DE1197464B

DE1197464B - Verfahren zur Herstellung von AEthern des 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(o-oxybenzoesaeure-amido)-pyrazolons-(5)

Info

Publication number: DE1197464B
Application number: DEK49131A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Priority date: 1963-03-07
Filing date: 1963-03-07
Publication date: 1965-07-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Athern des 1 -Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(o-oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5) Die Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von Äthern des l-Phenyl-2,3-dimethyl - 4 - (o - oxybenzoesäureamido) - pyrazolons - (5) der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit lbis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arakyl- oder Oxyalkylrest, deren Hydroxygruppe verestert oder veräthert sein kann, eine Alkylcarbonsäuregruppe, deren Säuregruppe verestert oder amidiert sein kann, eine Dialkylaminoalkyl-, eine Piperidinoalkyl-, Morpholinoalkyl- oder Pyrrolidinoalkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom. bedeutet.
Die genannten neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahrensmethoden hergestellt: a) Salicylsäureamide der allgemeinen Formel deren Alkali- oder Erdalkalisalze werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel RX, in der X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt. Die Verätherung der Salicylamide wird gegebenenfalls in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalisalzen und in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Ketonen. z. B. Aceton, Alkoholen, Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Als Alkyl- oder Dialkylaminoalkylhalogenide kommen z. B. Methylbromid, Äthylbromid. Isopropylbromid, Isobutylbromid, n-Butylbromid, Propargylbromid, Äthylenchlorid, Äthylenbromid. ß-Dimethylaminoäthylchlorid, ß-Dimethylamino-ß-methyl-propylchlorid, ß-Diäthylaminoäthylchlorid, fl-Piperidinoäthylchlorid oder ß-Pyrrolidinoäthylchlorid in Frage.
Verfahrensgemäß zu verwendende Salicylsäureamide sind z. B. das l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamino-pyrazolon-(5) und seine durch Chlor- oder Bromatome oder Methylgruppen substituierte Derivate. b) Benzoesäuren der allgemeinen Formel oder deren funktionelle Derivate, wie Chloride oder Ester, werden mit 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) umgesetzt. Die erhaltenen Äther des 1- Phenyl - 2,3 - dimethyl -4 - (o - oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5) zeichnen sich bei vorzüglichen analgetischen und entzündungswidrigen Eigenschaften durch eine sehr geringe Toxizität aus. Es sind zwar bereits verschiedene N-Acylderivate des l-Phenyl-2.3-dimethyt -4 - amino - pyrazolon - (5) hergestellt worden, z. B. das l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-salicylamido-pyrazolon-(5) [Pharmazie, Bd. 12, S. 366 bis 400 (1957)].
Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie in Wasser unlöslich sind. Die neuen Pyrazolonderivate, vor allem solche mit Dialkylaminoalkylgruppen, sind in Wasser gut löslich, ohne daß eine Salzbildung mit Mineralsäure nötig ist. Sie stellen weiterhin gute Lösungsvermittler für Salicylamid oder verschiedene Salicylsäurederivate dar.
Die Uberlegenheit der Verfahrensprodukte soll an Hand von pharmakologischen Vergleichsversuchen mit den Verfahrensprodukten gegenüber bekannten Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung nachgewiesen werden.
Die Ermittlung der DLso-Werte erfolgte nach J. F. Litchfield und F. W. Wilcoxon, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 96, S. 99 (1949).

Die antiphlogistische Wirkung wurde oral nach der Versuchsanordnung nach 0. B ü c h i und Th. W a g n e r - J a u r e g g, Arzneimittel-Forschung, Bd. 12, S. 639 und 640 (1962) bestimmt. Mit IDso wird jene Dosis, welche eine 50°/Oige Verminderung des Volumens bzw. der Gewichte der Odeme gegenüber denjenigen der Kontrollen hervorruft, bezeichnet. Mit EDw wird diejenige Dosis, nach der die Schmerzlatenzzeit bei 500/0 der Tiere um mehr als die Hälfte verlängert ist, bezeichnet; Versuchszeit 180 Minuten i. p. Injektion.

DLm in mglkg ID. per os Analgesie DL50/oral

Verbindung intra- mglkg Rattenpfoten- Maus

peritoneal Formalin kaolinödem »Hotplate« ID50

oral E Kaolinödem

Maus

Dimethylaminophenyl-

dimethylpyrazolon 2900 260 560 450 60 6,3

1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-

pyrazolidin 1100 280 550 210 - 5,2

Salicylamid 1300 700 - 850 120 1,15

o-Äthoxybenzamid 1600 520 - 700 50 2,3

1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamido-

pyrazolon45) 2500 1200 750 650 80 3,8

Beispiel 1:

o-Äth oxyMbenzamid o- 1 -phenyl-

2,3-dimethylpyrazolon-(5) 4800 2000 500 460 45 10,4

Beispiel 3:

1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-[o-(ß-diäthyl-

aminoäthoxy)-benzamido]-

pyrazolon45) 4300 1800 550 420 50 10,2

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß in bezug auf die antiphlogistische Wirkung bei den Verfahrensprodukten das Verhältnis DLso/IDs0 beim Rattenpfotenkaolinödem günstiger liegt als bei dem Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo4-n-butyl-pyrazolidin sowie bei bekannten Salicylamiden. Auch der analgetische Wirkungseffekt liegt bei den neuen Verbindungen günstiger als bei den Vergleichssubstanzen.

Beispiel 1 64 g 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4-salicylamido-pyr azolon-(5) werden mit 25 ml Äthylbromid und 50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,5 1 wasserfreiem Aceton 12 bis 16 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Hierbei verändert sich langsam unter Kaliumbromidabscheidung die Suspension. Nach Beendigung der Kochzeit wird heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle ab, die durch Lösen in Alkohol und Fällen mit Wasser, bis zur leichten Trübung, sowie weiterem Stehen gereinigt werden. F. 160 bis 162°C, Ausbeute 8801o an 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(o-äthoxy-benzamido)-pyrazolon-(5).
Beispiel 2 12,3 g o-Benzyloxy-benzoesäurechlorid, das aus der Säure und Thionylchlorid erhalten worden ist, werden in 60 ml wasserfreiem Benzol gelöst. In diese Lösung wird unter Rühren bei 5 bis 10"C eine Lösung von 20,8 g 1-Phenyl-2+3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) zugetropft. Es fällt sofort ein kleb- riger, gelblichbrauner Niederschlag aus. Nun wird noch 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Benzol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Es fällt zuerst ein U1 aus, welches kristallin erstarrt. F. 88 bis 90°C (aus Alkohol und Wasser).
Ausbeute 80°/o an 1-Phenyl-2,3-dimethyl4-(o-benzyloxy-benzamido)-pyrazolon-(5).
Beispiel 3 9,2 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamido-pyrazolon-(5) werden mit 6 g ,B-Diäthylaminoäthylchlorid und 11 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 8 bis 10 Stunden in 100 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluß gekocht. Dann wird heiß filtriert und das Aceton im Vakuum eingeengt; es wird ein gelbes U1 erhalten, welches kristallin erstarrt. F. 100 bis 102°C.
Ausbeute 12 g an 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-[o-(,B-diäthylaminoäthoxy)-benzamido]-pyrazolon-(5).

Analog werden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Äther des 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl-4-(o-oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5) erhalten:

Nr. R, R | F. 0C

1 H HC HC=-C-CH2- 103 bis 105

2 H -CH2-CH=CH2 .138 bis 140

3 H - CH2 - CH2 160bis 162

H3C

4 H CsH5 - CH2 - CH2 - 142 bis 144

5 H -CH2-CONH 202bis204

6 H 11sC2-ONH-CO-CH2- 186 bis 188

7 - CH3 H C1-Ci-CH-COOC2 86 bis 88

8 H -CH2-CO-NH-C CCH3 193 bis 195

I N /

N7

Cs11s

9 H - CH2 - CH2 - N 80 bis 82

CH3

10 H CH2CHCH2N/C11S 92 bis 94

cH3

CH2CH2N\CH2H/

/CH2CH2\

12 H /CH2CH\CH2 153 bis 155

CH2CH2N\CH2CH/

/ CH2 - CH2 \

13 H - CH2 - CH7

\ CH CH /

CH3 CsI1s

14 - Cl CH2C = CH 163 bis 165

15 Cl - CH2 - CH = CH2 140 bis 142

16 Cl -CH2-CH2-CH2-CH3 133 bis 135

17 Cl -CH 164 bis 166

18 C1 -CH-(CH)a-CH3 85 bis 87

19 Cl CH2CsHs 120 bis 122

20 CH3 CH2CHs 198 bis 200

21 CH3 - C - C E CH 153 bis 155

Nr. R1 R F. C

æ ' CH3 - CH2 - 46 bis 48

23 CH3 /CH8 l28bisl30

CH3 (sintert

92 , . 92 bis 94)

;24 CH3 CHCHN/C2H5 llObis 112

I24

25 CH3 C C2Hs 145 bis 147

26 CHs - CH3 -CH2-CH=CH2 134 bis 136

27 CH3 CH2C 5 CH 148 bis 150

28 CH3 -CH2-I1s 160 bis 162

CH8

29 CH3 7CE6 CH2CHCH2N/

CH3

30 CH3 C -CH-CH=CH2 128 bis 130

31 CH3 C -CH-C=-CH 160 bis 162

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Athern des 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl -4 - (o - oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5) der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenwasserstoffatomen; einen Aralkyl- oder Oxyalkylrest, deren Hydroxygruppe verestert oder veräthert sein kann, eine Alkylcarbonsäuregruppe, deren Sauregruppe verestert oder amidiert sein kann, eine Dialkylaminoalkyl-, eine Piperidinoalkyl-, Morpholinoalkyl- oder Pyrrolidinoalkylgruppe.

R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Salicylsäureamide der allgemeinen Formel deren Alkali- oder Erdalkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel RX, in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder b) Benzoesäuren der allgemeinen Formel oder deren funktionelle Derivate mit 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) umsetzt.