DE2212080A1 - 3-Nitropyrazolderivate - Google Patents

3-Nitropyrazolderivate

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DE2212080A1
DE2212080A1 DE19722212080 DE2212080A DE2212080A1 DE 2212080 A1 DE2212080 A1 DE 2212080A1 DE 19722212080 DE19722212080 DE 19722212080 DE 2212080 A DE2212080 A DE 2212080A DE 2212080 A1 DE2212080 A1 DE 2212080A1
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nitro
pyrazole
radicals
groups
alkyl radicals
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DE19722212080
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English (en)
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Reuben Gardner; Terando Norman Henry; Indianapolis Ind. Jones (V.StA.)
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Description

vEÄ.TENTÄNWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. F. VOITH EN LEITN E:1
8 MÜNCHEN 40
SCHLEISSHEIMER STR.299-TEL 3592201/205
X-3449/X-3694
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
3-Nitropyrazolderivate
Die Erfindung betrifft neue 4-substituierte 3-Nitropyrazole der Formel I und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen 4-substituierten 3-Nitropyrazole sind durch folgende Formel I gekennzeichnet
R-C C - NO2 ,
I Il
N N
209842/1203
R (A) C^-C.-Epoxyalkylreste, (B) ein Wasserstoffatom,
(C) C1-C10-AIkYl-, C2-C10-Alkenyl-, C3-C1()-Alkinyl-, C3-C „-Cycloalkyl-, C.-C-^-Cycloalkylalkyl- oder C,-Cio-Cycloalkenylreste, die gegebenenfalls durch
(1) Halogenatome,
(2) Mercaptogruppen,
(3) Carboxamidogruppen,
(4) Ketogruppen,
(5) Hydroxygruppen,
(6) Phthalimidogruppen,
(7) Cj-C^Alkylthiogruppen,
(8) C -C-^-Alkylsulfonylgruppen,
(9) C-C-j-Alkanoylreste,
(10) C -C-.-Alkoxygruppen,
(11) einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch
(a) C -C^-Alkylreste,
(b) C.-C^-Halogenalkylreste,
(c) Hydroxygruppen oder
(d) Halogenatome substituiert ist, oder
(12) Reste - O - C - R2
substituiert sind, worin R
(a) C^C^Alkylreste,
(b) C.-C_-Halogenalkylreste,
(c) C3-Cfi-Cycloalkylreste oder
(d) einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch
2098A2/ 1203
2212Q8Q
(1) C1-C3
(2) C -C -Halogenalkylreste,
(3) Halogenatome oder
(4) Hydroxygruppen substituiert ist, oder
(D) einen Furyl-, Imidazolyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Triazinylrest, der gegebenenfalls nitrosubstituiert ist.
R (A) ein Wasserstoffatom oder
(B) C1-C3-Alkylreste und
X (A) einen Thiadiazolyl-, Qxadiazölyl- oder Tetrazolylrest, der gegebenenfalls aminosubstituiert ist,
(B) eine Cyangruppe,
OHH (C) einen Rest -C-N-N=C-: ^ t
ι- ·■■ tl·
worin E
(1) Sauerstoff,
(2) Schwefel oder
(3) Stickstoff bedeutet,
(D) einen Rest -Nx , worin R
II) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Rest -C-Q bedeutet.
2008-4 2/120 3
worin Q
(a) C -Cj-Alkylreste oder
(b) C.-C--Alkoxygruppen bedeutet,
O „4
Ii
(E) einen Rest -C-N
4
worin R
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) eine Aminogruppe,
(3) eine Hydroxygruppe oder
(4) C^-Cg-Alkylreste und
R5
(1) ein Wasserstoffatom oder
(2) C -C_-Alkylreste bedeutet,
X b
4 mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R und R Alkylreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen sind, oder
" 6 (F) einen Rest - C - O - R bedeutet, worin R
(1) ein Wasserstoffatom oder
(2) C1-C6-Alkylreste bedeutet.
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In der oben angegebenen allgemeinen Formel I haben die verschiedenen chemischen Gruppen ihre auf dem Gebiet der organischen Chemie üblichen Bedeutungen. Zum besseren Verständnis werden im folgenden Beispiele für die verschiedenen allgemein bezeichneten Gruppen genannt.
Die verschiedenen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-,'Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die oben genannt wurden, beziehen sich auf Substituenten wie Äthenyl, 2-Butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3-Methylpentyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methyl, t-Butyl, 3-Pentyl, 2-Cyclobutenyl, Cyclononyl, 3-Cyclohexenyl, 4-Cyclodecenyl, 2-Decenyl, Propargyl, 3-Hexinyl, 9-Decinyl, 2,4-Hexadienyl, Äthoxy, Isopropoxy, 3-Pentyl, Hexyloxy, Octyl, Decyl, 3-Äthylhexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclohexylpropyl.
Der Ausdruck Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck C -C_-Halogenalkylrest bezieht sich auf Substituenten wie Trifluormethyl, 3-Chlorpropyl oder 2-Bromäthyl.
Der Ausdruck C -C.-Alkylthiogruppen bezieht sich auf Substituenten wie Methylthio, Äthylthio und Propylthio.
Der Ausdruck Cj-C.-Acyloxygruppen bezieht sich auf Gruppen wie Formyloxy, Acetyloxy und Propionyloxy.
C.-C-3-Alkylsulfonylrest bezeichnet Substituenten wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Isopropylsulfonyl.
C.-C-j-Alkanoylrest bezeichnet Substituenten wie Formyl, Acetyl und Propionyl.
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- 6- il ι Ζυοϋ
Das kennzeichnende Merkmal der Erfindung ist das 3-Nitropyrazolringsystem. Es wurde gefunden, daß die biologische Aktivität dieses Grundsystems durch die hierin beschriebenen 1-, 4- und 5-Substituenten und äquivalente Substituenten vorteilhaft verändert werden kann.
Man sollte im Hinblick auf die Aktivität der Verbindungen mit einem einzelnen Ring erwarten, daß die Verknüpfung von 2 oder mehr 3-Nitropyrazolringen biologisch aktive Verbindungen ergibt. Es wurde gefunden, daß Verbindungen aus zwei oder mehr 3-Nitropyrazoleinheiten, die über ihre 1- oder 4-Substituenten verknüpft sind, aktiv sind. Ein typisches Beispiel für eine solche Verbindung ist 1,1'-(2,5-Cyclohexadien-l,4-ylen)-bis(3-nitro-4-pyrazolcarboxamid),
N0
O
_ NO-
1 N = C
./C = N H H
IUN -C-C C = C
C-C-NH
C-N-C NC - N - C
H H \ /H H C = C
I i H H
Die folgende Liste von Verbindungen, die für die Erfindung beispielhaft sind, soll ebenfalls zum besseren Verständnis dienen. Es handelt sich nicht um eine vollständige Aufzählung, vielmehr ist für den Fachmann aus den genannten Verbindungen der Bereich zu ersehen, den die angegebenen Verbindungen erläutern:
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l-Äthyl-S-nitro-^pyrazolcarbonitril, Schmp. 63-64°C N,N,l-Trimethyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid,Schmp. 135-137 C l-Methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid, Schmp. 19O-193°C l-Methyl-S-nitro^-pyrazolcarbonsäurehydrazid,Schmp. 166-168°C l-Propargyl-S-nitro^-pyrazolcarbonitril, Schmp. 95-97°C 3-Nitro-l-(4-nitrophenyl)-4-pyrazolcarboxamid/Schmp. 265-268°C N-Hydroxy-1-(2-nitro-5-furyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxamid 1-(4-Nitro-5-imidazolyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril 1-(4-Nitro-l-naphthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure
N,N-Dimethyl-l-(3-nitro-4-pyrazolyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxamid
N-Hexyl-1-(5-nitro-2-thiazolyl)-3-nItro-4-pyrazolcarboxamid Propyl-1-(4-nitro-2-pyridyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbamat
1-(2-Mercaptoäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamidί Schmp. 173-175°C
1-(2-Oxopropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-(2-Phthalimidoäthyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxamid, Schmp. 263-265°C
1-/2- (3-Äthylphenyl) äthyl^/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-/2-(2-Trifluormethylphenyl)äthyl/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-/2-(4-Hydroxyphenyl)äthyl/-3-nitro-4-pyrazolcarboxmid 1-/2- (4-Bromphenyl) äthyl^/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-/2- (2-Chlorpropionyloxy) äthyl:/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-(2-Cyclohexylformyloxyäthyl)-5-methyl-3-nitro-4-pyrazoicarboxamid
l-Allyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid, Schmp. 111-113°C l-Phenäthyl-3-nitro-4-ρyrazolcarboxamid,Schmp. 121-123°C
•209842/12.0
l-Benzyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid, Schmp. 132-134°C 1-/2- (4-Äthylbenzoyloxy) äthy]1/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1- (2-Benzoyloxyäthyl) -S-nitroM-pyrazolcarboxamid
1-/2-(Dichlormethylbenzoyloxy)äthyl/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-/2-(3-Brombenzoyloxy)äthyj./-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-/2-(4-Hydroxybenzoyloxy)äthyl/-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
l-Allyl-5-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1- (2-Äthoxyäthyl) -S-methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid 5-Isopropyl-3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolcarboxamid 1-(2-Hydroxycyclopropylmethyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxamid 1-(2-Cyclooctyläthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(3-Nitro-2-pyrazinyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril 1-(2-Pyrimidinyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(3-Nitro-5-pyridazinyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure
N-Methyl-3-nitro- 1-/2-(1,3,5-triazinyl)/-4-pyrazolcarboxamid
Butyl-1-(2-cyclopropenyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat 1-(2,5-Cyclohexadienyl)-3-nitro-4-pyrazolamin 1-(4-Chlorbenzyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril Propyl-l-(2,5-cyclodecadienyl)-3-nitro--4-pyrazolcarbainat l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril, Schmp. 85-87°C
1-(2,3-Epoxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril, Schmp. 78-uO°C
1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamidf Schmp. 148-15O°C
1-(2-Chloräthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitrilrSchmp.117-12O°C
2098^2/1203
-9 - 2 2 ϊ ζ ΰ β Ο
l-(2-Chloräthyl)-NrN-dimethyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid, Schmp. 110-112°C
5-Amino-5-(l-methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-1,3,4-thiadiazol, Schmp. 275-277°C
1-(2-Äthoxyäthyl)-S-nitro-^-pyrazolcarboxamid, Schmp. 78-8O°C
1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-S-nitro-^-pyrazolcarboxamid, Schmp. 147-149°C
1-(2-Äthoxyäthyl)-N-methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid
1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-N-hydroxy-S-nitro-^-pyrazolcarboxamid
Äthyl-3(5)-nitro-4-pyrazolcarboxylat 3-Nitro-l-propyl-4-pyrazolcarboxamid, Schmp, 125-127 C 1- (2-Äthoxyäthyl) -N-hydroxy-S-nitro^-pyrazolcarboxamid
1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-N-methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid
1- (2-Äthylsulfonyläthyl) -N,N-dimethyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid
1-(2-Äthoxyäthyl)-N,N-dimethyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
l-Methyl-S-nitro^-pyrazolcarbonsäure-S-nitro-fürfurylidenhydrazid, Schmp. 225-227°C
1-(2-Brompentyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid N-Methyl-3-nitro-l-(t-butyl)-4-pyrazolcarboxamid 1-(2-Fluoräthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril 1-(3-Hexyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril' 1-(3-Methyl-2-pentyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(4-Äthylthiocyclohexyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril
[jL- (4-Carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl) äthy]./-p-toluat, Schmp. 145-147°C
1-(4-Hydroxybutyl)-N-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
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Äthyl-l-cyclopropylmethyl-S-nitro-^-pyrazolcarbamat N-Butyl-1-(2-butenyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(3-Hydroxycyclohexyl)-S-nitro-N-pentyl^-pyrazolcarboxamid 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonsäure# Schmp. 221-224°C
1- (2-Chloräthyl) -S-nitro^-pyrazolcarbonsäure, Schmp. 138-14O°C
S-Nitro-l-nonyl^-pyrazolcarboxamid, Schmp. 60-62 C
2-Nitro-5/1- (3-propionyloxycyclohexyl) -3-nitro-4-pyrazoly,l/-1,3,4-thiadiazol
3-Nitro-4-(5-nitro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-pyrazolcrotonamid
1-(2-Hydroxyäthyl)-NjN-dimethyl-S-nitroM-pyrazolcarboxamid, Schmp. 118-12O°C
Methyl-l-methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxylat,Schmp. 88-9O°C l-Vinyl-N,N-dimethy1-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid t-Butyl-1-{3,3,3-trifluorpropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat 1-(2-Acetyläthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril l-(2-Chloräthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid,Schmp.128-13O°C 1-(2-Chloräthyl)-n-methyl-S-nitro^-pyrazolcarboxamid 1-(2-Chloräthyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(2-Hydroxyäthyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 3 (5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril, Schmp. 153-156°C 1- (2-Hydroxyäthyl) -S-nitro^-pyrazolcarbonitril,Schmp. 84-86°C 1-(3,4-Epoxybutyl)-N-methyl-3-nitro-4-pyra2olcarboxamid N-Hydroxy-1-(3-chlorpentyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid 1-(2,3-Epoxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
1-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid, Schmp. 138-14O°C
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1,1'-(2,5-Cyclohexadien-l,4-ylen)-bis(3-nitro-4-pyrazolcarboxamid), Schmp. 128-13O°C
1-(2-Hydroxyäthyl)-S-methyl-S-nitro^-pyrazolcarbonitril, Schmp. 86-88°C
4.
3(5)-Nitro-4-pyrazolcarboxamid, Schmp. 224-226°C
Ein bevorzugtes Zwischenprodukt für die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen ist 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonsäure. Die Bedeutung von substituierten 4-Pyrazolcarbonsäuren als Zwischenprodukte wird unten und in den Beispielen erläutert. Die vorher' genannte Säure hat besondere Bedeutung, da sie keinen 1-Substituenten trägt und daher mit den gewünschten Substituenten in Stellung 1 versehen werden kann.
Alle erfindungsgemäßen Pyrazolverbindungen ohne einen 5-Substituenten werden mit 3(5)-Amino-4-pyrazolcarbonitril als Ausgangsstoff hergestellt. Diese Verbindung ist als HändeIsprodukt erhältlieh.Die Verbindungen sind so beschaffen, daß die Substituenten in Stellung 1, 3 und einzeln in getrennten Stufen an dem Pyrazo!molekül angebracht werden können.
Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ist zu ersehen, daß die beschriebenen Synthesemethoden nicht die einzigen möglichen Wege für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen. Die hierin beschriebenen Methoden sind wirksam und erprobt, es können aber auch andere Reaktionen, die in anderer
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Reihenfolge durchgeführt werden, zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Nitropyrazole angewandt werden.
Die erste Stufe des bevorzugten Syntheseverfahrens nach der Erfindung besteht in der Umwandlung der Aminofunktion in 3(5)-Amino-4-pyrazolcarbonitril in eine Nitrofunktion. Diese Stufe wird in zwei Abschnitten durchgeführt, indem zuerst das Diazoniumfluoboratsalz erzeugt und dann die Diazoniumgruppen mit NaNO2 in Gegenwart von Kupfer durch die Nitrogruppe ersetzt wird. Die Reaktionsbedingungen und die Reinigungsmethode sind unten beschrieben. Mit dieser in zwei Abschnitten durchgeführten Reaktion wird eine Ausbeute von 79 % erzielt.
Dann wird der 1-Alkyl-, 1-Alkenyl-, 1-Cycloalkyl-, 1-Cycloalkylalkyl-, 1-Cycloalkenyl-, 1-Alkinyl- oder 1-Arylsubstituent an den Pyrazolring gebunden. Dazu wird beispielsweise ein 1-Natriumsalz mit NaH erzeugt, das Salz mit einem Halogenderivat des gewünschten 1-Substituenten umgesetzt, Natriumhalogenid eliminiert und so die gewünschte Substitution erzielt.
Wenn ein 1-substituiertes 3-Nitro-4-pyrazolcarbonitril die gewünschte Verbindung ist, ist somit die Reaktionsfolge beendet. Solche Verbindungen sind vorteilhafte antimikrobielle, parasiticide und herbicide Mittel. Wenn ein anderer 4-Substituent als eine Cyangruppe gewünscht wird, ist als dritter Syntheseabschnitt eine Umwandlung der Cyangruppe erforderlich.
So kann durch Hydrolyse mit Säure oder mit einem Alkalihydroxid ein 4-Carbonsäurederivat erzeugt werden. Die Carboxylgruppe kann über ein Carbonylchloridderivat in das Carboxamid oder direkt in Carboxylate (Ester) umgewandelt werden. Die Carboxylate können durch direkte Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in
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substituierte Carboxamide oder in Hydrazide übergeführt werden. Ein 4-Carboxamidoderivat kann in das Carbamat und das Carbamat in das 4-Aminoderivat umgewandelt werden.
Weitere Reaktionsfolgen können mit Erfolg angewandt werden. Beispielsweise kann 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril zu 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonsäure hydrolysiert werden, in die einer der oben beschriebenen 1-Substituenten in Stellung 1 durch die Methoden eingeführt werden kann, die noch ausführlicher erläutert werden.
Wenn dagegen eine der erfindungsgemäßen 5-alkylsubstituierten Verbindungen hergestellt werden soll, dann besteht die erste Stufe darin, das 5(3)-Alkyl-3(5)-amino-4-pyrazolcarbonitril durch Ringschluß von Hydrazinhydrat mit einem Alkylidenmalonitril herzustellen. Weitere Stufen zur Einführung von 1- und 4-Substituenten werden ebenso durchgeführt, als ob kein 5-Substituent vorhanden wäre.
Es ist also zu ersehen, daß alle erfindungsgemäßen Reaktionen aus üblichen Einzelstufen bestehen. Durch Kombination dieser bekannten Reaktionen werden die neuen und vorteilhaften Verbindungen erhalten.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
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Beispiel
3(5)-Amino-5(3)-methyl-4~pyrazolcarbonitril
Eine Mischung aus 243 g Triäthylorthoacetat, 68 g Malonitril und 250 g Acetanhydrid wird 4 Stunden auf 85 bis 900C erwärmt. Dann wird die Mischung auf 145 bis 150°C erwärmt, um flüchtige Produkte abzudestiliieren. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung fest. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton/Benzol liefert 124,5 g 1-Äthoxyäthylidenmalonitril vom Schmelzpunkt 90 - 920C.
40,8 g dieses Produkts werden anteilweise zu 35,4 g 85-prozentigem Hydrazinhydrat gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt. Die Feststoffe werden aus der Mischung abfiltriert, sparsam mit kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 31 g 3(5)-Amino-5(3)-methyl-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 160 - 163°C erhalten.
Andere 5-alkylsubstituierte Verbindungen werden durch Abänderung der Reaktionsteilnehmer erzeugt, zum Beispiel
Reaktant 5-Substituent
1-Äthoxybutylidenmalonitril Propyl
1-Äthoxypropylidenmalonitril Äthyl
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Beispiel2 3(5)-Nitro-4~pyrazolcarbonitril
Aus 64,8 g 3(5)-Amino-4-pyrazolcarbonitril wird eine Suspension in 300 ml 48-prozentiger HBF4 bei Raumtemperatur erzeugt. Die Suspension wird unter Rühren auf -5°C abgekühlt und tropfenweise während einer Stunde mit einer kalten Lösung von 42 g NaNO3 in 84 ml Wasser versetzt, während die Temperatur der Mischung bei etwa -5 bis O0C gehalten wird. Die Mischung wird nach beendeter Zugabe eine weitere halbe Stunde bei -5°C gerührt. Dann wird das Diazoniumfluoboratsalz abfiltriert, zuerst mit 125 ml kaltem Äthanol und dann mehrmals mit wasserfreiem Äther gewaschen und über P2 0S *m Va^uum getrocknet. Das 3(5)-Diazoniumfluoboratsalz von 4-Pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 1040C (Zersetzung) wird in einer Ausbeute von 124 g erhalten.
Das erhaltene Salz wird anteilweise unter Rühren während einer Zeit von 2 Stunden bei 20 bis 25°C zu einer Mischung aus 300 g NaN0_, 500 ml Wasser und 25 g feinteiligem Kupfer gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird möglichst trocken gepreßt und mit 200 ml Eiswasser gewaschen. Der gewaschene. Feststoff wird in 300 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 60 ml 6 η HCl versetzt.
Zu dieser Mischung wird dann 1 Liter Äthylacetat gegeben, und nach gründlichem Vermischen wird die Emulsion durch eine Schicht Filterhilfe filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne
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eingedampft. Der Rückstand wird unter Entfärbung aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wodurch nach Trocknen 67,5 g 3 (5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 154 bis 156°C erhalten werden.
Beispiel 3 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro~4-pyrazolcarbonitril
32 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril werden in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2,4 g NaH in 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan in Stickstoff gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Produkt abfiltriert. Nach Trocknen im Vakuum bei 12O°C werden 36 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril-natriumsalz vom Schmelzpunkt 260 - 262°C (Zersetzung) erhalten.
32 g dieses Produkts werden in 200 ml Acetonitril und 25 g 2-Bromäthanol gelöst. Die Mischung wird 15 Stunden bei 55 bis 60cC gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit kalter gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand wird ein öl erhalten, das beim Abkühlen und Kratzen kristallisiert. Die Kristalle werden aus Methanol/Wasser zu 20 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 79 - 81°C umkristallisiert.
Mit der oben beschriebenen Arbeitsweise werden die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Cycloalkenylsubstituenten in Stellung 1
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des Pyrazolmoleküls eingeführt. Die Reaktionsteilnehmer sind Verbindungen, die den gewünschten 1-Substituenten in Verbindung mit einem Halogenatom,oder einer anderen geeigneten Gruppe, zum Beispiel dem Tosylrest, an der gewünschten Stelle der Verbindung mit der 1-Stellung des Pyrazolmoleküls enthalten. Bei verschiedenen Substituenten sind selbstverständlich geringe Abänderungen der Reaktionsbedingungen erforderlich, die jedoch im Rahmen des fachmännischen Könnens liegen. Nachstehend sind typische Beispiele für geeignete 1-Substituenten und die Verbindungen, die solche Substituenten liefern, genannt. Die Aufzählung ist jedoch nicht erschöpfend.
Reaktant 1-Substituent
l-Brom-2-chloräthan 2-Chloräthyl
Bromcyclohexan Cyclohexyl
Bromcyclopropylmethan Cyclopropylmethyl
l-Chlor-2-äthylsulfonyläthan 2-Äthylsulfonyläthyl
l-Brom-5-methylmercaptooctan 5-Methylmercaptooctyl
l-Brom-2-äthylthiopropan 2-Äthylthiopropyl
l-Chlor-3-acetylhexan 3-Acetylhexyl
l-Brom-4-propionylbutan 4-Propionylbutyl
1-Chlor-propionamid Propionamid
l-Brom-3-chlor-2-penten ■ 3-Chlor-2-pentenyl
Äthyljodid Äthyl
Benzylchlorid Benzyl
Eine weitere Methode zur Herstellung von 1-substituierten Pyrazolen wird im folgenden am Beispiel der Herstellung von l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril erläutert.
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Beispiel 4 l-Methyl~3-nitro-4-pyrazolcarbonitril
20 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril werden in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, und die Lösung wird mit 54 g Methyljodid und 21,4 g wasserfreiem K_CO_ versetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wird die Mischung abgekühlt und filtriert, und die Feststoffe werden mit 1,2-Dimethoxyäthan gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats und der Waschflüssigkeit im Vakuum wird ein Öl erhalten. Das Öl wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit K„C0 .,-Lösung, gesättigter Na2S2O-.-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs aus Benzol liefert 18,7 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 85 - 87°C.
Beispiel 5 1-(2,3-Epoxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril
Eine Mischung aus 2,76 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril, 14 ml Epichlorhydrin und 230 mg wasserfreiem K CO3 wird unter Rühren 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wird die heiße Mischung filtriert, und der organische Feststoff wird mit heißem Äthanol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats und der Waschflüssigkeit im Vakuum wird 1- (2-Hydroxy-3-chlorporpyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril als orange-farbenes öl erhalten. Das öl wird in 100 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 10 ml 10-prozentiger NaOH-Lösung versetzt, und die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und über MgSO4
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getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum wird ein öl erhalten, das beim Abkühlen kristallisiert. Nach Entfärbung und Umkristallisieren des rohen Feststoffs aus Äthylacetat/Benzol werden 2 g l-(2,3-Epoxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 78 - 8O°C erhalten.
Die 1-arylsubstituierten Verbindungen werden nach der im folgenden Beispiel erläuterten Methode hergestellt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß einige Arylreste eine aktivierende Gruppe, zum Beispiel eine Nitrogruppe, am Ring enthalten müssen, damit das Halogenatom reaktionsfähig ist.
Beispiel 6 1- (4-Nitrophenyl) -S-nitro^-pyrazolcarbonitril
Eine Lösung von 8 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitrilnatriumsalz (Produkt von Beispiel 3) in 40 ml wasserfreiem DMF wird mit 8,4 g 4-Fluornitrobenzol versetzt, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rühren auf 120 bis 125°C erwärmt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 150 ml kaltes Wasser gegossen. Die 2-Phasenmischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird mit kaltem Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 10 g 1-(4-Nitrophenyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 172 - 175 0C.
In der gleichen Weise können beispielsweise folgende 1-Arylsubstituenten mit den nachstehend angegebenen Reaktionsteilnehmern eingeführt werden.
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Reaktant Substituents
2-Brom-(l,3,5-triazin) 2-(l,3,5-Triazinyl) 3-Brom-4-nitropyridin 4-Nitro-3-pyridyl 2-Brom-4-äthylpyrimidin 4-Äthyl-2-pyrimidinyl
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die einen Acyloxysubstituenten an dem 1-Substituenten enthalten, werden durch eine Mehrstufenmethode erzeugt. Zuerst wird der Ring mit einem 1-Substituenten versehen, der eine Hydroxygruppe an der Stelle aufweist, an der sich die Acylgruppe befinden soll, und dann wird eine Reaktion des folgenden Typs durchgeführt.
Beispiel 7 2-(4-Carbamoyl-3-nltropyrazol-l-yl)-äthylacetat
5 g l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid werden in 25 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur suspendiert
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und mit 5 Tropfen Pyridin versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 150 ml kaltes Wasser gegossen. Es scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Umkristal lisieren des Feststoffs aus Methanol liefert 4 g 2-(4-Carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl)äthylacetat vom Schmelzpunkt 139 - 141 0C.
Beispiel
I -Me thy L··3-n i tro--I-pyrazolcarbqnsäure
au:; i. u in L Wi.jaer, J'i cj NaOH und 32 g l-Mefchyl-3." tii r r. o- 1· -pyrajCilcaiboni tr i 1 wird eine Lösuruj eraeugt» Di-i Löüunq v/trd 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, in einem Eisbad abgekühlt und darm mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 32,5 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure vom Schmelzpunkt 185 - 187 0C erhalten.
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Beispiel 9 I- (2-Hydroxyäthyl) -S-nitro-^-pyrazolcarbonsäure
15 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-S-nitro^-pyrazolcarbonitril werden zu 150 ml konzentrierter HCl gegeben und 10 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 200 ml Isopropanol suspendiert, zum Sieden erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und zur Entfernung von NH.Cl filtriert, Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum bleibt ein Öl zurück, das beim Abkühlen kristallisiert. Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Benzol/Äthyiacetat liefert 11,4 g I- { i-Hydroxyäthyl} - ί-ηϊ tro~4-pyrazo.lcarbonf.aure vom Schmelzpunkt 147 - 14')ut\
Von den erf indunqr^reiu aßen Verb indungen sind die 4-Curboximi 'iovoi.bindun (Ut! Ii e v/ortvol i. ; t<m .mt: ir■ i errb i ίίΐ len Verbi üdunqen. Die vcr·, .hΙ'^ΐί-η'ϊϊΐ Cat L-.."·:,:-.iinidü ΐίαπί^ιι wie fulgt hurg.-:r,U-illt- .
B -j 1 £i ρ i e 1 10 i-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonylchlorid
20 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure werden in 250 ml CHCl^ suspendiert, dann werden 65 g Thionylchlorid zugesetzt und die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum bleibt ein Öl zurück, das beim Abkühlen kristallisiert. Durch Verreiben des Rohprodukts mit Petroläther/Äthyläther werden 22,5 g l-Methyl-S-nitroM-pyrazolcarbonylchlorid vom Schmelzpunkt 68 - 70°C erhalten.
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Beispiel 11
l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
7 g l-Methyl-S-nitro^-pyrazolcarbonylchlorid werden in Anteilen zu 50 ml konzentriertem NH-OH gegeben. Die Mischung wird 15 bis 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt, zur Trockne eingedampft und gekühlt. Das erhaltene kristalline Produkt wird als l-Methyl-S-nitro-^l-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 190 - 192°C identifiziert.
Beispiel 12 N„l-Dimethyl-3-nitro-4-pyrazOlcarboxamid
50 ml Wasser werden in einem Eisbad gekühlt und mit Monomethylamin gesättigt. Die Lösung wird anteilweise mit 2 g l-Methyl-S-nitro-^-pyrazolcarbonylchlorid versetzt und die Mischung wird erwärmt, bis sich der Feststoff löst. Beim Abkühlen scheidet sich ein Feststoff ab, der beim Umkristallisieren aus Wasser 1,3 g N,l-Dimethyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 163 - 165°C liefert.
In der gleichen Weise werden weitere Verbindungen mit 4-Carboxamidsubstituenten erhalten. Beispielhaft sind folgende Substituenten und Reaktionsteilnehmer, mit denen diese Substituenten eingeführt werden.
Reaktant Substituent
Dimethylamin Dimethylcarboxamido
Hexylamin Hexylcarboxamidd
3-Pentylainin 3-Pentylcarboxamido
Äthylamii! Äthylcarboxamido
7 0 9 ß A 1 i 1 2 Π 3
Beispiel 13 Methyl-1-(2-hydroxyäthyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxylat
13 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Die kalte Lösung wird tropfenweise mit einem geringen Überschuß von Diazomethan in Äther versetzt. Nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch ein öl erhalten wird, das beim Abkühlen kristallisiert. Umkristallisieren des rohen Feststoffs aus Äther/Aceton liefert 12 g Methyl-1-(2-hydroxyäthyl)-S-nitro^-pyrazolcarboxylat vom Schmelzpunkt 93 - 95°C.
Auch andere Veresterungsmethoden können zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Pyrazolcarboxylate angewandt werden.
Beispiel 14 Methyl-1-(2-hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat
21,6 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure werden in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit HCl gesättigt, mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Na3CO3-Lösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wodurch 18 g Methyl-1-(2-hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat vom Schmelzpunkt 93 - 95°C erhalten werden.
Weitere 4-Ester werden zweckmäßig durch analoge Reaktionen hergestellt.
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Reaktant Substituent
Äthanol Äthylcarboxylat
Butanol Butylcarboxylat
Hexanol Hexylcarboxylat
Die 4-Ester sind zur Herstellung von 4-Carboxamiden nach einer anderen Methode vorteilhaft und einige davon weisen auch biologische Aktivität auf.
Beispiel 15 1-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-S-nitro-^-pyrazolcarboxamid
4 g Methyl-I-(2-hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat werden in einer kalten Mischung aus 25 ml absolutem Methanol und 25 ml kondensiertem Monomethylamin gelöst. Die Lösung wird in einem verschlossenen Behälter 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Verdampfen der flüchtigen Flüssigkeiten im Vakuum wird ein Feststoff erhalten, der nach Entfärbung und Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol 20,3 g l-(2-Hydroxyäthyl) N-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 138 - 14O°C liefert.
Nach dieser Methode können beispielsweise folgende 4-Aminosubstituenten eingeführt werden.
Reaktant Substituent
Dimethylamin Dimethylcarboxamid
n-Butylamin n-Butylcarboxamid
Isopropylamin Isopropylcarboxamid
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Beispiel 16 N-Hydroxy-l-methyl-S-nitro-^pyrazolcarboxamid
1,4 g Hydroxylaminhydrochlorid werden in möglichst wenig Methanol gelöst. Dann wird eine Lösung von 1,6 g NaOH in Methanol zugesetzt. Das abgeschiedene NaCl wird abfiltriert und das Filtrat wird sofort tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 4,3 g Methyl-l-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat in Methanol gegeben. Nach 15 Minuten wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, eine Stunde unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, die Lösung wird mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert und dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das restliche NaCl wird abfiltriert. Durch erneutes Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird ein öl erhalten. Das Öl wird in Benzol/Aceton gelöst und abgekühlt, wobei ein Produkt auskristallisiert. Umkristallisieren aus Isopropanol liefert 2 g N-Hydroxy-l-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarb <
(Zersetzung).
4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 143 - 145°C
Beispiel 17 Methyl-l-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbamat
8 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid werden in einer Lösung von 8,1 g NaOCH3 in 150 ml Methanol bei 00C suspendiert. Dann wird tropfenweise unter Rühren in einer Stunde eine Lösung von 7,5 g Brom in 25 ml Methanol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann
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eine Stunde auf 60 - 65°C erwärmt. Die Reaktionsmxschung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden mit kaltem Wasser gewaschen und aus Methanol zu 3 g Methyl-l-methyl-S-nitro-^pyrazolcarbamat vom Schmelzpunkt 140 - 142°C umkristallisxert.
In der gleichen Weise können weitere 4-Carbamatsubstituenten, zum Beispiel folgende, erzeugt werden.
Reaktant Substituent ;
Äthanol Äthylcarbamat
Propanol . Propylcarbamat
Beispiel 18 l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolamin
3 g Methyl-l-methyl-S-nitro^-pyrazolcarbamat werden in 50 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3 g NaOH in 75 ml Äthanol versetzt. Die Mischung wird Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Lösung entfärbt und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingedampft. Nach Waschen des Feststoffs mit kaltem Wasser und Trocknen im Vakuum werden 1 g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolamin vom Schmelzpunkt 150 - 152°C erhalten.
Beispiel 19 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäurehydrazid
2,15 g Methyl-l-(2-hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxylat werden in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 2 g 85-prozentigem Hydrazinhydrat versetzt
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und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem öl eingedampft, das beim Abkühlen kristallisiert. Nach Entfärbung und Umkristallisieren des rohen Feststoffs aus Äthanol/Isopropanol werden 1,9 g 1-(2-Hydroxyäthy1)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäure-hydrazid vom Schmelzpunkt 152 - 154 C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 20 4-Acetamido-l-methyl-3-nitropyrazol
Eine Lösung von 500 mg l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolamin, 25 ml Acetanhydrid und 3 Tropfen Pyridin wird eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Durch Verdampfen des Acetanhydrids im Vakuum wird ein Feststoff erhalten, der mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 150 mg 4-Acetamido-l-methyl-3-nitropyrazol vom Schmelzpunkt 220 - 222°C gewonnen.
Weitere 4-Substituenten, die mit dieser Methode in das Pyrazolmolekül eingeführt werden können und die dazu erforderlichen Reaktionsteilnehmer sind beispielsweise folgende:
Reaktant Substituent
Propionylchlorid Propionamido
und Triäthylamin
Butyrylchlorid Butyrylamido
und Triäthylamin
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Beispiel 21 2-Amino-5-(l-methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-1,3,4-thiadiazol
Aus 4,55 g Thiosemicarbazid, 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 4 g Pyridin wird eine Suspension erzeugt. Die Suspension wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 9,48. g l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonylchlorid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter 15 Stunden langem Rückflußsieden zugesetzt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Nach Waschen des Feststoffs mit kaltem Wasser und Trocknen im Vakuum werden 9 g l-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolylcarbonyl)-3-thiosemicarbazid vom Schmelzpunkt 206 - 2O8°C erhalten.
500 mg dieses Produkts werden zu 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben und 16 Stunden bei 70 - 75°C gerührt, wodurch eine gelbe Lösung entsteht. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig in Eiswasser gegossen. Etwas unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtfat wird durch Zusatz von 50-prozentiger NaOH-Lösung alkalisch gemacht (pH 8-9). Der abgeschiedene orangefarbene Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, im Vakuum bei 100°C getrocknet und aus DMF-Methanol zu 250 mg 2-Amino-5-(l-methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-1,3,4-thiadiazol vom Schnu
kristallisiert.
diazol vom Schmelzpunkt 275 - 277°C (Zersetzung) um-
Bei spiel 22 5-/1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolyl/ -lH-tetrazol
Eine Lösung von 1,6 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril in 50 ml DMF wird mit 0,7 g Natriumazid und 0r6 g NH4Cl versetzt. Die Mischung wird unter
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Stickstoff 10 Stunden bei 120 - 125°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Beim Abkühlen der sauren Lösung in einem Eisbad scheidet sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wird abfiltriert, in Isopropanol/ Methanol entfärbt und umkristallisiert, wodurch 700 mg 5-/1- (2-Hydroxyäthyl) -S-nitro^-pyrazolylZ-lH-tetrazol vom Schmelzpunkt 178 - 1800C (Zersetzung) erhalten werden.
Beispiel 23
5-Amino-2-/l- (2-hydroxyäthyl) -3-nitro-4-pyrazoly.l/~l ,3,4-
oxädiazol
2,15 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonsäurehydrazid werden in 50 ml Wasser mit Raumtemperatur gelöst und unter Rühren mit 2 g NaHCO- und 1,1 g Bromcyan versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit fällt das Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und aus DMF/Methanol zu 1,1 g S-Amino^-^l-(2-hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolyl/-l ,3,4-oxadiazol vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C umkristallisiert.
Beispiel 24 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
Eine Lösung von 25 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril in 200 ml Methanol wird mit 110 ml
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15-prozentigem H_O_ versetzt. Dann werden unter Rühren 8,5 ml 6 η NaOH in kleinen Anteilen während einer Zeit von 30 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsitiischung wird von außen gekühlt, um ihre Temperatur unter 50 C zu halten. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei 45 - 50°C gerührt. Hierauf wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert wird mit konzentrierter HCl auf 8 eingestellt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Während des Eindampfen^ kristallisiert das Produkt aus. Das Podukt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, in Methanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und zu 20 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 148 - 150 C umkristallisiert.
Beispiel 25 1-(2-Bromäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid
Eine Suspension von 10 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird in einer Zeit von einer Stunde unter Rühren tropfenweise mit 14 g PBr versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 10 Stunden bei 45 - 50°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird mit wässrigem NaHCO und mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingedampft. Umkristallisieren aus Methanol liefert 6 g 1-(2-Bromäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 135 - 137°C.
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Beispiel 26 3~Nitro-l-vinyl-4--pyra2olcarboxamid
Eine Suspension von 5 g 1-(2-Bromäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid in 100 ml 5-prozentiger Na2CO3-Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Das Produkt scheidet sich ab und wird abfiltriert. Der Feststoff wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser zu 2 g 3-Nitro-l-vinyl-4-pyrazolcarbox<
kristallisiert.
4-pyrazolcarboxamid vom Schmelzpunkt 150 - 152°C um-
Weitere 1-alkenylsubstituierte Verbindungen werden durch analoge Reaktionen hergestellt.
Reaktant-1-Substituent Produkt-1-Substituent
3-Brompropyl Allyl
4-Brombutyl Crotyl
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Bis-Verbindungen, in denen zwei 3-Nitropyrazolringe über einen üblichen 1-Substituenten verbunden sind, ist es häufig zweckmäßig, die 4-Substituenten-Reaktion vor der verknüpfenden 1-Substituentenreaktion durchzuführen.Geeignet ist beispielsweise folgende Zweistufenreaktion.
Beispiel 27 3-Nitro-4-pyrazolcarboxamid-natriumsalz
Eine Lösung von 8 g 1-Natriumsalz von 3-Nitro-4-pyrazolcarbonitril in Methanol wird mit 75 ml 15-prozentigem
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H2O2 und anschließend mit 5 ml 6 η NaOH versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 45°C erwärmt. Dabei ist Außenkühlung erforderlich, um die Mischung bei 45 bis 50°C zu halten. Nachdem die exotherme Reaktion aufgehört hat, wird die Mischung unter Rühren 4 Stunden bei 45 - 500C gehalten. Dann wird die Mischung abgekühlt und das Methanol wird im Vakuum verdampft. Die verbleibende Flüssigkeit wird in einem Eisbad gekühlt und das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.Es werden 8 g S-Nitro^-pyrazolcarboxamidnatriumsalz, Schmelzpunkt über 300°C, erhalten.
Beispiel 28 IfI'-(2,5-Cyclohexadien-l,4-ylen)-bis(3-nitro-4-pyra-
zolcarboxamid)
5,34 g 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarboxamid-natriumsalz (Produkt von Beispiel 27) werden in 100 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 4 g Propargylbromid und 2,5 g wasserfreiem Na3CO3 versetzt. Dann wird eine kleine Menge Wasser zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit kaltem Salzwasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Entfärben und Umkristallisieren des rohen Feststoffs aus Isopropanol/Methanol liefert 1,6 g 1,1'-(2,5-Cyclohexadien-1,4-ylen)-bis(3-nitro-4-pyrazolcarboxamid) vom Schmelzpunkt 128 - 130°C (Zersetzung).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 3-Nitropyrazole wurde in Tests in vitro und in vivo beobachtet. Beispiele für Mikroorganismen, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bekämpft werden, sind folgende:
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Histomonas meleagridis Staphyloccus aureus Vibrio coli
Mycoplasma gallisepticum Escherichia coli Salmonella dublin Mycoplasma synouige Salmonella typhimurium
Trichomonas vaginalis Bohnenfäulebakterien Salmonella typhosa Pseudomonas solanacearum Erwinia amylovora Botrytis cinerea Verticillium alboatrum Trypanosoma cruzi
Wie diese Liste zeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Mikroorganismen vorteilhaft, die sowohl Tiere als auch Pflanzen infizieren. Beide Arten der Bekämpfung wurden durch in vivo-Tests nachgewiesen.
Beispielsweise wird durch l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid in den angegebenen Konzentrationen der antibakteriellen Verbindung das Wachstum der folgenden Mikroorganismen vollständig gehemmt.
Staphylococcus Vibrio coli Mycoplasma gallisepticum Escherichia coli Salmonella dublin
3,1 ,ug. /ml 6,2 0,8 3,1 3,1
Durch Bakterien verursachte Bohnenfäule wurde mit einem Sprühmittel bekämpft, das 400 ppm l-(2,3-Epoxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril enthielt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 3-Nitropyrazole niedere Toxizität für Tiere haben. Beispielsweise wird Salmonella typhimurium bei Küken durch l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid in einer Dosis von 60 mg/kg bekämpft. Bei Mengen von 500 mg/kg werden bei Mäusen keine Anzeichen von Toxizität beobachtet.
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Es wurde gefunden, daß die herbicid wirksamen Verbindungen nach der Erfindung unerwünschte Pflanzen bereits in so niederen Konzentrationen wie 1,13 kg/ha (1 pound/acre) bekämpfen. Herbicide Wirkung wird erzielt, wenn das 3-Nitropyrazolherbicid auf die zu bekämpfenden Pflanzen in üblicher Weise durch direkten Auftrag als Sprühmittel oder trockene Zubereitung auf die Pflanze oder den Boden, in dem die Pflanze wächst, angewandt wird. Beispielsweise wird großer Vogelknöterich durch l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril abgetötet, wenn es auf das Blattwerk der wachsenden Pflanze in einer Menge von 1,13 kg/ha (1 pound/acre) aufgebracht wird.
Es wurde gefunden, daß mit einigen 3-Nitropyrazolen nach der Erfindung Endoparasiten bekämpft werden können. So wurden einige Verbindungen zur Bekämpfung von Trypanosoma cruzi bei Nagetieren angewandt. Durch 3-Nitrol-vinyl-4-pyrazolcarboxamid werden 91 % T. cruzi des Stamms BHC/10 bei 10 Tage langer Verabreichung von 12,5 mg/kg abgetötet. Durch l-Hydroxyäthyl-5-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril werden 100 % T. cruzi des Peru-Stamms bei 10 Tage langer Verabreichung von 5 mg/kg abgetötet.
Aktivität gegen den Vogelparasiten Histomonas meleagridis wird durch Verfütterung der Testverbindung an infizierte Küken geprüft. In diesem Test wird der Parasit durch 3-Nitro-l-phenäthyl-4-pyrazolcarboxamid bekämpft, wenn die Verbindung in einer Menge von 0,007 % des Futters verabreicht wird.
Außerdem wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Antifertilitätswirkung aufweisen. Beispielsweise verhindert l-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril eine Konzeption, wenn es an männliche Ratten vor der Copulation verabreicht wird.
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Claims (9)

Patentanspruch e
1. 4-substituierte 3-Nitropyrazolverbindungen, gekennzeichnet durch die Formel
R1 - C C- NO, '
Il
N N
R
worin R
(A) einen C-j-C^Epoxyalkylrest,
(B) ein Wasserstoffatom,
(C) C1-C10-A]JCyI-, C2-C10-Alkenyl-, C3-C ^-Alkinyl-, C3-C10-Cycloalk-yl-, C4-C12-Cycloalkylalkyl- oder C3-C10-Cycloalkenylrester die gegebenenfalls durch
(1) Halogenatome,
(2) Mercaptogruppen,
(3) Carboxamidogruppen,
(4) Ketogruppen,
(5) Hydroxygruppen,
(6) Phthalimidogruppen,
(7) C1-C3-Alkylthiogruppen
(8) C1-C3-AIkYlSuIfonylgruppen,
(9) Cj-C3-Alkanoy!gruppen,
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(10) Cj-C^-Alkoxygruppen,
(11) Phenylreste, die gegebenenfalls durch
(a) Cj-C-j-Alkylreste,
(b) C -C.-Halogenalkylreste,
(c) Hydroxygruppen oder
(d) Halogenatome
substituiert sind, oder
Il
(12) Reste - O - C - R2
substituiert sind, worin R
(a) C1-C3-Alkylreste,
(b) C -Cg-Halogenalkylreste,
(c) C-.-C-.-Cycloalkylreste oder
(d) einen Phenylrest bedeutet; der gegebenenfalls durch
(1) C1-C3-Alkylrestef
(2) C.-CU-Halogenalkylreste,
(3) Halogenatome oder
(4) Hydroxygruppen
substituiert ist oder
(D) einen Furyl-, Imidazolyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Triazinylrest, der gegebenenfalls nitrosubstituiert ist,
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) C1-C3-Alkylreste und
(A) einen Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Tetrazolylrest, der gegebenenfalls aminosubstituiert ist,
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2 21;: ο 8 ο
(B) eine Cyangruppe,
0 H " Λ
Il
(C) Reste -C-N-N=C-rf ,,-NO
H If
worin E
(1) Sauerstoff,
(2) Schwefel oder
(3) Stickstoff bedeutet,
R3 (D) Reste -N '
worin R
(1) ein Wasserstoffatom oder
Il
(2) Reste -C-Q bedeutet,
worin Q
(a) C-C3-Alkylreste oder
(b) C -C.,-Alkoxygruppen bedeutet,
0 R4
(E) -C-N ,
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4
worin R
(1) ein Wasserstoffatom
(2) eine Aminogruppe,
(3) eine Hydroxygruppe oder
(4) C^-Cg-Alkylreste und
(1) ein Wasserstoffatom oder
(2) C -Cg-Alkylreste bedeutet, mit der Maßgabe, daß
R und R nicht beide Alkylreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen sind, oder
Il
(F) Reste -C-O-R6 bedeutet, worin R C.-Cg-Alkylreste
bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(2-Hydroxy-äthyl)-5-methyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril; Äthyl-3(5)-nitro-4-pyrazolcarboxylat oder 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonsäure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, X eine Cyangruppe und
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) C.-C.Q-Alkylreste,
(C) C.-C.Q-Halogenalkylreste oder
(D) Cj-CjQ
bedeutet.
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4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarbonitril; l-Äthyl-S-nitro-^-pyrazolcarbonitril; 1-(2-Chloräthyl)-S-nitro^-pyrazolcarbonitril; oder 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Wasserstoffatom, R
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) C^-Cj^-Alkylreste,
(C) C2-C.0-Alkenylreste,
(D) C.-C.Q-Halogenalkylreste,
(E) Cj-C.Q-Hydroxyalkylreste oder
(F) Phenyl-C.-C-Q-alkylreste
und X eine Carboxamidogruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich l-(2-Chloräthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; 1-(2-Hydroxyäthyl) -3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; l-Benzyl-3-nitro-4-pyrazolcarbo::amid; l-Phenäthyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; 3-Nitro-l-vinyl-4-pyrazolcarboxamid; 1-Allyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; 1-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxami d; 3-Nitro-l-propyl-4-pyrazolcarboxamid oder 3(5)-Nitro-4-pyrazolcarboxamid.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, R
(A) C1-C3-Alkylsulfonyl-C1-C10-alkylreste,
(B) C1-C3-Alkoxy-C1-C10-alkylreste oder
(C) C1-C3-ACyloxy-Cj-CjQ-alkylreste
und X eine Carboxamidogruppe bedeutet.
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8. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich l-(2-Äthoxyäthyl) 3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid; 2-(4-Carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl)äthylacetat oder 1,1'-(2,5-Cyclohexadienl,4-ylen)-bis(3-nitro-4-pyrazolcarboxamid).
9. Verfahren zur Herstellung der 4-substituierten 3-Nitro-4-pyrazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) die Aminogruppe in Stellung 3 von 3(5)-Amino- oder 5(3)-Alkyl-3(5)amino-4-pyrazolcarbonitril in eine Nitrogruppe überführt und Stellung 1 durch die gewünschte Gruppe R substituiert und dadurch eine 4-Cyanverbindtang der Formel
CN
HC C-NO2
N N
erzeugt, worin R wie oben definiert ist, oder
(2) die Cyangruppe entweder vor oder nach Substitution mit der Gruppe R in eine Gruppe X mit einer wie in Anspruch 1 definierten Bedeutung (A), (C), (D) oder (F) überführt.
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