ES2213189T3 - Nuevos nitropirazolesteres, un procedimiento para la obtencion y su empleo para la obtencion de una nitropirazolamida. - Google Patents
Nuevos nitropirazolesteres, un procedimiento para la obtencion y su empleo para la obtencion de una nitropirazolamida.Info
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Abstract
LOS NUEVOS NITROPIRAZOLESTERES DE LA FORMULA EN LA CUAL R{SUP,1} ESTA PARA ALQUILO C{SUB,1} NITRACION DE LOS CORRESPONDIENTES PIRAZOLESTERES. LOS NITROPIRAZOLESTERES PERMITEN LA FABRICACION DE UNA NITROPIRAZOLAMIDA CONOCIDA, DE FORMA ESPECIALMENTE SENCILLA Y RENTABLE Y MEJORAN CON ELLO LA FABRICACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS QUE SON ACCESIBLES A PARTIR DE LA NITROPIRAZOLAMIDA.
Description
Nuevos nitropirazolésteres, un procedimiento para
la obtención y su empleo para la obtención de una
nitropirazolamida.
La presente invención se refiere a nuevos
nitropirazolésteres, a un procedimiento para su obtención mediante
una nitración de los pirazolésteres correspondientes y su empleo
como producto intermedio para la obtención de una nitropirazolamida
conocida, que, por su parte, es un producto intermedio para la
obtención de productos farmacéuticos.
Se sabe que puede obtenerse diferentes
nitropirazolésteres alquilsubstituidos de los nitropirazolésteres
según la invención, mediante esterificación de los ácidos
correspondientes o mediante alquilación de nitropirazolésteres no
alquilados (véanse las publicaciones DE-A 30 29 281,
Gazz. Chim. Ital. 75, 121 hasta 130 (1945), J. Med. Chem.
37, 4329 hasta 4337 (1994) y Acta Biochem. Pol. 27, 35
hasta 56 (1980)).
En este procedimiento constituye un inconveniente
el que conduce al objetivo solo a través de un rodeo, preparándose
y aislándose, en primer lugar, los ácidos pirazolcarboxílicos, a
continuación se esterifican y, seguidamente, se nitran o tiene que
procederse en un orden inverso.
Además, se sabe que puede prepararse la
nitropirazolamida de la fórmula (I)
a partir del correspondiente ácido
pirazolcarboxílico mediante nitración, enlazado del cloruro de acilo
y reacción con amoníaco (véase la EP-A 0 463 756).
Por su parte, el ácido pirazolcarboxílico se obtiene mediante
saponificación de un éster intermedio, que se forma de manera
correspondiente.
También este procedimiento presenta muchas etapas
y es engorroso.
Se han encontrado ahora nitropirazolésteres de la
fórmula (II),
en la
que
R^{1} significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
Preferentemente, R^{1} significa, en la fórmula
(II), metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo o sec.-butilo.
La presente invención se refiere también a
mezclas de dos o más nitropirazolésteres de la fórmula (II), en las
que los componentes individuales pueden estar presentes en cualquier
proporción.
La presente invención se refiere, además, a un
procedimiento para la obtención de nitropirazolésteres de la fórmula
(II), caracterizado porque se nitran pirazolésteres de la
fórmula
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
fórmula (II).
Los pirazolésteres de la fórmula (III) son
conocidos y pueden obtenerse por vía conocida o de manera análoga
(véanse, por ejemplo, las publicaciones EP-A 463
756, C.A. 123, 198 791 (1995), C.A. 114, 185 497
(1991), EP-A 526 004 y CAS-Nr. 133
261-07-1).
La nitración puede llevarse a cabo, por ejemplo,
con una mezcla de acción nitrante constituida por ácido nítrico y
por ácido sulfúrico, únicamente con ácido nítrico o mediante la
aplicación de un nitrato inorgánico en ácido sulfúrico. Cuando se
emplean mezclas de ácido nítrico y de ácido sulfúrico, estos pueden
estar presentes, por ejemplo, en la proporción en peso entre ácido
nítrico y ácido sulfúrico desde 99,9:0,1 hasta 1:99, preferentemente
desde 90:10 hasta 10:90.
El agente de nitración puede ser empleado, por
ejemplo, en la cantidad estequiométricamente necesaria o en exceso,
por ejemplo en un exceso de hasta 50 veces. Preferentemente se
empleará una cantidad desde 1,1 hasta 10mveces mayor que la
estequiométricamente necesaria.
Es ventajoso emplear el agente de nitración con
el menor contenido posible de agua. El contenido en agua se
encuentra, por ejemplo, por debajo del 10% en peso, preferentemente
está comprendido entre 0 y 5% en peso.
La nitración puede llevarse a cabo, por ejemplo,
a temperaturas en el intervalo desde -30 hasta +100ºC.
preferentemente se trabaja a -10 hasta +70ºC, de forma especialmente
preferente a 0 hasta +60ºC.
El tiempo de la reacción depende de la
temperatura de tal manera que, a temperaturas mas elevadas pueden
elegirse tiempos de la reacción as cortos. De manera ejemplificativa
puede estar comprendido entre 20 minutos y 24 horas. Son preferentes
los tiempos de reacción comprendidos entre 1 y 10 horas.
La nitración puede llevarse a cabo con o sin la
adición de un disolvente. Con objeto de tener una mejor
maniobrabilidad de la mezcla de la reacción, es preferente la
adición de un disolvente. Los disolventes adecuados son aquellos que
no puedan ser nitrados bajo las condiciones empleadas. Ejemplos a
este respecto son ácido sulfúrico, oleum,
o-diclorobenceno, dinitrobencenos, diclorometano y
dicloroetano.
Cuando se quiera aislar el nitropirazoléster de
la fórmula (II), obtenido, podrá verterse, por ejemplo, la mezcla de
la nitración reaccionada, sobre hielo y/o agua, a continuación se
extrae con un disolvente no miscible con agua y el extracto se
libera del disolvente.
La presente invención se refiere, también, al
empleo de los nitropirazolésteres de la fórmula (II) para la
obtención de la nitropirazolamida de la fórmula (I), por reacción de
los nitropirazolésteres de la fórmula (II) con amoníaco. Este empleo
puede denominarse, también, como un procedimiento para la obtención
de la nitropirazolamida de la fórmula (I), caracterizado porque se
hacen reaccionar los nitropirazolésteres de la fórmula (II) con
amoníaco.
La reacción con el amoníaco puede llevarse a
cabo, por ejemplo, con amoníaco acuoso o gaseoso, por ejemplo a 0
hasta 25ºC y, por ejemplo, en un reactor abierto o en un autoclave
cerrado bajo presión de hasta, por ejemplo, 50 bares. Las
condiciones preferentes para la reacción son temperaturas en el
intervalo desde 20 hasta 120ºC, especialmente desde 30 hasta 100ºC y
presiones desde la presión normal hasta la presión del sistema de
reacción que se establece, de manera autógena, en un autoclave, a la
temperatura correspondiente de la reacción.
El amoníaco puede emplearse, por ejemplo, en
cantidades comprendidas entre la cantidad estequiométricamente
necesaria y un exceso 50 veces mayor que la misma. Es preferente una
cantidad desde 1,2 hasta 20 veces la cantidad estequiométricamente
necesaria.
La reacción con amoníaco puede llevarse a cabo
con o sin adición de un disolvente. Preferentemente se trabaja con
adición de un disolvente orgánico inerte. Ejemplos a este respecto
son: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y butanoles,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, clorobenceno y
diclorobencenos, y sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido. También
pueden emplearse mezclas de disolventes.
Como catalizadores para la reacción con amoníaco
pueden emplearse, en caso dado, bases, por ejemplo en cantidades
desde 0,05 hasta 5% en moles. Son adecuados, por ejemplo,
alcoholatos tales como terc.-butilato de potasio, etilato de sodio,
metilato de sodio e isopropilato de sodio así como otras bases tales
como DABCO, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de
sodio, carbonato de potasio, DBU, DBM y trietilamina.
La nitropirazolamida de la fórmula (I) puede
aislarse, por ejemplo, de la mezcla de la reacción, que se presenta
después de la conversión con amoníaco, mediante eliminación en vacío
de los componentes volátiles de la mezcla de la reacción.
En una forma especial de realización se hace
reaccionar el pirazoléster de la fórmula (III) con una cantidad,
solo precisamente suficiente o con un ligero exceso de agente de
nitración y se lleva a cabo la reacción con amoníaco seguidamente,
sin aislamiento intermedio.
La nitropirazolamida de la fórmula (I), preparada
según la invención a través de los productos intermedios,
constituidos por los nitropirazolésteres de la fórmula (II), puede
emplearse igual que la nitropirazolamida de la fórmula (I) obtenida
de otra manera, por ejemplo para la obtención de productos activos
(véase, por ejemplo, la EP-A 463 756).
Los nuevos nitropirazolésteres de la fórmula (II)
pueden obtenerse, en una sola etapa, a partir de los
correspondientes pirazolésteres de la fórmula (III) y hacen que la
nitropirazolamida, de la fórmula (I), pueda ser obtenida,
igualmente, en una sola etapa. La vía de síntesis para la
nitropirazolamida de la fórmula (I) se reduce con relación al estado
de la técnica, los rendimientos espacio-tiempo
alcanzables quedan mejorados y se requieren menores cantidades de
reactivos y de energía que hasta el presente. Es sorprendente que
estos efectos ventajosos puedan ser obtenidos con el procedimiento
según la invención, que es poco costoso, puesto que el sector
industrial ha empleado, hasta el presente, solo procedimientos
complicados para la obtención de la nitropirazolamida de la fórmula
(I).
Se añadieron, gota a gota, lentamente, a 45ºC, a
una solución constituida por 86,1 g de
1-metil-3-propil-5-pirazolcarboxilato
de etilo al 89% en peso (A), en 330 ml de ácido sulfúrico
concentrado, 193,7 g de una mezcla constituida por 33,3% en peso de
ácido sulfúrico concentrado por 66,7% en peso de ácido nítrico
concentrado. La mezcla se continuó agitando durante otras 3 horas, a
continuación se refrigero a la temperatura ambiente y se vertió
sobre 2 kg de agua helada. La mezcla, presente entonces, se extrajo
con tolueno. Tras el secado de la fase de tolueno a 50ºC en vacío,
se obtuvieron 102 g de un aceite amarillo claro, que estaba
constituido por el
1-metil-3-propil-4-nitro-5-carboxilato
de etilo (B). Esto corresponde a un rendimiento del 97% de la
teoría.
Se introdujeron a presión, a 50ºC, en una
solución de 120 g de
1-metil-3-propil-4-nitro-5-pirazolcarboxilato
de etilo al 89% en peso, en 400 ml de etanol, en un autoclave, 85 g
de amoníaco gaseoso. La mezcla de la reacción se siguió agitando
durante otras 3 horas y, a continuación, se obtuvieron, mediante
eliminación del disolvente, 103 g de
1-metil-3-propil-4-nitro-5-carboxiamida
(C) en forma de agujas incoloras con un punto de fusión de
140ºC.
Se añadieron, gota a gota, en el transcurso de
una hora, 50 g de (A) y 92,5 g de ácido sulfúrico, a una mezcla
constituida por 62 g de ácido sulfúrico, 33,7 g de oleum al 20% en
peso y 65 g de ácido nítrico. Se continuó agitando durante 1 hora
mas a 45ºC y, a continuación, se elaboró como se ha descrito en el
ejemplo 1. Se obtuvieron 52,2 g de (B).
Se agitaron 50 g de (B), 14,5 g de amoníaco y 110
g de etanol durante 20 horas a 50ºC y se agitaron y elaboraron como
se ha descrito en el ejemplo 2. Se obtuvieron 37,3 g de (C).
Claims (10)
1. Nitropirazolésteres de la fórmula
en la
que
R^{1} significa alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
2. Nitropirazolésteres según la reivindicación 1,
caracterizados porque están constituidos por mezclas de dos o
más nitropirazolésteres de la fórmula (II).
3. Procedimiento para la obtención de
nitropirazolésteres de la reivindicación 1, caracterizado
porque se nitran pirazolésteres de la fórmula
en la
que
R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación para la fórmula (II).
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la nitración se lleva a cabo con una
mezcla de acción nitrante, constituida por ácido nítrico y por ácido
sulfúrico, solo con ácido nítrico o mediante acción de un nitrato
inorgánico en ácido sulfúrico.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4, caracterizado porque el reactivo de nitración se emplea en
una cantidad comprendida entre la cantidad estequiométricamente
necesaria y un exceso 50 veces mayor que la misma.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 3 a
5, caracterizado porque la nitración se lleva a cabo a
temperaturas en el intervalo desde -30 hasta +100ºC y con adición de
un disolvente.
7. Empleo de nitropirazolésteres según la
reivindicación 1, para la obtención de la nitropirazolamida de la
fórmula
por reacción de los nitropirazolésteres de la
fórmula (II) con
amoníaco.
8. Procedimiento para la obtención de la
nitropirazolamida de la fórmula
caracterizado porque se hace reaccionar
los nitropirazolésteres, de la reivindicación 1, con amoníaco.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la reacción con amoníaco se lleva a cabo
con amoníaco acuoso o gaseoso a 0 hasta 25ºC y a presiones de hasta
50 bares.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 y
9, caracterizado porque el amoníaco se emplea en cantidades
que van desde la cantidad estequiométricamente necesaria hasta un
exceso 50 veces mayor que la misma y se añade un disolvente.
Applications Claiming Priority (4)
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