DE1620087C - Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonsulfonamidderivaten - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonsulfonamidderivaten der all

gemeinen Formel I

R₁-N-—CH-R₂
H₂C CO

NH,SO-

<r

in der R₁ eine Alkylgruppe und R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylgrüppen bedeuten. Dieses Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II

erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formelill

(II)

(ΙΠ)

CISO

gegebenenfalls nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit Ammoniak umgesetzt werden. Diese Verbindungen sind neuartig und als analgetische, anti-30 inflammatorische und diuretische Chemotherapeutika mit Chlorsulfonsäure zur Umsetzung gebracht und die sehr gut anwendbar.

Diese Verbindungen werden verfahrensgemäß nach dem folgenden Umsetzungsschema erhalten:

R₁N CH-R₂

R₁N

ClSO₃H

ClSO.

Bei der ersten,⁵der <;hförsulfonierungsstufe, ist es angebracht, einen großen Überschuß an Chlorsulfonsäure zu verwenden, die Reaktion bei —10 bis 5° C durchzuführen und bei Raumtemperatur stehenzulassen oder auf Söbfe.oöSC: zu erwärmen. Die erhaltenen chlorsulfonierten Verbindungen, die auch gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können, werden dann aminiert, wozu Ammoniak oder vorzugsweise Ammoniakwasser verwendet wird. Vorteilhaft ist es, wenn die Umsetzung unter Eiskühlung durchgeführt wird. Weitere Einzelheiten sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

l-(4-Sulfamoylphenyl)-3-methylimidazolidinon
(R, = CH₃, R₂ = R₃ = H, SO₂NH₂ in 4-Stellung)

50 g auf 0 bis — 10"C gehaltene Chlorsulfonsäure werden allmählich mit 10 g l-Phenyl-3-methyiimidazolidinon-5 versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das (fernisch 2 Stunden in einem Wasserbad auf 50 bis 60 C erwärmt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen.

Verbindung (I)

Die wäßrige Phase, die durch Eiskühlung auf —3 bis 3° C gehalten wird, wird durch Zusatz von Ammoniakwasser alkalisch gemacht. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12 g Endprodukt erhalten werden (Schmp. 206 bis 207⁰C [unter Aufschäumen]).

Beispiel 2

l-(4-SuIfamoylphenyl)-3-methyl-4-isopropylimidazolidinon-5

(R₁ = CH₃, R₂ = ISO-C₃H₇, R₃ = H,
SO₂NH₂ in 4-Stellung)

20 g 1 - Phenyl - 3 - methyl - 4 - isopropylimidazolidinon-5 werden bei weniger als 0 bis 10⁰C allmählich zu 140 g Chlorsulfonsäure zugesetzt. Nachdem alles gelöst ist, wird das Ganze 1 Stunde auf 6O⁰C gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, bei unter 30° C mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht und über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 13 g Endprodukt erhalten (Schmp. 171 bis 174"C).

B e i s ρ i e 1 3

l-(4-Sulfamoylphenyl)-3-methyl-4-butylimidazolidinon-5

(Ri = CH3, R2 = C4H9, R3 = H,
SO₂NH₂ in 4-Stellung)

5 g 1 - Phenyl - 3 - methyl - 4 - butylimidazolidinon - 5 werden, allmählich zu 40 g Chlorsulfonsäure, die auf —10 bis 0° C gehalten wird, zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Danach wird die Mischung bei weniger als 7° C mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht. Dann wird erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,2 g Endprodukt erhalten (Schmp. 182 bis 182,5°C),

Beispie 1 4

l-(5-Sulfamoyl-2-methylphenyl)-3,4-dimethyl-

imidazolidinon-5
(R₁ = R₂ = R₃ = CH₃, SO₂NH₂ in 5-Stellung)

12 g Chlorsulfonsäure werden auf 0 bis 5° C abgekühlt und dann nach und nach in kleinen Anteilen mit 5 g l-o-Tolyl-3,4-dimethylimidazolidinon-5 versetzt. Dann wird das Ganze 10 Minuten auf 50° C erwärmt.

Nach Abkühlen wird das Gemisch unter Eiskühlung mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht und über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden aus verdünntem Äthanol -umkristallisiert. Es werden 1,5 g Endprodukt erhalten (Schmp. 203 bis 205°C).

Im Hinblick auf ihre therapeutischen Wirksamkeiten sowie auf die Toxizitäten sind sie gleichartigen bekannten Verbindungen erheblich überlegen, wie aus der den Beispielen folgenden Tabelle ersichtlich ist.

Vergleich der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit gleichartig wirksamen bekannten Verbindungen

Verfahrensprodukte

Ri

-SO2NH2-

Anaiget ische

. Antiinflammatorische Wirkung

50

100

200

(i. p.)

48

60

Punch-

(Unterdrückung %)

Carra-

200

71

Diuretische

Toxizität (LD50)

Stellung

Wirkung (ED50)in

P. Q. Writhring-

30

37

Methode

geenin- Methode

(i. p.)

65

und anti- diabetische

in mg/kg Maus

H

an Phenylrest

mg/kg Maus, modifizierte

Methode (mg/kg)

50

63

Eiweiß- Methode

(mg/kg)

57

Wirkung

Ri

H

in 4'

Hafrher-

30 mg/kg

100 me/kg

100

50

R.

2

Me

in 4'

Methode

20

29

(i. p.)

1

i-Pr

Me

in 5'

(L p.)

47

(i.p)

+ +

9050

Me

n-Bu

in 5'

90

27

45

+ +

3000

Me

H

300

43

38

+

1200

Me

Me

200

35

1200

Me

120

Vergleich mit bekannten Verbindungen ähnlicher Wirksamkeit Aminophenazon, bekannt z. B. aus

M. N e g w e r, Organisch-Chemische Arzneimittel

und ihre Synonyma (1959),

S. 206 bis 207, Vbg. 935

l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-

3,5-dioxo-4 n-butyl-

pyrazolidin · H₂O, bekannt

z. B. aus B. H el wig,

Moderne Arzneimittel, 2. Auflage (1961), S. 1274

115

90

29

49 43

42

20

79

280

Me = Methyl, n-Bu = η-Butyl, i-Pr = iso-Propyl.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinonsulfonamidderivaten der allgemeinen Formel I

   R₁-N CH-R

   NH₂SO₂

   in der R₁ eine Alkyluruppe und R, und R, WasscrstolTatomc oder Alkylgruppen bedeuten, d a -

   durch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II - ■

   R₁-N-CH-R₂

   (Π)

   die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III

   R₁-N-CH — R₂

   (III)

   ClSO₂

   mit Chlorsulfonsäure zur Umsetzung gebracht und gegebenenfalls nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, mit Ammoniak umgesetzt werden.