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Verfahren zur Herstellung von Athern des 1 -Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(o-oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5)
Die Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von Äthern des l-Phenyl-2,3-dimethyl
- 4 - (o - oxybenzoesäureamido) - pyrazolons - (5) der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit lbis
5 Kohlenstoffatomen, einen Arakyl- oder Oxyalkylrest, deren Hydroxygruppe verestert
oder veräthert sein kann, eine Alkylcarbonsäuregruppe, deren Säuregruppe verestert
oder amidiert sein kann, eine Dialkylaminoalkyl-, eine Piperidinoalkyl-, Morpholinoalkyl-
oder Pyrrolidinoalkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom. bedeutet.
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Die genannten neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahrensmethoden
hergestellt: a) Salicylsäureamide der allgemeinen Formel
deren Alkali- oder Erdalkalisalze werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel
RX, in der X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt. Die Verätherung der Salicylamide
wird gegebenenfalls in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalisalzen und in einem Lösungs-
oder Verdünnungsmittel, wie Ketonen. z. B. Aceton, Alkoholen, Benzol oder Toluol,
durchgeführt.
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Als Alkyl- oder Dialkylaminoalkylhalogenide kommen z. B. Methylbromid,
Äthylbromid. Isopropylbromid, Isobutylbromid, n-Butylbromid, Propargylbromid, Äthylenchlorid,
Äthylenbromid. ß-Dimethylaminoäthylchlorid, ß-Dimethylamino-ß-methyl-propylchlorid,
ß-Diäthylaminoäthylchlorid, fl-Piperidinoäthylchlorid oder ß-Pyrrolidinoäthylchlorid
in Frage.
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Verfahrensgemäß zu verwendende Salicylsäureamide sind z. B. das l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamino-pyrazolon-(5)
und seine durch Chlor- oder Bromatome oder Methylgruppen substituierte Derivate.
b) Benzoesäuren der allgemeinen Formel
oder deren funktionelle Derivate, wie Chloride oder Ester, werden mit 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5)
umgesetzt. Die erhaltenen Äther des 1- Phenyl - 2,3 - dimethyl -4 - (o - oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5)
zeichnen sich bei vorzüglichen analgetischen und entzündungswidrigen Eigenschaften
durch eine sehr geringe Toxizität aus. Es sind zwar bereits verschiedene N-Acylderivate
des l-Phenyl-2.3-dimethyt -4 - amino - pyrazolon - (5) hergestellt worden, z. B.
das l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-salicylamido-pyrazolon-(5) [Pharmazie, Bd. 12, S. 366
bis 400 (1957)].
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Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie in Wasser unlöslich
sind. Die neuen Pyrazolonderivate, vor allem solche mit Dialkylaminoalkylgruppen,
sind in Wasser gut löslich, ohne daß eine Salzbildung mit Mineralsäure nötig ist.
Sie stellen weiterhin gute Lösungsvermittler für Salicylamid oder verschiedene Salicylsäurederivate
dar.
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Die Uberlegenheit der Verfahrensprodukte soll an Hand von pharmakologischen
Vergleichsversuchen mit den Verfahrensprodukten gegenüber bekannten Verbindungen
der gleichen Wirkungsrichtung nachgewiesen werden.
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Die Ermittlung der DLso-Werte erfolgte nach J. F. Litchfield und
F. W. Wilcoxon, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 96, S.
99 (1949).
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Die antiphlogistische Wirkung wurde oral nach der Versuchsanordnung
nach 0. B ü c h i und Th. W a g n e r - J a u r e g g, Arzneimittel-Forschung, Bd.
12, S. 639 und 640 (1962) bestimmt. Mit
IDso wird jene Dosis, welche eine 50°/Oige
Verminderung des Volumens bzw. der Gewichte der Odeme gegenüber denjenigen der Kontrollen
hervorruft, bezeichnet. Mit EDw wird diejenige Dosis, nach der die Schmerzlatenzzeit
bei 500/0 der Tiere um mehr als die Hälfte verlängert ist, bezeichnet; Versuchszeit
180 Minuten i. p. Injektion.
| DLm in mglkg ID. per os Analgesie DL50/oral |
| Verbindung intra- mglkg Rattenpfoten- Maus |
| peritoneal Formalin kaolinödem »Hotplate« ID50 |
| oral E Kaolinödem |
| Maus |
| Dimethylaminophenyl- |
| dimethylpyrazolon 2900 260 560 450 60 6,3 |
| 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- |
| pyrazolidin 1100 280 550 210 - 5,2 |
| Salicylamid 1300 700 - 850 120 1,15 |
| o-Äthoxybenzamid 1600 520 - 700 50 2,3 |
| 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamido- |
| pyrazolon45) 2500 1200 750 650 80 3,8 |
| Beispiel 1: |
| o-Äth oxyMbenzamid o- 1 -phenyl- |
| 2,3-dimethylpyrazolon-(5) 4800 2000 500 460 45 10,4 |
| Beispiel 3: |
| 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-[o-(ß-diäthyl- |
| aminoäthoxy)-benzamido]- |
| pyrazolon45) 4300 1800 550 420 50 10,2 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß in bezug auf die antiphlogistische Wirkung
bei den Verfahrensprodukten das Verhältnis DLso/IDs0 beim Rattenpfotenkaolinödem
günstiger liegt als bei dem Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo4-n-butyl-pyrazolidin
sowie bei bekannten Salicylamiden. Auch der analgetische Wirkungseffekt liegt bei
den neuen Verbindungen günstiger als bei den Vergleichssubstanzen.
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Beispiel 1 64 g 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4-salicylamido-pyr azolon-(5)
werden mit 25 ml Äthylbromid und 50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,5 1 wasserfreiem
Aceton 12 bis 16 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Hierbei verändert sich
langsam unter Kaliumbromidabscheidung die Suspension. Nach Beendigung der Kochzeit
wird heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle ab, die durch
Lösen in Alkohol und Fällen mit Wasser, bis zur leichten Trübung, sowie weiterem
Stehen gereinigt werden. F. 160 bis 162°C, Ausbeute 8801o an 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(o-äthoxy-benzamido)-pyrazolon-(5).
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Beispiel 2 12,3 g o-Benzyloxy-benzoesäurechlorid, das aus der Säure
und Thionylchlorid erhalten worden ist, werden in 60 ml wasserfreiem Benzol gelöst.
In diese Lösung wird unter Rühren bei 5 bis 10"C eine Lösung von 20,8 g 1-Phenyl-2+3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5)
zugetropft. Es fällt sofort ein kleb-
riger, gelblichbrauner Niederschlag aus. Nun
wird noch 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird
das Benzol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Es fällt
zuerst ein U1 aus, welches kristallin erstarrt. F. 88 bis 90°C (aus Alkohol und
Wasser).
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Ausbeute 80°/o an 1-Phenyl-2,3-dimethyl4-(o-benzyloxy-benzamido)-pyrazolon-(5).
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Beispiel 3 9,2 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-salicylamido-pyrazolon-(5)
werden mit 6 g ,B-Diäthylaminoäthylchlorid und 11 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
8 bis 10 Stunden in 100 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluß gekocht. Dann wird
heiß filtriert und das Aceton im Vakuum eingeengt; es wird ein gelbes U1 erhalten,
welches kristallin erstarrt. F. 100 bis 102°C.
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Ausbeute 12 g an 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-[o-(,B-diäthylaminoäthoxy)-benzamido]-pyrazolon-(5).
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Analog werden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Äther
des 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl-4-(o-oxybenzoesäureamido)-pyrazolons-(5) erhalten:
| Nr. R, R | F. 0C |
| 1 H HC HC=-C-CH2- 103 bis 105 |
| 2 H -CH2-CH=CH2 .138 bis 140 |
| 3 H - CH2 - CH2 160bis 162 |
| H3C |
| 4 H CsH5 - CH2 - CH2 - 142 bis 144 |
| 5 H -CH2-CONH 202bis204 |
| 6 H 11sC2-ONH-CO-CH2- 186 bis 188 |
| 7 - CH3 H C1-Ci-CH-COOC2 86 bis 88 |
| 8 H -CH2-CO-NH-C CCH3 193 bis 195 |
| I N / |
| N7 |
| Cs11s |
| 9 H - CH2 - CH2 - N 80 bis 82 |
| CH3 |
| 10 H CH2CHCH2N/C11S 92 bis 94 |
| cH3 |
| CH2CH2N\CH2H/ |
| /CH2CH2\ |
| 12 H /CH2CH\CH2 153 bis 155 |
| CH2CH2N\CH2CH/ |
| / CH2 - CH2 \ |
| 13 H - CH2 - CH7 |
| \ CH CH / |
| CH3 CsI1s |
| 14 - Cl CH2C = CH 163 bis 165 |
| 15 Cl - CH2 - CH = CH2 140 bis 142 |
| 16 Cl -CH2-CH2-CH2-CH3 133 bis 135 |
| 17 Cl -CH 164 bis 166 |
| 18 C1 -CH-(CH)a-CH3 85 bis 87 |
| 19 Cl CH2CsHs 120 bis 122 |
| 20 CH3 CH2CHs 198 bis 200 |
| 21 CH3 - C - C E CH 153 bis 155 |
| Nr. R1 R F. C |
| æ ' CH3 - CH2 - 46 bis 48 |
| 23 CH3 /CH8 l28bisl30 |
| CH3 (sintert |
| 92 , . 92 bis 94) |
| ;24 CH3 CHCHN/C2H5 llObis 112 |
| I24 |
| 25 CH3 C C2Hs 145 bis 147 |
| 26 CHs - CH3 -CH2-CH=CH2 134 bis 136 |
| 27 CH3 CH2C 5 CH 148 bis 150 |
| 28 CH3 -CH2-I1s 160 bis 162 |
| CH8 |
| 29 CH3 7CE6 CH2CHCH2N/ |
| CH3 |
| 30 CH3 C -CH-CH=CH2 128 bis 130 |
| 31 CH3 C -CH-C=-CH 160 bis 162 |