DE2722118A1 - Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2722118A1
DE2722118A1 DE19772722118 DE2722118A DE2722118A1 DE 2722118 A1 DE2722118 A1 DE 2722118A1 DE 19772722118 DE19772722118 DE 19772722118 DE 2722118 A DE2722118 A DE 2722118A DE 2722118 A1 DE2722118 A1 DE 2722118A1
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Essex Harlow
Richard William Moore
Gordon Wootton
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Beecham Group PLC
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Description

L 456 C (J/MK/or) 16. Mai 1977
B291M35
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Cyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
beanspruchte Prioritäten:
22. Mai 1976 - Grossbritannien - Nr. 213OH/76
3. Februar 1977 - Grossbritannien - Nr. *»38O/77
Die Erfindung betrifft cyclische Amide, die am Stickstoffatom mit einem aliphatischen oder einem aliphatisch-aromatischen Rest und an einem (^-Kohlenstoffatom mit einem aliphatischen Rest substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese cyclischen Amide enthaltende Arzneipräparate.
Natürliche Prostaglandine und deren Analoga weisen eine grosse
Anzahl von pharmakologischen Akitivitäten auf.
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AO
In der DT-OS 2 323 193 sind Pyrazolidin-Derivate der Formel I* beschrieben
(D
in der A ein Äthenylen- oder Äthinylenrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz, ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoffrest ist, m 0 oder 1, η und ρ je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten,Y und Z Sauerstoff oder. Wasserstoff bedeuten, mit der Mass gäbe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten. Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.
In der JA-PS 51 001 461 ist die Herstellung einer Verbindung der Formel II1 beschrieben
(II)
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Diese Verbindung hat laxative Eigenschaften.
Es wurde nun eine Klasse neuer Verbindungen aufgefunden, die wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen und sich von den bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren Salze
in der m G oder 1 bedeutet, η eine ganze Zahl von *♦ bis 8 ist, A ein Wasserstoffatom oder, wenn m 0 und R- die Methylgruppe ist, eine Methylgruppe oder ein Rest der Formel CO-B ist, in der B das Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R. das Wasserstoffatom.oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R1. das: Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthylrest oder ein C5_g-Cycloalkyl-alkyl-, Phenylalkyl- oder Naphthylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei die Phenyl- oder
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Naphthylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, D ein Rest der Formeln -CH2-CH(Rg)-CH(R7J-C(R3)(R )-, -CH2-CH(Rg)-CH(R7)-CH(Rg)-C(R2)(R3)-, -CH2-CH(R6)-CH(R7)-CH(R8)-CH(rJ)-C(R2)(R3)- oder
)-ist, in denen R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, R, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, Rg, R7,Rg,Rg und R.Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind und R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn m 0 ist, eine Methylgruppe ist.
In Formel I bedeutet m vorzugsweise 0, η zweckmässigerweise 5» 6 oder 7» vorzugsweise 6.
A in Formel I muss ein Wasserstoffatom sein, wenn m 1 bedeutet und .R_ ein Wasserstoffatom ist. Bedeutet m 0 und R^ die Methylgruppe, so kann A ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder ein Rest der Formel CO2B sein. Geeignete Beispiele für B sind das Wasserstoffatom, der Methyl- , Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylrest, wobei im allgemeinen für B das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen bevorzugt ist. Die Reste B und R1 können verschieden sein, vorzugsweise sind sie jedoch gleich und bedeuten ein Wasserstoffatom oder den gleichen C.^-Alkylrest.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen geeignet sind leicht verseifbare Reste, wie Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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z.B. der Acetoxyrest, und leicht abspaltbare inerte Reste, wie der Benzylrest. Vorzugsweise sind die-Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel I jedoch nicht geschützt.
Beispiele für geeignete geschützte Carbonylgruppen für X in Formel I sind Gruppen, die durch herkömmliche Carbonyladditions- oder Kondensationsreaktionen gebildet werden, wie Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Oxime, Semicarbazone und Hydrazone» Für X besonders geeignet sind Ketalderivate, z.B. Gruppen der Formel
Für X ebenfalls geeignet sind die Carbonylgruppe und Reste der Formel CHOH, C(CH )0H und C(C3H )0H. Für X bevorzugt ist die Carbonylgruppe, ein Rest der Formel CHOH oder C(CH,)0H, insbe.-sondere die Carbonylgruppe.
Für R geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylrest, wobei das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen bevorzugt ist.
Für R geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, wobei der Methyl- und Äthylrest bevorzugt sind.
R7 bedeutet vorzugsweise die Hydroxylgruppe.
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Spezielle Beispiele für R^ sind Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder mit ein oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- und n-Octylreste, oder Reste der Formeln CH3R11, CH(CH5)R11 oder C(CH-J2R11, in denen R11 ein geradkettiger Alkylrest mit so vielen Kohlenstoffatomen ist, dass R1. 3 bis 9 Kohlenstoffatome hat. Bedeutet R1. einen Alkylrest, so hat der Rest der Formel D-R1. im allgemeinen nicht über 12 Kohlenstoffatome.
Enthält oder bedeutet R^ einen C,- g-Cycloalkylrest, so ist dieser Rest zweckmassigerweise ein CyclohexyIreStx. Beispiele für geeignete C.g-Alkylreste, wenn R14 ein C,- g-Cyeloalkyl-C.g-alkylrest ist, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylreste.
Geeignete Arylreste für R1^ sind Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthyl-n-propyl- und Naphthyl-n-butylreste. Die Phenyl- oder Naphthylreste von R1. können ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und Nitrogruppen tragen. Bedeutet m l,so muss R_ ein Wasserstoff atom sein. R1- kann jedoch Wasserstoff oder eine Methylgruppe sein, wenn m 0 bedeutet, und oft haben Verbindungen der Formel I, in der R^ die Methylgruppe ist, besonders gute pharmakologische Eigenschaften und eine günstige Stabilität.
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Spezielle Beispiele für Rg, R-, Rg, Rg und R10 sind Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl- und Phenylreste, wobei für Rg, R , R- und Rg das Wasserstoffatom, der Methyl- und Äthylrest, für R _ der Methyl- und Äthylrest bevorzugt sind.
Bedeutet R1 das Wasserstoffatom, so können die Verbindungen der Formel I herkömmliche Salze bilden, z.B. mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium- und Kaliumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
Besonders geeignet sind erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der D ein Rest der Formeln -CH2-CH(Rg)-CH(R J-(R3)-, -CH2-CH(Rg)-CH(R7)-CH(R8)-C(R2)(R3)-oder -CH2 ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben asymmetrische Zentren und können deshalb in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, die voneinander in herkömmlicher Weise getrennt werden können.
Von besonderem Interesse sind erfindungsgeraässe Verbindungen der Formel II und deren Salze
OH
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in der m O oder 1, ρ 5, 6 oder 7 bedeutet, X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe, ein Rest der Formeh CHOH oder C(CH,)OH ist, R 1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist, R2, Rg und R_ wie in Formel I definiert sind, R . ein Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formeln III, IV oder V ist
(III)
W - (CH2),
(IY)
γ' \—j ^z
^-(CH2)r (γ)
(cH2)q -\_y
in denen qeine ganze Zahl von 0 bis 5, r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, W, Y und Z Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Nitrogruppen sind.
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In Formel II bedeutet m vorzugsweise 0, ρ zweckmässigerweise 6.
X ist vorzugsweise eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe, insbesondere die Carbonylgruppe.
Für Rp ist der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest zweckmässig, bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest.
zweckmässig Rg und R7 bedeuten/Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste.
ist R1. ein Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, so sind die für R^ beschriebenen Reste geeignet, z.B. geradkettije Propyl-,
Pentyl- und Hexylreste, wobei der Pentylrest bevorzugt ist.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze
(CH2) 'X
in der m, p, X , R , Rp, B.\, Rg und R wie in Formel I definiert sind und R„ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.
Rg in Formel VI bedeutet zweckmässigerweise das Wasserstoffatom, den Methyl- oder Äthylrest.
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Für m, ρ, X , B1 1t R1J1, R3, Rg und R_ sind die in Formel II angegebenen Bedeutungen bevorzugt.
Auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel VII und deren Salze sind geeignet
in der p, X1, R*, R3, R1^, Rg und R_ wie in Formel II definiert sind und A das Wasserstoffatom, ein Rest der Formel CO-R . oder ein Methylrest ist.
Für A in Formel VII bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Besonders geeignet sind auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel VIII und deren Salze
cl4^(CH2)pC02RI 1 (vni)
?6 ?8
in der p, X , A , R1, R\, R3, Rfi, R7 und Rg wie in Formeln VI und VII definiert sind.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII haben in der an das Stickstoffatom gebundenen Seitenkette eine Hydroxylgruppe in Stellung *» oder 5 (ausgehend vom Stickstoffatom) .
Die Erfindung betrifft aber auch Verbindungen der Formel I, die in der Seitenkette in Stellung 2 eine Hydroxylgruppe haben, und zwar Verbindungen der Formel IX und deren Salze
11 1
in der m, p, X und R wie in Formel II definiert sind, R Q ein
Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder
2 ein Phenylrest und R ^ ein Alkylrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen
oder ein Rest der Formeln III, IV oder V ist.
In Formel IX bedeutet m vorzugsweise 0, ρ zweckmässigerweise 6.
Für X ist eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe bevorzugt, insbesondere die Carbonylgruppe.
Für R 0 geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest, vorzugsweise der Methylrest.
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Bedeutet R ^ in Formel IX einen Alkylrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, so sind geradkettige Alkylreste, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sind, geeignet, z.B. n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- und n-Octylreste, sowie Reste der
Formeln -CH3R12, -CH(CH3)R12 und-C(CH,J3R3 , wobei R12 ein geradkettiger Alkylrest mit so viel Kohlenstoffatomen ist, dass der Rest R . 5 bis 9 Kohlenstoffatome hat.
Auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel X und deren Salze sind von Bedeutung
in der p, X1, R ^ und R1^ wie in Formel IX definiert sind und A1 ein Wasserstoffatom, ein Rest der Formel CO2 1 oder e*n Methylrest ist.
Für A in Formel X bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder die Me thy!gruppe.
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Von besonderem Interesse sind auch erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in denen die -D-R^-Seitenkette eine Hydroxylgruppe in Stellung 6 hat (ausgehend vom Stickstoffatom), d.h. Verbindungen der Formel A
in der m, p, X und R1 wie in Formel II, R2, Rg, R_, R« und R « wie in Formel I definiert sind und RJJ ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formeln III, IV oder V ist, in denen q, r, W, Y, und Z die dort angegebenen Bedeutungen haben.
In Formel A bedeutet m vorzugsweise 0, ρ zweckmässigerweise 6.
Für X ist eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe bevorzugt, insbesondere die Carbonylgruppe.
R2 ist zweckmässigerweise der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest.
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si
Rg, R , Rg und R g sind zweckmässigerweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste, vorzugsweise Wasserstoffatome.
Bedeutet R]J einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, so ist ein n-Propyl- oder n-Butylrest geeignet.
In den Formeln IV und V sind zumindest Y und Z Wasserstoffatome. In Formel VI bedeutet r vorzugsweise 1.
Andere geeignete erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der die -D-R^-Seitenkette eine Hydroxylgruppe in Stellung hat, sind Verbindungen der Formel E und deren Salze
(E)
der p, X , R^1, R2, RJJ, Rg, R-, Rg und R1Q wie in Formel A
definiert sind und A ein Wasserstoffatom, ein Rest der Formel -COpR1 oder ein Methylrest ist.
Für A in Formel E bevorzugt ist das Wasserstoffatom^eder der Methylrest.
Die Erfindung betrifft ferner verschiedene Verfahren zar Her-
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stellung der Verbindungen der Formel I.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, X die Carbonylgruppe, R,- die Methylgruppe und A das Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel CO-B ist, methyliert man eine Verbindung der Formel XI
ι? A , χ
< T (χι)
in der n, R1, D und R^ wie in Formel I definiert sind und A das Wasserstoffatom oder ein Rest der.Formel CO.B ist, in der B wie in Formel I definiert ist, und wandelt gegebenenfalls X in eine geschützte Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel CROH um, entweder durch Reduktion, wenn R das Wasserstoffatom ist, oder durch Umsetzen mit einem C.^-Alkyl-Grignard-Reagens oder C1 h-Alkylmetallkomplex, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen ist, und schützt gegebenenfalls die Hydroxylgruppe .
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VS-
Die Methylierung erfolgt zweckmässigerweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel XI mit einer starken Base und einer Quelle für CH,-Ionen in einem inerten Lösungsmittel. Eine geeignete starke Base ist Natriumhydrid, eine geeignete Quelle für Methylationen sind Methylhalogenide, wie Methyljodid, und ein geeignetes Lösungsmittel ist Benzol.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, R1. die Methylgruppe, A die Methylgruppe und X die Carbonylgruppe ist, methyliert man eine Verbindung der Formel I, in der m 0, R5 die Methylgruppe, A das Wasserstoffatom und X die Carbonylgruppe ist,und führt gegebenenfalls die oben beschriebenen Umwandlungen durch.
Diese Methylierung erfolgt zweckmässigerweise wie oben beschrieben, jedoch in einem polareren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel I, in der m 0, R die Methylgruppe und A das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, kann man auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe, m 0, R1. und A Wasserstoff atome sind, mit überschüssigem Methy lierungsmittel unter den entsprechenden Bedingungen umsetzt und gegebenenfalls die oben beschriebenen Umwandlungen durchführt.
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Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der R5 die Methyl gruppe und A das Wasserstoffatom ist, werden zuerst gebildet. Mit weiterem überschüssigem Methylierungsmittel erhält man dann die entsprechende Verbindung, in der A eine Methylgruppe ist.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, X die Carbonylgruppe, R5 die Methylgruppe und A ein Rest der Formel COpB ist, cyclisiert man eine Verbindung der Formel XII
^<CH2>nC02Rl R13°2
N-D-R4
in der n, R, R1., B und D wie in Formel I definiert sind und R1, ein organischer Rest ist, und führt gegebenenfalls die oben beschriebenen Umwandlungen durch.
Für R15 in Formel XII geeignet ist ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest. Die Reste R1,, B und R sind im allgemeinen gleich, z.B. Methyl- oder Äthylreste.
Im allgemeinen erfolgt die Cyclisierung in einem trockenen organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid (oder Verbindungen mit anderen 0R1*- oder OB-Resten), um das Proton aus der Methingruppe abzuziehen. Es wurde festgestellt, dass Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.-butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethyl-
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phosphoramid sehr gute Ergebnisse geben.
Verbindungen der Formel I, in der X die Carbonylgruppe, R- und A Wasserstoffatome sind, kann man dadurch herstellen, dass man eine
Verbindung der Formel XIII decarboxyliert
in der n, m, D, R1 und R. wie in Formel I definiert sind, und gegebenenfalls die oben angegebenen Umwandlungen durchführt.
Die Decarboxylierung kann unter basischen, sauren oder neutralen Bedingungen in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Ist m z.B. 0, so erfolgt die Reaktion durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung der Formel XIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol.
Häufig ist es jedoch zweckmässig und daher bevorzugt, die gewünschte Verbindung der Formel I direkt aus einem Ester der Formel XIV herzustellen 0
R13O2C
(XIV)
7 O 9 8°4 8 / 1 O U
in der m, η, D, R1 und R^ wie in Formel I und R., wie in Formel XII definiert sind.
Oft genügt es, die Verbindung der Formel XIV in einem inerten Lösungsmittel stehenzulassen, z.B. über Nacht. Man kann die Verbindung der Formel XIV jedoch auch z.B. mit Lithiumjodiddihydrat in wasserfreien Lösungsmitteln behandeln. Bedeutet m 0, so wird die Verbindung der Formel XIV durch Erhitzen allein oder vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, decarboxyliert und verseift.
Nach der Umsetzung kann der Rest R. in herkömmlicher Weise verändert werden, entweder durch Verseifen und/oder Verestern. Auch die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen der Reste der Formeln CROH und R, können in herkömmlicher Weise abgespalten werden. Ist R, z.B. ein Benzyloxyrest, so kann man den Benzylrest leicht durch Hydrieren abspalten. Deshalb sind erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I mit geschützten Hydroxylgruppen wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit freien Hydroxylgruppen.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, erfolgt in herkömmlicher Weise, z.B. durch Carbonyladditions- und Kondensationsreaktionen.
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Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der X die Hydroxymethylengruppe ist, kann in der für die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol bekannten Weise, z.B. mit Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der X ein Rest der Formel CROH ist, wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist, erreicht man durch Umsetzen mit einer herkömmlichen Grignard-Verbindung oder mit einem Alkylmetallkomplex, insbesondere Alkyllithium.
Bedeutet R1 das Wasserstoffatom, so können Salze der Verbindungen der Formel I in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Base.
Verbindungen der Formel XI, in der A ein Rest der Formel COpB ist, werden durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XV hergestellt
BO2C
2C ,
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in der η, R1, R1., D und B wie in Formel I und R., wie in Formel XII definiert sind. Oft erhält man bei dieser Cyclisierung ein Gemisch von Produkten, aus dem dann die gewünschte Verbindung der Formel XI, in der A ein Rest der Formel CO_B ist, in herkömmlicher Weise abgetrennt wird.
Diese Cyclisierung erfolgt wie oben beschrieben.
Die Verbindungen der Formel XV können wie
weiter unten für die Herstellung der Verbindungen der Formel XII beschrieben,hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XI, in der A ein Wasserstoffatom ist, werden durch Monomethylierung einer Verbindung der Formel XVI hergestellt
in der n, R1, D und R. wie in Formel I definiert sind.
Diese Monomethylierung erfolgt in herkömmlicher Weise, wie für die Verbindungen der Formel XI beschrieben. Häufig ist es notwendig, die gewünschte Monomethylverbindung der Formel XI von den in der Reaktion gebildeten Nebenprodukten abzutrennen. Das geschieht auf herkömmliche Weise.
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Die Verbindungen der Formel XII können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XVII
BO2C
(CH2Jn T
in der n, R1, R1., D und B wie in Formel I definiert sind, mit einem reaktiven acylierenden Derivat einer Säure der Formel HOpC - C(CH,)p - CO-H oder deren Ester hergestellt werden.
Geeignete reaktive acylierende Derivate dieser Säure sind Verbindungen der Formel R1-I0O0 ~ C(CH )o - CO - Z, in der R15 ein organischer Rest und Z ein leicht verdrängbarer Rest ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, die Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, oder Derivate, in denen Z die Hydroxylgruppe ist, in Gegenwart eines Dicyclohexylcarbodiimids a-ls Kondensationsmittel.
Die Verbindungen der Formel XVII können durch Umsetzen eines Amins der Formel XVIII
H2N-D- R4 (XVIII)
in der D und R1. wie in Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIX
BO2C -CH- (CHg)nCO2R1
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in der η, R1 und B wie in Formel I definiert sind und Q ein durch einen elektronenreichen Rest leicht verdrängbarer Rest ist, hergestellt werden.
Diese Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat oder Pyridin.
Die Herstellung des Amins der Formel XVIII erfolgt in herkömmlicher Weise.
Die Verbindungen der Formel XIV können durch Cyclisierung in herkömmlicher Weise einer Verbindung der Formel XX hergestellt werden
und/
in der m, n, R1, R1. ,D/ B~ wie in Formel I und R1- wie in Formel XII
definiert sind.
Diese Verbindungen der Formel XX werden genau wie für die Verbindungen der Formel XII beschrieben hergestellt.
Die Verbindungen der Formeln XI und XX sind neu und wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben wichtige pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion
eine Antiulcus-Aktivität und des Magensafts, haben/eine cardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine antihypertensive Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Im allgemeinen kann man sagen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Verbindungen besonders stabil, insbesondere die Verbindungen der Formel I, in der R^ die Methylgruppe ist.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salze als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Pharmakologiech verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind.
Die Konfektionierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von der Art der von der entsprechenden Verbindung der Formel I gezeigten Aktivität ab sowie von anderen Faktoren, z.B. dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können in Form von
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Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutsehbonbons oder als flüssiges Präparat, wie eine sterile Lösung oder Suspension für die orale oder parenterale Verabreichung, vorliegen. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliehe pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallhüfemittel und Anfeuchtemittel. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Flüssige Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, Emulgiermittel,
Konservierungsmitbai/ nichtwässrige Trägermittel (das können auch Speiseöle sein)/ und
gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe.
Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Verbindungen können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Der Lösung kann man auch noch andere Hilfsmittel, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel oder puffernde Substanzen, zusetzen.
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Parenterale Suspensionen werden auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemässe Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder ein Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate aber auch als Aerosol oder als feinstteiliges Pulver für die Insufflation herstellen.
Wie allgemein üblich, werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung begleitet.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von der verwendeten Verbindung der Formel I sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 N »N-Dibenzy1-fr-oxo-valeramid
(PhCH2)2N<:CH2CH2CCH3
Eine Lösung von 58 g Lävulinsäure in 300 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 98,5 g Dibenzylamin in 300 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei 0 C gerührt und mit einer Lösung von 106 g Dicyclohexylcarbodiimid in 300 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 120 g der gewünsenten Verbindung als gelbes öl.
IR-Spektrum: Amidcarbonyl-Absorption bei 161IO cm ; Carbonyl-Absorption bei 1705 cm" .
NMR-Spektrum: Y = 2,85 (1OH, s, [(CgH-CH2)2N-] );
5,55 (ΊΗ, s, [(PhCH2J2N-]); 7,1» (1JH, m, breit, ;(*; 7,9 (3H, s, (-
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Die in Tabelle I zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
Tabelle I
(PhCH2)2NC(CH2)nCCH,
Verbindung η Carbonyl-Absorptionen, cm
1
2		 3
4 		1705, 1640
1705, 1640
Beispiel 2 N ,N-Dibenzyl-^- (1»3-dioxolano) -valeramid
To
ν /
(PhCH2J2NCCH2CH2 C CH3
Eine Lösung von 120 g NjN-Dibenzyl-^-oxo-valeramid in 600 ml trockenem Benzol wird mit 50 g Äthandiol und 1 g Toluol-p-sulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird unter einer Dean-Stark-Palle 3 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 115 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
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IR-Spektrum: Amidcarbonyl-Absorption bei l6H0 cm ; keine Ketoncarbony!-Absorption.
NMR-Spektrum: f = 2,85 (1OH, s, [(C6H5CHg)2N-]);
5,55 (IH, a, [(PhCH2J2N-]);
6,2 (HH, s/(Ö2C *
7,8 (4H,m,breit,
8,8 OH, 3,7(TJ
Vc CH,
Die in Tabelle II zusammengestellten Verbindungen, werden entsprechend hergestellt.
Tabelle II
•--fi
(PhCH2)gNC(CH2 )nCCH
Verbindung η Carbonyl-Absorption, (cm )
3
4 		3
4 		1705
1705
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Beispiel 3 N>N-Dibenzyl-5-amino-pentan-2-on-äthylenacetal
(PhCH2)2N(CH2)3 ü CH3
Eine Suspension von 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 115 g N,N-Dibenzyl-4-(l,3-dioxolano)-valeramid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden schwach.am. Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 300 ml Wasser versetzt. Das. Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Rückstand.wird einige Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 90 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
IR-Spektrum: keine Amidcarbonyl-Absorption.
NMR-Spektrum: T = 2,8 (1OH, s,: [C H5CH2)2N-] )j
6,25 (HH, s, |fe\ 6,5 OH, s,
7,65 (2H, m, breit, (N-CH2-Ji ); 8,5 (*»H, m, breit,- (-Cg2-CH2-C ) ); 8,85 (3H, s,
Die in Tabelle III zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
709848/10U
-Jl-
Tabelle III
Po
(PhCH2)N(CH2)^CCH3
Verbindung η
5
6 		k
5
Beispiel Ί N» N-Dibenzyl-3-aminopropy1-methy!keton
CH3
Eine Lösung von 90 g N,N-Dibenzyl-5-amino-pentan-2-on-äthylen-■aeetal in 500 ml Äthanol, das 200 ml verdünnte Salzsäure enthält, ,wird 1 Stunde am Rückfluss.erhitzt. Die Lösung.wird dann abgekühlt, das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der.Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen öl eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, man erhält 60 g der gewünschten Verbindung als rotbraunes öl.
IR-Spektrum: Garbonyl-Absorption bei.17OO cm
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-1
NMR-Spektrum:
2,7 (1OH, s, C(CgO5CH2)2N-] );
•6.5 OH, s, [(PhCH2)2N-] );
7,6 (4H, m, bi'eit, ( NCH2-C-CH2-C-) );
8,0 (3H, s, (-C-CH3));
8,3 (2H, m, breit, (-H2C-CH2-CH2-C)).
Die in Tabelle IV zusammengestellten Verbindungen.werden entsprechend hergestellt.
Tabelle IV
(PhCH2)2N(CH2)nCCH
' Verbindung η — 1
Carbonyl-Absorption, cm
7
8 		4
5 		1700
1700
Beispiel 5 M-Methyl-l-CNjN-dibenzylamincQ-nonan-ll-ol
Me
(PhCH2)2N(CH2)3(j:-C5H:L:L
OH
Aus 50,3 g Pentylbromid und 8 g Magnesium in I50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffschutz Pentylmagnesiumbromid
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hergestellt. Dieses Grignard-Reagens wird mit einer Lösung von 45 g N,N-Dibenzyl-3-aminopropyl-methylketon in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird gerührt und über Nacht am Rückfluss erhitzt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Produkt wird dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 60 g der gewünschten Verbindung als..braunes öl.
IR-Spektrum: breite OH-Absorption bei. 3300 cm"1j keine Carbonyl-Absorption.
Die in Tabelle V zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
Tabelle V
HO CH,
Verbindung Grignard-Reagens η R4 OH-Absorption
(cm"1)
9
10
11		 C4H9MgBr
PhCH2CH2MgBr
C3H7MgBr		 4
3
5		 C4H9
CH2CH2Ph
C3H7 		3300
3300
3300
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- Ji-
Beispiel 6
l-Amino-fr-methyl-nonan-fr-ol
Me
OH
Eine Aufschlämmung von 6 g lOprozentigera.Palladium auf Kohle in Xthanol wird mit einer Lösung von 50 g l»-Methyl-l-(N,N-dibenzyl- ' amino)-nonan-4-ol in 200 ml Xthanol sowie mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch, wird bei 700C und 14 kg/cm 3 Tage lang hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Das ölige Produkt wird, fraktioniert destilliert, man erhält 7 g einer farblosen Flüssigkeit, Kp.'110 bis 115°C/ 66,66 Pa.
IR-Spektrum: breite Absorption bei 3300 cm"1 (OH, NH_).
NMR-Spektrum: τ = 7,8 (3H, s, versehwindet beim Schütteln mit
Die in Tabelle VI zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt. . . ...
Tabelle VI H2N(CH2) CR4 HO Me
Verbindung η R4 NH2,0H-Absorption
(cm"1)
12
13
14		 4
3
5		 C4H9
CH2CH2Ph
C3H7 		3300
3300
3300
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Beispiel 7 2-Methyl-2-trimethylsilyloxynonanitril
CH, OSiMe3 C7H15 / ^ CN
Eine gerührte Lösung von 24,9 g 2-Nonanon und 1,12 g Zinkjodid wird langsam mit 17,4 g Trimethylsilylcyanid versetzt. Das Gemisch wird während der Zugabe zeitweise in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur,gerührt.
IR-Spektrum: 1250,850, 76O cm*1 (-Si-CH3). NMR-Spektrum: T = 9,75 (9H, s, (-(
Beispiel 8 .2-Hydroxy-2-methyl-n-nonylamin
H2NCH2 C C7H15 HO Me
Eine gerührte Suspension von 13,1I g Lithiumaluminiumhydrid in 35O ml trockenem Äther wird tropfenweise mit 42,3 g 2-Methyl-2-trimethylsilyloxy-n-nonanitril in 100 ml trockenem Äther versetzt. Die Lösung siedet am Rückfluss und.wird nach der Zugabe noch eine
weitere Stunde erhitzt. Das Gemisch wird dann auf O0C abgekühlt und nacheinander
tropfenweise/mit 13,5 ml Wasser, 13,5 ml 15prozentiger Natronlauge und 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter.vermindertem Druck
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eingedampft. Man erhält 2-HydΓoxy-2-lnethyl-n-nonylamin, Kp. 97 bis 99°C/33,33 Pa.
Beispiel 9 2-(Ν-Ί '-Hydro xy-V-methyl-n-nonylJ-aminoazelainsäure-diäthylester
EtO2C (CHg)6CO2Et
fB
HN
-tCH2)3 C-C5H11
HO Me
Eine am Rückfluss siedende.Lösung von 6,9 g. 1-Amino-ll-methylnonan-4-ol in 75 ml trockenem Äthanol, das 6 g wasserfreies Natriumcarbonat enthält, wird mit;einer Lösung von 13tl g 2-Bromazelainsäure-diäthylester in 50 ml trockenem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden, am Rückfluss erhitzt und dann filtriert, ;Das FiItrat wird unter vermindertem Druek eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird ;nit Natriumchloridlösung gewaschen., bis das Waschwasser neutral ist, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält.15,8„g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl.
IR-Spektrum: Estercarbonyl-Absorption bei.1720 cm" ,
Die in Tabelle VII zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
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- yr -
Tabelle VII
R1O2C
HO Me
Ver η Rl C4H9
bindung CH2CH2Ph
15 4 Me C5H11
16 3 Me C7H15
17 3 Me C3«7
18 1 Me
19 Me
Beispiel 10
2-/ΪΪ- (H1 -Hydroxy- i»1 -me thy 1-n-nonyl) -N-äthoxycarbony lace ty 17-aminoazelainsäure-diäthylester
EtO2C
Et02C ^Cf/
L J
\/n(ch
(CH2J6CO2Et
C M
OH Me
Eine Lösung von 2,075 g 2-(N-l|»-Hydroxy-i»t-methyl-n-nonyl)-aminoazelainsäure-diäthylester in 15 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,6 g Malonsäure-monoäthylester in 15 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise ver-
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setzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumdicarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,3g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
IR-Spektrum: Estercarbonyl-Absorption bei 1730 cm"1; Amidcarbonyl-Absorption bei I65O cm .
Die in Tabelle VIII zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
. Tabelle VIII
R1O2C EtOoC
T Ti
HO Me
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Ver- :
bindung 		η «1 R4 IR-Spektrum Amidcarbonyl-
Absorption
(ca"1)
20
21
22
23
24		 4
3
3
1
5		 Me
Me
Me
Me
Me		 C4H9
CH2CH2Ph
C5H11
C7H15
C3H7 		OH"Absorption
(cm"1)		 1640
1640
1650
1650
.1640
3400
3400
3400
3400
3400
Beispiel 11
M-Athoxycarbonyl-2- (6' -äthoxycarbony 1-n-he xy I)-I- (4"-hydroxy-i»"· methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion
EtO
(CHg)6CO2Et
(CH2>3AC5H11 HO Me
Eine warme Lösung von 2,3 g 2-/N-(Il1-Hydroxy-Ί «-methyl-n-nonyl)-N-äthoxycarbonylacetylT-aniinoazelainsäure-diäthylester . in 100 ml trockenem Toluol wird in kleinen Portionen im Verlauf von 30 Minuten mit 0,5Ί g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten schwach am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und .über wasserfreiem Natriumsulfat ge-
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trocknet. Man erhält eine Lösung der gewünschten Verbindung.
Die in Tabelle IX zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
Tabelle IX
EtO2C
HO Me
Ver- .
bindung 		η Rl C4H9
CH2CH2Ph
25
26		 4
3		 Me
Me		 C5H11
27 3 Me C7H15
28
29		 I VJl H Me
Me
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Beispiel 12
2-(6f-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(t>"-hydroxy-tt"-methyl~n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion
HO Me
Eine Lösung von 1»-Äthoxycarbonyl-2-(6f-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(1»M-hydroxy-H"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3»5-dion in Äther wird über Nacht über wasserfreiem Natriumsulfat stehengelassen. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem orangefarbenen öl eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, man erhält die gewünschte Verbindung als schwach gelbes öl.
IR-Spektrum: breite OH-Absorption bei 3500 cm"1;
Amidcarbonyl-Absorption bei 1685 cm"1; Estercarbonyl-Absorption bei 1730 cm" ; Carbonyl-Absorption bei 1770 cm.
Die in Tabelle X zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
7U9848/ 1 OU
Tabelle X
HO Me
Ver
bindung 		η «1 C4H9
CHpCHnFn
C5H11
C7H15
C3H7 		IR-Spektrum OH-Absarption
(cm"1) 		Carbonyl-Absorptionen
(cm"1) -"
30
31
32
33
34 		4
3
3
•1
5 		Me
Me
Me
Me
Me 		3400
3400
3400
3400
3400 		1760, 1730, 1690
1760, 1730, 1685
1770, 1730, 1685
1760, 1730, 1680
1760, 1730, 1685
Beispiel 13
2-(6t-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxy-l-(*>t1-hydroxy-4w-methyln-nony1)-pyrrolidin-5-on
Eine gerührte Lösung von 2,5 g 2-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)- !-(^"-hydroxy-^-methyl-n-nonylJ-pyrrolidin-^S^dion in 30 ml trockenem Methanol wird portionsweise mit 290 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit sehr verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben gummiartigen Produkt eingedampft. Dieses Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, man erhält 900 mg der gewünschten Verbindung als schwach gelbes gummiartiges Produkt.
IR-Spektrum: breite OH-Absorption bei 3*100 cm ; Garbonyl-Absorptionen bei 1730, l66O cm ,
Die in Tabelle XI zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
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Tabelle XI
OH XiCHg)6CO2R1
J «ν
(CHg)n/CxR4
HO Me
Ver
bindung 		η Rl mg 35
36		 m IR-Spektrum OH-Absorption
(cm"1)		 Carbonyl-Absorptionen
(cm"1)		 Massenspektrum - Molekularlon Massenpeak
35
36
37		 U
3
1 		Me
Me
Me		 CA
CH2CH2Ph
C7H15 		3400
3400
3400		 1730, 1670
1720, 1660
1730, 1670 		433 342 M+ - C4H9
328 M* - CH2CH2Ph
Verbind!
Beispiel 14
2-(6t-Carboxy-n-hexyl)-3-hydroxy-l-(2ft-hydroxy-2w-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on
Eine Lösung von 600 mg 2-(6f-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxyl-(2"-hydroxy-2M-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on in 20 ml Äthanol wird mit 6 ml einer lOprozentigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden schwach am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert. Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck .eingedampft. Man erhält 400 mg der gewünschten Verbindung als gelbes gummiartiges Produkt.
IR-Spektrum: breite OH-Absorption um 3450 cm" ;
Carbonyl-Absorptionen bei 1710, 167O cm, Massenspektrum: Massenpeak 367 m -HpO
Beispiel 15
4,4-Dimethyl-2-(6f-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(4"-hydroxy-4"-methyl· n-nonyl)-pyrrolidin-3i5~dion
0,87 g einer 80prozentigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl werden mit Hexan gewaschen, unter Stickstoff trockengeblasen,in 25 nil trockenem Benzol suspendiert und mit einer Lösung von 3 g 2-(6f-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(4"-hydroxy-4"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3 >5-dion in 30 ml trockenem Benzol versetzt. Das Ge-
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misch wird unter Stickstoffschutz 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 700C erhitzt und mit einer Lösung von 10 g Methyljodid in 10 ml trockenem Benzol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 70°C erhitzt, dann abgekühlt und mit 1 ml Eisessig.versetzt. Das Gemiseh wird filtriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck zu einem gelben öl eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie gereinigt, man erhält 1,0 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
IR-Spektrum: Carbonyl-Absorptionen bei 1760, 1730 und I69O cm"1;
breite OH-Absorption bei 3^50 cm"1.
Die in Tabelle XII zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.
Tabelle XII
HO Me
Ver- '
bindung 		η H R4 IR-Spektrum- Carbonyl-Absorption
• (cm"1 )
38
39
40
41		 4
3
3
1		 Me
Me
Me
Me		 C4H9
CHgCHgPh
C5H11
C7H15 		OH-Absorption
(cm"1)		 1760, 1730, 1690
1760, 1730, 1685
1760, 1730, 1680
1760, 1730, 1685
3450
3450
3450
3450
709848/ 1OU
Beispiel 16
l-(Mt~Hydroxy-ttt-methyl-n-nonyl)-2-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)- 2^t M-trimethy!-pyrrolidin- 3 % 5-dion
Eine Suspension von 1,3 g Natriumhydrid(als 80prozentige Dispersion in Mineralöl)in 20 ml trockenem Benzol und 20 ml trockenem Dimethylformamid wird mit einer Lösung von M g 1-(M'-Hydroxy-4·- methyl-n-nonyl)-2-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion in 25 ml trockenem Dimethylformamid langsam versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoffschutz bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von 15 g Methyljodid in 10 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt, dann mit 1 ml Eisessig versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie gereinigt, man erhält Ι,Ί g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
IR-Spektrum: Carbonyl-Absorptionen bei 1750, 1730 und 167Ο cm"1; breite OH-Absorption bei 3^50 cm.
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Beispiel 17
2-(6t-Carboxy-n-hexyl)-M,*>-dimethyl-l-(5"-hydroxy-5tt-methyl-nnonyl)-pyrrolidin-3,5~dion
Eine Lösung von 600 mg i»,4-Dimethyl-2-(6l-methoxycarbonyl-n-hexyl)· l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion in kO ml Äthanol wird mit 10 ml einer lOprozentigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 21I Stunden schwach am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert, diese ätherische Lösung wird.mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1IOO mg der gewünschten Verbindung als gelbes gummiartiges Produkt.
IR-Spektrum: Carbonyl-Absorptionen bei 1760, 1710, I67O cm" j
breite OH-Absorption um 3*100 cm. Massenspektrum: Massenpeak 351* M -Cj1Hn.
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Pharmakologieehe Versuche
Die erfindungsgemassen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin induzierte Bronchokontraktion in anästhesierten künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. Rossler, Arch. exp. Path. Pharmak., Band 195 (19^0) Seite 71).
2-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(5"-hydroxy-5"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion (Verbindung 30 der Tabelle X) hemmt die Bronchokontraktion mit einem IC^Q-Wert von 12 ^ig/kg bei intravenöser Verabreichung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, die pentagastrin-stimulierte Sekretion des Magensafts in anästhesierten perfundierten Mägen von Ratten zu hemmen (vgl. M.N. Gosh und H.O. Schild, Brit.J.Pharmacol., Band 13 (1958) Seite 5*0.
2-(6l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(4"-hydroxy-V'-methyl-n-nonyl)- pyrrolidin-3,5-dion (Verbindung des Beispiels 12) und Ί,Μ-Dimethyl· 2-(6l-methoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(V'-hydroxy-Vl-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion (Verbindung 10 der Tabelle XII) hemmen die Magensaftsekretion bei einer Dosis von 0,5 bzw. 5 mg/kg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Magensaftsekretion bei Ratten mit pylorischer Ligatur zu hemmen (vgl. H.Shay et al., Gastroenterology, Band
7(jy öaü /1 ο "U
Seite M3).
2- (6'-Äthoxycarbonyl-n-hexy1)-l-(H"-hydroxy-4"-methy1-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5~dion (Verbindung des Beispiels 12), 1,4-Dimethyl-2-(6'-methoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(V'-hydroxy-4"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion (Verbindung 40 der Tabelle XII) und 1-(V-Hydroxy-ή' -methyl-n-nony 1 )-2- (6"-methoxycarbonyl-n-hexy1)-2, Ί, 4-trimethylpyrrolidin-3,5-dion (Verbindung des Beispiels 16)
hemmen die Magensaftsekretion bei einer Dosis von 100, 15Ο
bzw.100 mg/kg bei intraduodenaler Verabreichung.
Die erfindungsgemassen Verbindμngen werden auf ihre Fähigkeit
untersucht, die durch Indomethacin induzierte gastrische
Ulcusbildung bei Ratten zu hemmen. Die Verbindung des Beispiels 12 ist nach oraler Verabreichung bei einer Dosis von 100 mg/kg aktiv. Diese Verbindung hemmt auch die durch Kälte induzierte
Ulcusbildung bei einer Dosis von I50 mg/kg nach oraler Verabreichung.
Bei den verabreichten Dosen zeigen die erfindungsgemassen Verbindungen keine toxischen Wirkungen.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formel I und deren Salze
    (D
    in der m 0 oder 1 bedeutet, η eine ganze Zahl von M bis 8' ist, A ein Wasserstoffatom oder, wenn m 0 ist und R,- die Methylgruppe ist, eine Methylgruppe oder ein Rest der Formel COpB ist, in der B das Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R1 das Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R1. das Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthylrest oder ein Ct._g-Cycloalkyl-alkyl-, Phenylalkyl- oder Naphthylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, wobei die Phenyl- oderNaphthylreste gegebenenfalls mit einem oder
    mehreren
    Halogenatomen,Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, D ein Rest der Formeln -CH2-CH(R6)-CH(R7)-C(R2)(R,)-, -CH2-CH(Rg)-CH(R7J-CH(Rg)-C(R2)(R5)-, -CH3-CH(Rg)-CH(R7J-CH(Rg)-
    709848/ 1OU ORIGINAL INSPECTED
    2712118
    CH(Rg)-C(R2)(R3)- oder -CH2-C(R10)(R3)- ist, in denen R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, R, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist, Rg, R7, Rg, Rg und R10 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind und R_ ein Wasserstoffatom oder, wenn m 0 ist, eine Methylgruppe ist.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der D ein Rest der Formeln -CH2-CH(R6)-CH(R7)-C(R2)(R3)-, -CH2-CH(Rg)-CH(R7)-CH(Rg)-C(R2)(R3)- oder -CH2-C(R10)(R3)- ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, Formel I, in der m 0 ist.
    k. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» Formel I, in der η 5» 6 oder 7 bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 1J, Formel I, in der A das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, Formel I, in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe ist.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rjj ein Alkylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R11 ein Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    709848/10U
    im AlkyIrest ist,wobei die Phenylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass D ein Rest der Formel -CH2-CH(R6)-CH(R7)-CH(Rg)-C(R2)(R3)-ist.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis.9»dadurch gekennzeichnet, dass Rp das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest ist.
    11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass R,die Hydroxylgruppe ist.
    12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Rc, R_, R0 oder R0" Wasserstoff atome sind.
    DiOO
    13. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel II und deren Salze
    (CH5L T . IU (H)
    709848/10U
    in der m O oder 1, ρ 5» 6 oder 7 bedeutet, X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe, ein Rest der Formel CHOH oder C(CH,)0H ist, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4
    Kohlenstoffatomen ist, Rp,
    und R nach Anspruch 1 definiert
    sind, R ^ ein Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formeln III, IV oder V ist
    (III)
    (IV)
    - (CH9)
    (V)
    in denen q eine ganze Zahl von 0 bis 5, r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, W, Y und Z Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Xthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Nitrogruppen sind.
    709848/10U
    IM. Verbindungen nach Anspruch 1 und 13, Formel II, in der m 0 ist.
    15. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 und IM, dadurch gekennzeichnet, dass ρ 6 bedeutet.
    16. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rp die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
    17. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass RjT ein Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
    18. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
    dass R,- und R„ Wasserstoff atome sind, ο 7
    19. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis l8, der Formel VI
    (VI)
    in der Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.
    20. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis l8, der Formel VII
    709848/10U
    (VII)
    in der A das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
    21. Verbindungen nach Anspruch 1, 13 bis 18, der Formel VIII
    (VIII)
    OH
    in der A das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
    22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, X die Carbonylgruppe, R1. die Methylgruppe und A das Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel CO_B ist, eine Verbindung der Formel XI methyliert
    0 A
    —/l ' (χι)
    ν-
    N-D-R4
    709848/101 4
    2722111
    in der η, R., D und R1^ nach Anspruch 1 definiert sind und A das Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel COpB ist, in der B nach Anspruch 1 definiert ist,
    oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, R(- die Methylgruppe, A das Wasserstoffatom und X die Carbonylgruppe ist, eine Verbindung der Formel I, in der m 0, R die Methylgruppe, A das Wasserstoffatom und X die Carbonylgruppe ist, methyliert,
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der m 0 ist, X die Carbonylgruppe, R1. die Methylgruppe und A ein Rest der Formel CO_B ist, eine Verbindung der Formel XII cyclisiert
    in der-n, R, R1., B und D nach Anspruch 1 definiert sind und R1,
    ein organischer Rest ist,
    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X die Carbonylgruppe, R1. und A Wasserstoff atome sind, eine Verbindung
    der Formel XIII decarboxyliert
    709848/1014
    (CH2)
    D - R,
    (XIII)
    in der m, η, D, R1 und R^ nach Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls X in eine geschützte Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel CROH umwandelt, entweder durch Reduktion> wenn R das Wasserstoffatom ist, oder durch Umsetzen mit einem Cj^-Alkyl-Grignard-Reagens oder C.^-Alkylmetallkomplex, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt.
    23· Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 21 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    709848/1014
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