, 19,5 mmoles, rendimiento 94%).

Ejemplo 5 Preparación de éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico por nitración con ácido nítrico en vapor, en presencia de ácido metanosulfónico, de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico

Se enfría una solución de ácido nítrico en vapor (1,44 g, 22,8 mmoles) y ácido metanosulfónico (2,55 g, 22,8 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y, con agitación, durante 1 hora, en una atmósfera de nitrógeno, se añade una solución de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (6 g, 20,7 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se diluye la mezcla con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol para proporcionar éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (2,73 g, 8,29 mmoles, rendimiento 40%).

Ejemplo 6 Preparación de éster 3-nitroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico por nitración con ácido nítrico en vapor, en presencia de anhídrido acético, de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico

Se enfría una solución de ácido nítrico en vapor (990 mg, 15,2 mmoles), anhídrido acético (1,55 g, 15,2 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y con agitación, durante 1 hora, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añade una solución de éster 3-hidroximetilfenílico de ácido 2-acetoxibenzoico (4 g, 13,8 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se calienta la mezcla durante una hora hasta 20ºC y después se diluye con diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se anhidra con sulfato sódico y se evapora el disolvente al vacío. Se cristaliza el residuo en isopropanol para dar éster 3-nitroximetilfenílico del ácido 2-acetoxibenzoico (4,1 g, 12,28 mmoles, rendimiento 89%).

Claims

1. Un proceso para obtener compuestos de fórmula (I):

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en la que:

R_{1} es el grupo OCOR_{3}, siendo R_{3} metilo, etilo, o alquilo

de C_{3}-C_{5} lineal o ramificado; o el radical de un anillo heterocílico saturado que tiene de 5 a 6 átomos, que contiene heteroátomos independientemente seleccionados entre O y N;

R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando es posible o alcoxi de C_{1}-C_{4} lineal o ramificado cuando es posible; perfluoroalquilo lineal o ramificado cuando es posible; mono- o di- (alquilamino(C_{1}-C_{4}); comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:

6

7

en la que R_{1} y R_{2} son como se han definido antes;

b) la nitración del compuesto (I-B) en condiciones anhidras, en un disolvente orgánico inerte, mediante una mezcla formada por un ácido nítrico en vapor con un ácido inorgánico diferente a ácido nítrico o con un ácido orgánico, o con un anhídrido de uno o dos ácidos orgánicos, para dar el derivado nitroxi de fórmula (I).

c) recuperación del producto final por adición de agua a la fase orgánica, separación de las fases, secado y evaporación de la fase orgánica.

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que en la etapa a), los disolventes orgánicos son alcoholes alifáticos de C_{1}-C_{4}; hidrocarburos aromáticos, ésteres alifáticos, disolventes orgánicos clorados, cetonas alifáticas y cicloalifáticas.

3. Un proceso según las reivindicaciones 1 y 2 en el que en la etapa a), se lleva a cabo la reacción a una temperatura comprendida dentro del intervalo de -20ºC a +50ºC utilizando, en relación con las moles de alcohol hidroxibencílico en reacción, una cantidad en relación con el haluro ácido (I-A) en el intervalo de 1 a 2, y una cantidad en moles de base dentro del intervalo comprendido entre 0,1 y 2.

4. Un proceso según la reivindicación 1, en el que en la etapa b), se lleva a cabo la nitración a una temperatura comprendida dentro del intervalo de -20ºC a +40ºC y la cantidad en moles de ácido nítrico se encuentra en una proporción comprendida entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 3, en relación con las moles del compuesto (I-B), la cantidad en moles de ácido inorgánico diferente de ácido nítrico, o ácido orgánico o de anhídrido orgánico, tal como se ha definido antes, se encuentra en una proporción comprendida entre 0,5 y 6, en relación con las moles del compuesto (I-B).

5. Un proceso según la reivindicación 4, en el que se lleva a cabo la nitración en presencia de un anhídrido, que se mezcla previamente con el hidroxiéster (I-B) y se añade la mezcla resultante a la solución de ácido nítrico en el disolvente orgánico inerte.

6. Un proceso según la reivindicación 5, en el que el anhídrido es anhídrido acético.

7. Un proceso según la reivindicación 1, en el que R_{1} es acetoxi y se encuentra en la posición orto- en relación con el grupo carboxílico, R_{2} es hidrógeno; el oxígeno del grupo éster está unido al anillo aromático sustituido con el grupo (nitroxi)metileno en la posición orto-, meta- o para- en relación con el grupo (nitroxi)metileno.

8. Un proceso según la reivindicación 3, en el que en relación con las moles de alcohol hidroxibencílico, la cantidad en moles del haluro ácido es de 1,2 a 1,5 y la base de 0,5 a 2.