DE2552312A1 - Cyclische amine und amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Cyclische amine und amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2552312A1
DE2552312A1 DE19752552312 DE2552312A DE2552312A1 DE 2552312 A1 DE2552312 A1 DE 2552312A1 DE 19752552312 DE19752552312 DE 19752552312 DE 2552312 A DE2552312 A DE 2552312A DE 2552312 A1 DE2552312 A1 DE 2552312A1
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Description

"Cyclische Amine und Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 29. November 1974, Grossbritannien, Nr.
Die Erfindung betrifft cyclische Amine und Amide, die am Stickstoffatom und an einem (^-Kohlenstoffatom mit aliphatischen Resten substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung über neue Carbonsäuren oder deren Ester und diese cyclischen Amine und Amide enthaltende Arzneipräparate.
Natürliche Prostaglandine und deren Analoga weisen eine grosse Anzahl von pharmakologisehen Aktivitäten auf.
In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidinderivate der Formel I
beschrieben,
/^- CH2-(A)5(CH2)^CO2R
CH-CH2CH(CH2} CH3
OH
ORIGINAL INSPECTED
609823/ 1 CU Ί
in der A ein Äthenyl- oder Äthinylrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff rest ist, m 0 oder 1, η und ρ je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, Y und Z je ein Sauerstoffatom oder zwei' Wasserstoffatome bedeuten, mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig
je /Sauerstoffatom bedeuten können.Diese Verbindungen haben entweder den Prostag3andinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.
Bolliger und Muchowski beschreiben in "Tetrahedron Letters" Band 1975, Seite 2931, die Herstellung von ll-Desoxy-8-azaprostaglandin E.. In verschiedenen biologischen Versuchen ist das eine Epimere dieser Verbindung wirksamer als das andere.
/ aufgefunden,
Es wurde nun eine Klasse neuer Verbindungen / die wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen. So hemmen diese Verbindungen z.B. die Magensaftabsonderung, haben eine kardiovaskuläre Wirkung, d.h. eine antihypertensive Wirkung, eine die
/BlutDlättchenaggregation ■ . ■ , γ hemmende Wirkung, eine Wirkung auf den
Respirationstrakt, d.h. eine Bronchodilator-Wirkung, eine Anti- .· fertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur. Im allgemeinen kann man sagen, dass diese Verbindungen eine den natürlichen Prostaglandinen entsprechende pharmakologische Wirkung haben, dass diese Wirkungen jedoch selektiver sind.
Gegenstand der Erfindung sind scxit Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Salze
609823/1041
(CH2)
CH2-Y- (CH2)n -
II
in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Äthylen- oder Äthenylrest, Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, m 1, 2 oder 3 bedeutet, R. eiu Wasserstoffatom, ein Hydroxymethylrest, in dem die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, ein Rest der Formel COpW, in der W ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ±s^ oder ein Amidorest ist, R? ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Rest R und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet, R, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R1, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
In Formel II bedeutet η oft eine ganze Zahl von 3 bis 8,Rp ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, oder R? bildet mit R, unddem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe. X bedeutet dann eine Carbonylgruppe, einen Rest der Formel CROH, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist.
B Π 9 B 2 3 / 1 fj A 1
Beispiele für geeignete geschützte Carbonylgruppen sind Gruppen, die durch herkömmliche Carbonyladdition- und Kondensationsreaktionen gebildet werden, z.B. Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Oxime, Semicarbazone und Hydrazone. Für X bevorzugt sind Ketalderivate, z.B. Gruppen der Formel ,„/ 1 ·
Für X ebenfalls geeignet sind die Carbonylgruppe und Reste der Formeln CHOH, C(CH3)OH und C(C2H5)OH. Für X bevorzugt ist die Carbonylgruppe, ein Rest der Formel CHOH oder C(CH,)OH, insbesondere die Carbonylgruppe. Für Y bevorzugt ist der Äthylenrest, für Z die Carbonylgruppe.
Für η in Formel II geeignet ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise bedeutet η jedoch 3, 4 und 5» insbesondere 3.
der
Vorzugsweise hat die Q(-Seitenkette/Verbindungen der Formel II
1 1
die Formel (CHp) IR , in der η 6, 7 oder 8, vorzugsweise 6, bedeutet.
Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel II, in der m 1 oder auch 2 bedeutet, am wirksamsten sind. In einigen pharmakologischen Versuchen wurde festgestellt, dass erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II, in der m 1 bedeutet, eine höhere Aktivität besitzen als entsprechende Verbindungen der Formel II, in der m 2 bedeutet.
Als Schutzgruppen für die Hydroxygruppen geeignet sind leicht verseifbare Reste, wie Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
leicht abspaltbare
der Acetoxyrest, und/inerte Reste, wie der Benzylrest. Vorzugsweise
6 0 9 8 2 3 /
sind Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel II jedoch nicht geschützt.
Für R1 geeignet ist das Wasserstoff atom, die Hydroxymethy]- ocier
Carbonsäuregruppe/
/ S"5wie deren Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylesterrest. Im allgemeinen bedeutet R1 jedoch das Wasserstoffatom, die Hydroxymethyl-
/Carbonsäuregruppe
oder" J oder deren C1 ^2,
Für R2 in Formel II besonders geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest, wobei der Methyl- und Äthylrest bevorzugt sind. Im allgemeinen bedeutet R- den Methylrest.
Für R, bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, insbesondere die Hydroxylgruppe.
Spezielle Beispiele für R2, sind Alkylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder mit ein oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie n-Butyi-, n-Pentyi-, n-Hexyl- oder n-Heptylreste, oder Reste der Formeln CH3R , CH(CH3)R5 oder C(CH )2R, in denen R ein geradkettiger Alkylrest mit so vielen Kohlenstoffatomen ist, dass R2, 4 bis 9 Kohlenstoff atome hat. Für R,- geeignet ist der n-Butyl- oder n-Pentylrest. Im allgemeinen sind für R21 n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylreste insbesondere der n-Hexylrest bevorzugt.
Ist R1 ein Carbonsäurerest so können die Verbindungen der Formel IT herkömmliche Säureadditionssalze bilden, wie Alkalimetall- und Erd-
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alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze. Ist Z ein Methylenrest, so bildet das Amin der Formel II Säureadditionssalze mit herkömmlich pharmakologisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure und Methylsulfonsäure .
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemasse Verbindungen der Formel III und deren Salze
CH2-Y- (CH-JnI-CO2W
Li I r-
R2.
.1 /der Formel
in der X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest/ C(CH,)OH ist, in denen die Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, m 1 oder 2, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R £ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoff-· atomen, R , ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R ^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit h bis 9 Kohlenstoffatomen ist und Y und W wie in Formel II definiert sind.
In Formel III bedeutet vorzugsweise X die Carbonylgruppe, Y den Äthylenrest, m 1 und η 3 oder 5 t insbesondere 3.
6098 23/1OA1
für Rp in Formel III geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyloder Äthylrest. Bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest, insbesondere der Methylrest.
Für R , bevorzugt ist die Hydroxylgruppe.
Für R u geeignet sind die oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten Alkylreste. Für R ^ bevorzugt sind n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylreste, insbesondere der n-Hexylrest.
Für W in Formel III bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl- oder Äthylrest.
Unter den Verbindungen der Formel III sind Verbindungen der Formel IV und deren Salze bevorzugt,
(CH2)n*i - CO2W
IV
1 11 1
in der ni 1 oder 2, η 6 oder 8 bedeuten, R _ ein Wasserstoff-, atom, der Methyl- oder Äthylrest, R u der n-Pentyl-, n-Hexyl- oder .n-Heptylrest und W ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen ist.
6 Π 9 8 2 3 / 1 Ü
3 -
1 H
In Formel IV bedeutet m vorzugsweise 1 und η vorzugsweise Für R - bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest, insbesondere
1
der Methylrest, für R j. der n-Hexylrest. Für W bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel IV sind:
2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3j5-dion 2-(6l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-octyl)-pyrrolidin-3j5-dion 2-(6t-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-C3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)-pyrrolidin-3,5-dion 2-(6l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3tl-äthyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3»5-dion,
Bedeutet Z in Formel II die Methylengruppe, so sind Verbindungen der Formel V und deren Salze besonders geeignet,
- Y - (CEj)nI - R%
in der X1, Y, m1, n1, R1 2, R1 und R1J4 gemäss Formel III definiert sind und R3^ der Methyl-oder der gegebenenfalls geschützte
60 982 3/
Hydroxymethylrest ist.
Für X in Formel V bevorzugt ist ein Rest der Formel CHOH oder C(CH,)0H. Für Y bevorzugt ist der Äthylenrest, η bede'utet vorzugsweise 3 oder 5» insbesondere 3.
Für R ρ der Formel V geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyloder Äthylrest, vorzugsweise das Wasserstoffatom und der Methylrest,
Für R , bevorzugt ist das Wasserstoffatom und die Hydroxylgruppe,
1 11
Ist R1 in Formel V der Methylrest, so bedeuten R 2 und R , oft Wasserstoffatome, R ^ den n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest und X einen Rest der Formel CHOH oder C(CH,)OH.
Ist hingegen R ^ in Formel V der Hydroxymethylrest (weniger bevorzugt ist der geschützte Hydroxymethylrest), so bedeutet X im allgemeinen einen Rest der Formel CHOH'oder C(CH,)0H, R 2 das Wasserstoffatom, den Methyl- oder Äthylrest, vorzugsweise das Wasserstoffatom oder den Methylrest} und R , das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe.
Eine weitere interessante Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II, in der Z die Methylengruppe ist, sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze;
6 0 9 H 2 3 / 1 0 4 1
CH0 - Y - (CH0) 1 - CO0W
Y-I
in der m1, n1, X1, Y, W, R1,, R1 und R1^ wie in Formel III definiert sind.
In Formel VI bedeutet η vorzugsweise 3 oder 5, insbesondere 3, und Y die Äthylengruppe.
Für X in Formel VI geeignet ist die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH,)0H. Bevorzugt ist die Carbonylgruppe.
Für R ρ in Formel VI geeignet ist das Wasserstoff atom, der Methyloder Äthylrest. Bevorzugt ist der Methylrest. ■
Für R , bevorzugt ist die Hydroxylgruppe.
Da die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel II asymmetrische Zentren haben, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, die voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt werden können. Die Erfindung betrifft daher auch diese stereoisomeren Formen und deren Gemische.
- G 0 9 S 2 3 / 1 Ü 4 1
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder
eine Verbindung der Formel VII
CH2-Y- (CH2)n - R1
R2
in der m,n, Y, R1, FL·, R, und R^ wie in Formel II definiert sind, zu einer Verbindung der Formel II decarboxyliert, in der X eine Carbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls die Carbonylgruppe in herkömmlicher Weise schützt oder zu einem Rest der
Formel CROH reduziert, in dem R ein Wasserstoffatom ist, oder
wenn R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem C.^-Alkyl-Grignard-Reagens oder einem CLj.-Alkyl-Metallkomplex umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt oder
eine Verbindung der Formel II, in der Z eine Carbonylgruppe bedeutet, mit einem starken Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel II, in der Z die Methylengruppe bedeutet und andere vorhandene Carbonylgruppen ebenfalls reduziert sind, umsetzt und gegebenenfalls eine oder mehrere dieser reduzierten Carbonylgruppen wieder zu Carbonylgruppen oxydiert.
Im erfindungsgemässen Verfahren kann man die Decarboxylierung
6 0 3 8 2 3/1041
in herkömmlicher Weise basisch, sauer oder neutral durchführen. Ist m z.B. 1 so erfolgt die Reaktion am besten durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol.
Auch die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel II, in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, kann in herkömmlicher Weise, z.B. durch Carbonyladdition und Kondensationsreaktion,erfolgen.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der X die Hydroxymethylengruppe ist, erfolgt in der für die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol bekannten Weise, z.B. mit Natriumborhydrid.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der X die Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der X ein Rest der Formel CROH ist, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,kann man mit herkömmlichen Grignard- oder Alkylmetallkomplexen, wie Alkyllithium, durchführen,
Nach der Decarboxylierungsreaktion kann man in Verbindungen der Formel II, in der R. ein Rest der Formel COpW ist, den Rest W durch herkömmliche Veresterungs- und/oder Verseifungsreaktxonen verändern. Entsprechend können auch die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen in herkömmlicher Weise abgespalten werden.
6 0 9 8 ? °. / Ui 4"1
Ist IL z.B. ein Benzyloxyrest, so kann man den Benzylrest leicht durch Hydrierung entfernen. Deshalb sind Verbindungen der Formel ΙΙλ in ,denen die Hydroxylgruppen geschützt sind, wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der die Hydroxylgruppen frei sind.
Ist W ein Wasserstoffatom, so können Salze der Verbindungen der Formel II in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel II mit einer Base.
Entsprechende Verbindungen der Formel II, in der R. ein Amidorest ist, können in herkömmlicher V/eise aus anderen Verbindungen der Formel II hergestellt werden, z.B. durch Ammonolyse der entsprechenden Verbindung der Formel.II, in der R. ein Esterrest der Formel CO_W ist.
Alle Verbindungen der Formel II, in der R, eine Hydroxylgruppe ist, können herkömmlicherweise durch Reduktion oder Grignard-Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel II, in der der Rest CRpR, eine.Carbonylgruppe ist, hergestellt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II, in der Z eine Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der Z die Methylengruppe ist, benötigt ein starkes Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den für Lithiumaluminiumhydrid herkömmlicherweise verwendeten Bedingungen.
6 09823/1041
Sind in der Ausgangsverbindung der Formel II, in der Z eine Carbonylgruppe ist, noch andere Carbonylgruppen vorhanden, so werden diese auch reduziert. Deshalb müssen Verbindungen der Formel II, in der Z die Methylengruppe bedeutet und noch andere Carbonylfunktionen vorhanden sind, aus entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der Z die Methylengruppe ist und die anderen Carbonylfunktionen reduziert sind, durch selektive Oxydation hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel II, in der Z die Methylengruppe und X die Carbonylgruppe bedeutet, werden durch Oxydation der entsprechen· den Verbindung hei-gestellt, in der X die Hydroxymethylengruppe ist. Ein geeignetes Oxydationsmittel für diese Reaktion ist ein Chromtrioxid/Pyridin-Gemisch in Methylenchlorid.
Eine Verbindung der Formel. II, in der Z die Methylengruppe und R. ein Rest der Formel CO W ist, kann durch Oxydation und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung oder Veresterung der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der R1 die Hydroxymethylgruppe ist, hergestellt werden. Ein geeignetes Oxydationsmittel für diese Reaktion ist Chromsäure/Essigsäure.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II, in der Z die Methylengruppe und der Rest CRpR, eine Carbonylgruppe ist, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der CRpR, eine Hydroxymethylengruppe ist, hergestellt werden. Ein geeignetes Oxydationsmittel für diese Reaktion ist ein
6 0 9823/1041
Chromtrioxid/Pyridin-Gemisch in Methylenchlorid.
Die für Verbindungen der Formel II, in der Z nach der Decarboxylierung die Carbonylgruppe bedeutet, beschriebenen Umwandlungen können natürlich auch mit Verbindungen der Formel II, in der nach der Reduktion Z die Methylengruppe bedeutet, durchgeführt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren ist es oft angebracht, die Verbindung der Formel VII in situ aus einem entsprechenden Ester der Formel VIII herzustellen,
R6O2C ^ /V S Cil2 - Y " ^2>TL *
0 .
in der m, n, Y, R., R_, R, und R^ wie in Formel II definiert sind und' der Rest CO3Rg ein herkömmlicher Esterrest ist. Vorzugsweise bedeutet Rg einen Benzylrest oder einen niederen Alkylrest, wie den Methyl- oder Äthylrest. Oft genügt es,die entsprechende Verbindung der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel stehen zu lassen, z.B. über Nacht. Die gewünschten Verseifungs- und Decarboxylierungsreaktionen der Verbindungen der Formel VIII können aber auch durch Behandeln mit z.B. Lithiumjodid-dihydrat und Kollidin in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem erreicht v/erden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der m 1 bedeutet, wird die Verbindung der Formel VIII air Verseifung und Decarboxylierung allein erhitzt oder vorzugsweise in einem hoch siedenden
609823/104 1
Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel VII und VIII sind somit wichtige Zwischenverbindungen.
Die Verbindungen der Formel VIII können durch Ringschluss des entsprechenden Diesters der Formel IX hergestellt werden }
CH2 - Y - (CHj)n -
IX
in der m, n, Y, R1, R?, R, und Rj. wie in Formel II und R,- wie in Formel VIII definiert sind, und R7 ein solcher Rest ist, dass der Rest COp R7 einen Esterrest darstellt.
Im erfindungsgemässen Verfahren ist der Rest R1 der Zwischenverbindungen der Formeln VII, VIII und IX oft ein Esterrest der Formel COpW, in der W wie in Formel II definiert ist. Sollen z.B.
/Carbonsäurerest Säuren der Formel II, in der R1 ein / ist, hergestellt werden, so kann man die entsprechende Verbindung der Formel IIiin der R1 ein Esterrest der Formel CO3W ist, verseifen. Im allgemeinen ist in Formel IX der Esterrest der Formel CO-R7 ein Rest der Formel CO3W. Auch der Esterrest der Formel C0 2 Rg ^sfc i-m allgemeinen der Einfachheit halber der gleiche Esterrest der Formel COpW.
6 0 9 8 2 3/ *-θ-ίΤ
Diese Esterreste COnW/R^/R„ sind im allgemeinen Alkylesterreste
2 5 7
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Äthylesterreste.
Im allgemeinen erfolgt der Ringschluss der Verbindung der Formel IX in einem trockenen organischen Lösungsmittel mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid oder einer anderen Base, die die Reste ORg oder 0R„ enthält, um aus der^-Methylengruppe das Proton abzuspalten. Es wurde festgestellt, dass man gute Ergebnisse mit Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.-butoxid in Toluol, Benzol oder Kexamethylphosphoramid erhält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel IX sind wichtige Zwischenverbindungen.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Verestern einer entsprechenden Säure oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Xj
in der Y, n, R1, Rp, R, und R. wie in Formel II und R„ wie in Formel IX definiert sind, mit einem reaktiven acylierenden Derivat einer Säure der Formel. XI oder deren Ester hergestellt werden.
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- (CH2) - CO2H XI
in der m wie in Formel II definiert ist.
Geeignete reaktive acylierende Derivate sind
a) Verbindungen der Formel XII
- (CH2)m - CO -■ Z XII
in der Z ein leicht verdrängbarer Rest ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfonyl- oder Toluo lsulfonylgruppe oder ein Rest der Formel OCO(CH2) CO3Rg ist, in der m und Rg wie in Formel IX definiert sind, oder
b) Verbindungen der Formel XII, in der Z eine Hydroxylgruppe ist, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, oder
c) cyclische Anhydride, wie Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid. ' .
Die Umsetzung der Verbindung der Formel X mit der Verbindung der Formel XI oder der Formel XEI erfolgt unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen.
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Die substituierten Aminosäuren der Formel X sind neu und wichtige Zwischenverbindungen im erfindungsgemässen Verfahren.
Die Verbindung der Formel X kann durch Umsetzen eines Amins der Formel XIII
H2N - CH2CH2CR2R3R4 XIII
in der R„, R, und R1. wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV hergestellt werden.
R7O2C - CH - CH2 - Y - (CH2JnR1 XIV
in der R1 wie in Formel II, R7 wie in Formel JX definiert sind und Q ein durch eine elektronenreiche Gruppe leicht verdrängbarer Rest ist.
Für Q in Formel XIV geeignet ist das Jod-, Brom- oder Chloratom, die Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe.
Die Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Pyridin.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II haben wichtige' pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion des Magensaftes, haben eine kardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine antihypertensive Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggrep-ation, wirken auf
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den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur. ' ·
Im allgemeinen kann man sagen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salze als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind.
Die Konfektionierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von der Art der von der entsprechenden Verbindung der Formel II gezeigten Aktivität ab sowie von anderen Faktoren, z.B. dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie. Im allgemeinen können die erfindungsgemässen Arzneipräparate für jede Verabreichungsart konfektioniert werden.
Die erfindungsgemässen Arzneipärparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat^ Lutschbonbons oder als flüssiges Präparat, wie eine sterile Lösung oder Suspension für die orale oder parenterale Verabreichung, vorliegen.
Tabletten und Kapseln, für die orale Verabreichung können in Einzel-
6 0 9 8 2-3 / °
dosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder Anfeuchtmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Flüssige Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixire oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Trägermittel (das können auch Speiseöle sein), wie Mandelöl, franktioniertes Kokosnussöl, Fettsäureester, wie Glyzerin,. Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-methyl-oder -propylester und Sorbinsäure f und gegebenenfalls Geschm£.cksstoffe und Farbstoffe. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II können auch in ein Nahrungsmittel, z.B. in Form eines Bisquits, einverleibt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen
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Verbindungen der Formel II in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässe Verbindung kann"für" Injektionen gelöst und steril filtriert werden,bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Der Lösung kann man auch noch andere Hilfsmittel, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Substanzen zusetzen.
Parenterale Suspensionen werden auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemässe Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemässe Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate aber auch als Aerosol ' oder als feinstverteiltes
Pulver für die Insufflation herstellen.
Wie allgemein üblich werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung begleitet.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II hemmen wirkungsvoll die Absonderung von Magensaft und sind deshalb als Mittel gegen Geschwüre geeignet. Zu diesem Zweck wird das
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erfindungsgemässe Arzneipräparat für die orale Verabreichung konfektioniert und enthält im allgemeinen 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg Wirkstoff als tägliche Dosis. Beispiele für Verbindungen der Formel II mit einer Hemmwirkung auf die Magensaft-Absonderung sind Verbindungen der Formel III und IV.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II wirken auf den Respirationstrakt und sind deshalb als Bronchodilatoren geeignet. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate im allgemeinen als Aerosol
oder als feinstverteiltes Pulver für die Insufflation hergestellt. Im allgemeinen werden ο 001 bis 10° mß/kE täglich verabreicht.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II hemmen ferner wirkungsvoll die ^lättchenaggregation und sind deshalb unter anderem für die orale Verabreichung an Mensch und Tier geeignet, um'die Blutgerinselbildung nach einem chirurgischen Eingriff und eine postoperative Thrombose zu verhindern, bei älteren Patienten vorübergehend cerebrale ischemische Anfälle zu unterbinden und als Langzeitprophylaxe nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen, ganz allgemein für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine zu starke Neigung der Blutplättchen zur Aggregation hervorgerufen werden. Derartige erfindungsgemässe Arzneipräparate finden auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken, von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet werden soll oder das vor der Transplantation durch von Leichen entnommene Organe , wie Herz und. Niere, geleitet werden soll, Verwendung..
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Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von der verwendeten Verbindung der Formel II sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
N,N - Dibenzyl-2-aminoäthylmethy!keton (R = CH,)
70,5 g frisch destilliertes Methylvinylketon werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 197 g Dibenzylamin in 50 ml trockenem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen. Man erhält 211,6 g (79 %) der gewünschten Verbindung als schwach gelben Feststoff, Fp. 58 bis 59°C. ' ·
N,N-Dibenzyl-2-aminoäthyläthylketon (R = C2H5) wird entsprechend aus Äthylvinylketon und Dibenzylamin als schwach gelbes öl erhalten,
Beispiel -2
R.
(PhCH2)
T1
OH
609823/
5-Methyl-l-(N,N-dibenz.vlamino)-nonan-3-ol (R1=CH ;
6,55 g Magnesium werden unter Stickstoffschutz mit 48,9 g Hexylbromid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt und mit einer Lösung von 50 g N,N-Dibenzyl-2-aminoäthylmethylketon in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird gerührt und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen w-erden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 68,6 g des gewünschten Produkts.
Die in Tabelle I zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle I
Grignard Reagena- Produkt" R1 R2
C4H9MgBr
C5H11MgBr
C7H15MgBr
C8H17I^gBr
C5H11CH(CH3)MgBr
C6H13MgBr		 CH3
CH3
GH3
CK3 ·
CH3
C2H5 		C4H9
C5H11
°7Η15
C8H17
C5K11CH(CK3)
C6H13
6 09 8237 104 1
Beispiel 3
OH
l-Amino-3-methylnonan-3-ol (R11=CH,; ———— * 1 f)'
Ij
Eine Aufschlämmung von 8 g lOprozentigem Palladium auf Kohle in Äthanol wird mit einer Lösung von 71 g 3-Methyl-l-(N,N-dibenzylämino)-nonan-3-ol in 200 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei 700C und einem Druck von 14 kg/cm2 3 Tage lang hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Dö.s ölige Produkt wird fraktioniert destilliert. Man erhält 18,9 g (55.%-) des gewünschten Produkts als farblose Flüssigkeit. Kp.Λ ~ 10*1 bis
0,2 mm
1060C.
Die in Tabelle II zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellte . . ;
·.., . ■ : Tabelle Il - : .. ' . .·
Verbindung R1 R2 Kp. (GC) .
,(■«■■■■ CH3 C4H9 70-82 /0,1 am
2 CH3 C5H11 · 114-118/1 f 5ffißi
3 CH3 C7H15 10470,8mm
4 CH3 C8H17 —
5 CH3 CH(CH3)C5H11 -
6 C2H5 C6H13 100 /0;2iam
, , .- ...4
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a) Um die Hydrierung zu erleichtern.wurden einige Tropfen Säure zugegeben.
Beispiel 4
OCH2Ph
NCCH2CHR
3-Benzyloxy-n-nonanitril (R = C6
Eine Lösung von 6,5 g Natrium in 722 g Benzylalkohol wird bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren mit 311 g 1-Cyano-non-2-en versetzt. Das Gemisch wird gerührt, 1J Stunden in einem Wasserbad erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird vorsichtig mit Eisessig neutralisiert, der überschüssige Benzylalkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird destilliert; man erhält 302 g (5^ %.) des gewünschten Produkts als farbloses scharf riechendes öl, Kp.Q g mm 166 bis 168°C.
3-Benzyloxy-n-octanitril (R = C5H11) wird entsprechend als farbloses öl, Kp.0 2 ^ 128 bis 1300C erhalten.
Beispiel 5" - OCH2Ph
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3-Benzyloxy-n-octylamin (R =
Eine gerührte Suspension von 12,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 45O ml trockenem Äther wird tropfenweise mit 74 g 3-Benzyloxy-noctanitril versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit V/asser versetzt, um das überschüssige Hydrid zu zerstören. Die Lösung wird filtriert, der feste Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird destilliert, man erhält 70,4 g (94 %) eines farblosen Öls, KP-O,4.mm129°C·
3-Benzyloxy-n-nonylamin (R = CgH1,) wird entpsrechend als farbloses Öl, Kp.0 ^ mm 134 bis 1400C erhalten.
Beispiel6
HN
>R3°
2- (N-3'-Benzyloxy-n-nony1)-aminoazelainsäure-diäthy!ester (n = 6; R1 = C3H5; R3 = H; 1R3 = CH3Ph; R4 = CgH13)
60932?/
Eine am Rückfluss siedende Lösung von 80 g 3-Benzyloxy-n-nonylamin in 500 ml trockenem Äthanol, die 41 g wasserfreies Natriumcarbonat enthält,wird mit einer Lösung von 114 g 2-Bromazelainsäuresäurediäthylester in 200 ml trockenem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,bis sie neutral ist, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 164 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
Die in Tabelle III zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Verbindung η R1 R2 1R3 R4
7 6 C2H5 H CH2Ph C5H11
8 6 C2H5 H CH2Ph H
9 6 C2H5 CH3 H C4H9
10 6 C2H5 CH3 H- C5H11
11 6 C2H5 CH3 H C6H13
12 6 C2H5 CH3 H C7H15
13 6 C2H5 CH3 H C8H17
14 6 C2H5 C2H5 H C6H13 -
• 15 6 CH3 CH3 H C6H13
16 5 C2H5 CH3 H C6H13
17 7 C2K5 CH3 H C6H13
18 6 C2H5 CH3 H CH(CH3) C5H11
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2-(N-n-0ctyl)-aminononancarbonsäure-äthylester wird entsprechend als farblose Flüssigkeit aus 2-Bromnonancarbonsäure-äthylester und Octylamin erhalten.
Beispiel7
CH
I'm c N ^ It"
Verfahren A
2-/N- (3 '-Benzyloxy-n-octyl) -N- (3" -äthoxy carbonylprop iony 127" aminoazelainsäure-diäthy!ester (m = 2; η = 6; R. = CpH1.;- R_ = H;
18 g 2-(N-3l-Benzyloxy-n-octyl)-aminoazelainsäure-diäthylester werden über Nacht mit 3,9 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml trockenem Benzol am Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit lOprozentiger Natronlauge extrahiert Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, auf O0C abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es scheidet ein öl aus, das in Äther extrahiert wird. Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes gummiartiges Produkt, das 2 Stunden mit 200 ml einer 3prozentigen Acetylchlorid-
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lösung in trockenem Äthanol am Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird eingeengt und in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 17,3 g des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren B
2-/N-(3'-Benzyloxy-n-octy1)-N-äthoxycarbonylacetyl^-aminoazelainsäure-diäthylester
(m = 1; η = 6; R1 = C2H5; R2 = H; 'R3 = CH3Ph; R11 = C5H11)
Eine am Rückfluss siedende Lösung von 8,3 g 2-(N-3f-Benzyloxyn-octyl)-aminoazelainsäure-diäthylester in 30 ml trockenem Benzol wird tropfenweise mit 4 g Chlorformylessigsäure-äthylester in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wird h Stunden am Rückfluss erhitzt, das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, das durch Kolonnenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 3 »9 g (38 %) des gewünschten Produkts als gelbes öl.
Verfahren C
2-/N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-N-äthoxycarbonylacetyl/-aminoazelainsäure-diäthylester
(m = 1; n= 6; R1 = C3H5; R2 = CH3; 'R3 = H;
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Eine Lösung von 22,9 g 2-^N'-(3t-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl27-aminoazelainsäure-diäthylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 6,85 g Malonsauremonoathylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die ätherische Phase wird übe: Magensiumsulfat getrocknet und unter vermindertem DruGk eingedampft Man erhält .27»5 g .des gewünschten Produkts als gelbes öl.
Verfahren D
2-Iß- (3' -Hydroxy*- 3 '-me thy 1-n-de cyl)-N- (3" -athoxycarbony lpropiony I)J-aminoazelainsäure-diäthylester
(m = 2; η = 6; R1 5C3H5; R2 = CH3; 1R3 = H; R^ = C7H15)
Eine Lösung von 30 g 2-i/N-(3f-hydroxy-3f-methyl-n-decyl27-aminoazelainsäure-diäthylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird ·'
/trockenem mit einer Lösung von 10,2 g Bernsteinsäure-monoäthylester in 30 ml/ Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 15s8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure,
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Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dr,uck eingedampft. Man erhält ^ 1,8 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
Die in Tabelle IV zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle IV
Verbindung m η R1 R2 R3 R4 ■ Ver
fahren ..
19 2 6 C2H5 H CH2Ph C6H13 -
A
20 1 6 C2H5 H CH2Ph C6H13 B
21 1 6 C2H5 H CH2Ph H B
22 2 6 C2H5 CH3 H C8H17 D
23 2 7 C2H5 CH- *
H		 C6H13 D
24 2 6 C2H5 CH3 H CH(CH3)C5H11 D
25 2 6 C2H5 CH3 H C6H13 D
26 2 6 C2H5 CH3 H C5H11 D
27 1 6. C2H5 c-3 H C4H9 C
28 1 .6 C2K5 CH3 H C5H11 C
29 1 6 C2H5 CH3 H C7H15 C
30 1 .6 C2H5 CH,
3		 H C8H17 C
31 1 7 C2H5 "3 H C6H13 C
32 ' 1 5 C2H5 CH-, H C6H13 C
33 1 6 C2H5 C2H5 H C6H13 C
34 1 6 CH-. 3 H C6H13 C
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2-£N-(3'-äthoxycarbonylpropionyl)-N-n-octyl7-aminononancarbon säure-äthylester wird entsprechend als farbloses öl, Kp.„ 222°C
" —: ' 1 mm
gemäss. Verfahren A erhalten,,,
Beispiel8
EtO2C il y (CH2)nC02R1
R2
Verfahren A ......'■
4-Äthoxycarbonyl-2-(6t~äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"- methy1-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion
(m· = 0; η = 6; R1 =-0^; R2 = CH3; 'R3 = H; R4 = G6H13)
Eine warme Lösung von 27,5 g 2-/¥-(3l-Hydroxy-3f-methyl-n-nonyl)-N-athoxycarbonylacetylZ-aminoazelainsaure-diathylester in I50 ml trockenem Toluol wird in kleinen Portionen im Verlauf einer Stunde mit 5,35 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stun- " den am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit· Äther extrahiert, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung' des gewünschten Produkts.
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Verfahren B
1-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-4-äthoxycarbony1-2-(6"-äthoxycarbonyl n-hexyl)-piperidin-3,5~dion
(mf = 1; η = 6; R1 = C3H5; R2 = H;'R3 = CH3Ph; R11 = C5H11)
5 g 2-/ΪΤ-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-N-(3"-äthoxy carbonylpropionylj>7-aminoazelainsäure-diäthylester werden mit 1,05 g Kalium-tert.-butoxid in 50 ml trockenem Benzol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in 100 ml Wasser gegossen, Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen ganz schwachsauren pH-Wert eingestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,5 g des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren C
4-Äthoxycarbonyl-2-n-heptyl-l-n-octyl-piperidin-3,6-dion
Eine Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 200 ml am Rückfluss siedendem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 5 g 2-/N-(3f-Äthoxycarbonylpropionyl)-N-octyl7-aminononancarbonsäure-äthylester . versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoffschutz am Rückfluss erhitzt, dann eingeengt, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,2 g des gewünschten Produkts als gelbes öl.
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Verfahren D
*J-Äthoxy carbonyl-2-(6 t-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(5"-benzyloxy n-nonyl)-pyrrolidin-3>5~dion
(m1 = 0; η = 6; R1 = C2H5; R2 = H; 'R3 = CH3Ph; R^ = C6H13)
Eine Lösung von 0,11 g Kalium-tert .-butoxid in 5 nil Hexamethylphosphoramid wird mit einer Lösung von 0,5 g 2^-/N-(3'-Benzyloxy-nnonylJ-N-äthoxycarbonylacetylJ-aminoazelainsäure-diäthylester in 5 ml Hexamethylphosphoramid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung des gewünschten Produkts.
Die in Tabelle V zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt.
60 9823/
Tabelle V
Ver
bindung 		mf η R1 R2 lR3 R4 "Ver
fahren
35 1 6 C2H5 H Ch2Ph C6H13 B
36 0 6 C2H5 H Ch2Ph C5H11 B
37 0 6 C2H5 H. H B '
38 1 6 C2H5 CH3 H C5H11 B
39 1 6 C2H5 CH3 H C6H13 A
40 1 6 C2H5 CH3 H C7H15 A
41 1 6 C2H5 CH3 H C8H17 A
42 Ί 7 C2H5 CH3 H C6H13 A
43 1 6 C2H5 CH3 H CH(CH3)C5H1 1 A
44 0 6 C2H5 CH3 H C4H9 A
45 0 6 C2H5 CK3 H C5H11 A
46 0 6 C2H5 CH3 K C7H15 ■ A
47 0 6 C2H5 CH3 H C8H17 A
48 0 7 C2H5 CH3 H C6H13 A
49 0 5 C2H5 CH3 H C6!I13 A
50 0 6 C2H5 C2H5 H- C6H13 A
51 0 6 CH3 CH3 H C6H13 A
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_ -7 O _
Beispiel 9 ((Aj)nCO2R1
Verfahren A
2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-niethyl-n-nonyl)- pyrrolidin-3,5-dion
(m. = 1; η = 6; R1 = C3H5;.R2 = CH3; 'R3 = H; R^ = CgH13) Eine Lösung von 4-Äthoxycarbonyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3n-methyl-n'-nonyl)-pyrrolidin-3,5~dion in Äther wird 'über Nacht über Magnesiumsulfat bei Raumtemperatur stehengelassen Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes öl. '■ ■· ■:■'..·■■'..■■ ■ ■-- - ·■/.. -.
Verfahren B
1- (3' -Benzy loxy-n-octyl) -2- (6" -äthoxy carbonyl-n-hexyl) -piperidin·- 3,6-dion ( m = 2; η = 6; R1 = C2H5; R2 = H; 'R3 = CH2Ph; R^ = C5H 8,3 g l-(3l-Benzyloxy-n-octyl)-4-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbc nyl-n--hexyl)-piperidin-:3,6-dion werden mit 4 g Lithiurnjodid-dihydrat in 70 ml trockenem Dimethylformamid 3 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgestark
dampft, der Rückstand wird mit/verdünnter Salzsäure versetzt. Das
Produkt wird in Äther*extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit
6 0 9 8 2 3/1041
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein schwach gelbes Öl, das durch Kolonnenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 2,0 g (28 %) des gewünschten Produkts als schwach gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren C
l-(3l-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion (m = 1; η = 6; R1 = C5H ; R2 = H; 1R ="CH2Ph; R4 = C5H11)
Eine Lösung von 5,4 g l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-i|-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3»5-dion in trockenem Xylol wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, das Produkt wird durch Gelfiltration gereinigt. Man erhält 2,0 g (43 %) des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Die in Tabelle VI zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellt.
609823/1041
- Hü -
Tabelle VI
πι η R1 R2 'r
R3		 R4 Ve γ-
Ι fahren
2 6 C2H5 H CH2Ph C6H13 B
1 6 C2H5 H CH2Ph C6H13 ·' C
1 6 C2H5 H CH2Ph H C
2 6 C2H5 CH3 * H C5H11 E"' ·
2 6 C2H5 CH3 H C6H13 B
2 6 C2H5 CH3 H CyH15 B
2 6 C2H5 CH,, H C8H17 B
2 7 C2H5 CH3 H C6H13 B
2 6 C2H5 CH3 H CH(CH3)C5H11 B
1 6 C2H5 CH3 H ■ C4H9 A
1 6 C2H5 CH3 H C5H11 A
1 6 2 *5 CH3 H C6H13 A
1 6 C2K5 CH3 H CyH15 A ·
1 6 . C2H5 CH3 · ■ H C8H17 A
1 7 C2H5 CH3 H C6H13 A
1 5 C2K5 CH3 H C6H13 A
1 δ C2H5 C2H5 H C6H13 A
1 6 CH3 CH3 H C6H13 A
1 6 . j CH3 H C6H13 A
1 6 CH3 H C6H13 A
Verbindung
52
53
54
55"
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
2-n-HeptyLrl-n-octyl-piperidin-3,6-dion wird entsprechend gemäss Verfahren C hergestellt.
6 0 9 8 2 3/ mTT
- 41 Beispiel 10
Si (ην \ nrs
OH
2-(6t-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-octyl)-piperidin-
3,6-dion (m = 2; η = 6; 1R = 0;
R4 =
Eine Lösung von 2,8g l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-
trockenem n-hexyl)-piperidin-3,6-dion in 25 ml/Dimethoxyäthan wird mit 1,1I g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck eine Stunde hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert.Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,05 g der gewünschten Verbindung als gelbes gummiartiges Produkt.
Die in Tabelle VII zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt. "
iTörbindung m η $R C2H5 R4
72 2 6 H, OH C2H5 H-
73 2 6 0 . C2H5 C5H11
74 2 6 0 C?H5 H
75 1 6 0 C2H5 C5H11
76 1 6 H, OH C2H5 C5H11
77 1 I
6		 0 C2H5 G6H13
78 2 6 0 C6H13
6 0 9823/ 10 4
4-Äthoxy carbony 1-2-(6''-Athoxycarbonyl-n-hexyl )-!-·( 3"-hydro xypropyl)-piperidin^, 6-dion wird entsprechend hergestellt.
. B e i s ρ i e 1 11
2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexy1)-3-hydroxy-l-(3"-hydroxy-n-octyl) -pyrrolidin-5-Όη
Eine gerührte Lösung von 87O mg 2-(6)*Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-öctyl)-pyrrolidin-3,5-dion in 10 ml trockenem Äthanol wird portionsweise mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel; unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit einer sehr geringen Menge verdünnter Salzsäure und mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes gummiartiges Produkt, das durch Chromatographie gereinigt wird. Man erhält 410 mg (47 %) eines farblosen gunpiartigen Produkts. .
Die in Tabelle VIII Zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt., . -
,. ; ■ ■ Tabelle VIII ; ■ ;
N (CH2>2 /~ 1R5Q E
609823/ 1 0 4 1
Tabelle VIII (Fortsetzung)
' Ver m η R- ' R2 R3 . H-"
bindung '* H CH2Ph - ^11
79 2 6 C2Hj H CH2Ph H
80 ' 2 6 C2Hj H CH2Ph C6H13
81 1 6 C2H5 H CH2Fh C5H11
82 1 6 C2H5 H CH2Ph C6H13
■ 83 1 6 CgHj CH3 H C6H13
84 1 er» C2Hj CH, H CH(CH3)C5F11
85 2 6 C2H5 CH3 H C7H15
86 1 6 C2H5 CH3 H C7H15
87 2 6 C2H5 CH3 H C8H17
88 2 6 C2H5 CH3 H C6H13
89 1 6 C2H5 CH3 H- C4H9
90 2 6 C2H5 C2H5 H C6K13
91 1 6 C2Hj CH3 H C6H13
92 1 .6 C2Hj CH3 H C8H17
93 1 7 C2H5 CH3 H C5H11
94 1 5 C2Hj -CH3 H C6H13
95 1 6 C2H5 H H C6H13
96 2 6 C2H5 H H
97 2 6 C2H5 H H
98 1 6 C2H5
Verbindung 99, 2-n-Heptyl-3-hydroxy-l-n-oetyl-piperidin-6-on% und 2-(6t-Äthox.ycarbonyl~n-hexyl)-3-hydroxy-l-n-octyl-piperidin· 6-on werden entsprechend hergestellt.
B Π 9 8 2 ?./ 1 0 /♦
Beispiel 12
2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-hydroxy-l-(3"-hydroxy-3"-niethyl-n-decyl)-pyrrolidin-5-on
Eine Lösung von 2 g 2-(6-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxy-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n--decyl)-pyrrolidin-5-on in 20 ml Äthanol wird mit 20 ml einer lOprozentigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Eas Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft , der Rückstand wird in V/asser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein farbloses öl, das durch Chromatographie gereinigt wird. Man erhält 900 mg (48 %) des gewünschten Produkts als farbloses öl.
Beispiel 13
2-(6l-Carboxy-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-nonyl)-pyrrolidin-3)5-dion
/werden 25 ml lOprozentige Natronlauge in 25 ml Äthanol / tropfenweise mit einer Lösung von 2 g 2-(6-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-nonyl)-pyrrolidin^j5-dion in 25 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und angesäuert. Die saure Lösung wird zweimal mit
6 0 9 8 2 3 /
Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1»5 g (80 %) des gewünschten Produkts als farbloses öl.
Beispiel 14
l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-3-hydroxy-2-(7"-hydroxy-n-heptyl)-piperidin
1 g l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-piperidin-3,6-dion wird unter Rühren mit 156 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml trockenem Äther 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 730 mg (82 %) der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
Die in Tabelle IX zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellt,
Tabelle IX
609823/1041
- 146 -
Tabelle IX (Portsetzung)
Verbindung m η R2 H' V
100 2 6 H CH2Ph C5H11
101 1 6 H H C5H11
102 1 6 H CHpPh C5H11
103 2 6 H CH2Ph H
104 2 6 H H C5H11
105(a) 2 6 H CH2Pb C6H13
106 1 6 H CIi2Ph H
107(a) 1 6 H H' C6K13
108(a) 1 6 H H C6K13
109(a) 2 6 CH5 K C6ILI3
110(a) 1 6 CH3 H C7H15
111va; 2 6 CH3 C8H17
(a) durch
Chromatographie
gereinigt
Verbindung 112, 2-n-Heptyl^-hvdroxy-l-n-octy !-piperidin ; wird entsprechend hergestellt.
Beispiel 15
2-(6t-Äthoxyca.rbonyl-n-hexyl)-l-(3't-oxo-n-octyl)-piperidin--3i i , 6-dion
Eine Lösung von 500 mg 2-(6l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy n-octyl)-pi|5eridin-3,6"dion in 10 ml Aceton wird bei 0°C tropfenweise mit Janes' Reagens versetzt,bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Dip gerührte Lösung erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetreniit, mit Wasser gewaschen j über Magnesiumsulfat
609823/1041
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 500 mg (quantitative Ausbeute) eines gelben gummiartigen Produkts.
Beispiel 16 3-Benzyloxy-2-n-heptyl-l-n-octy!-piperidin
.Eine gerührte Suspension von 216 mg Natriumhydrid in 5 ml trockenem :Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,8 g 2-n-Heptyl-3-hydroxy-l-n-octyl-piperidin in 20 ml trockenem Dioxan versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 1,5** g Benzylbromid in 5 ml trockenem Dioxan versetzt und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit Äther und Wasser extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,3 g (36 %) des gewünschten Produkts als gelbes öl .
Beispiel 17
2-n-Heptyl-l-n-octyl-piperidin-3-on
Eine gerührte Lösung von 16,6 g 2-n-Heptyl-3-hydroxy-l-n-octylpiperidin in I60 ml Aceton wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 116,1 ml Jones1 Reagens versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert.Der Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 5prozentiger Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, die vereinigten
609823/1041
organischen Phasen werden mit' Wasser gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, man erhält 5,71 g (3^ %) eines gelben gummiartigen Produkts.
Beispiel 18 2-n-Heptyl-3-hydroxy-5-methy1-1-n-octy!-piperidin
7 ml Methyllithium (2m Lösung in Äther) werden unter Stickstoffschutz in eine gerührte Lösung von 3,4 g 2-n-Heptyl-l-n-octylpiperidin-3-on in 100 ml trockenem Äther bei -780C eingespritzt. Das Gemisch erwärmt sich allmählich auf Räumt empera.tur. Nach 3 Stunden ist gemäss der Dünnschichtchromatographie noch Ausgangsmaterial vorhanden. Die Lösung wird wieder auf -780C abgekühlt und mit 3 ml Methyllithium (2m Lösung in Äther) versetzt. Das Gemisch erwärmt sich allmählich auf Raumtemperatur und wird 2 Tage stehengelassen. Dann werden 10 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,47 g (4l %) eines gelben gummiartigen Produkts.
B e i s ρ i e 1 19 2-n-Heptyl-3-hydroxy-l-n-octyl-piperidin-hydrogen-tartrat
500 mg 2-n-Heptyl-3-hydroxy-l-n-octyl-piperidin und 2*11 mg D-Weinsäure werden in Aceton vermischt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, man erhält 7*10 mg (quantitative Ausbeute) eines gelben gummiartigen Produkts.
609823/
Beispiel 20
3-Acetoxy-2-(7'-acetoxy-n-heptyl)-1-(3"-benzyloxy-n-octy1)-piperidin
2 g l-(3f-Benzyloxy-n-octyl)-3-hydroxy-2-(7"-hydroxy-n-heptyl)-piperidin in 30 ml trockenem Benzol werden mit 1,2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand "wird in 300 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,05 g (1J 3 %) des gewünschten Produkts als gelbes öl.
Beispiel 21 3-Dioxolan-2-n-heptyi-l-n-octyl-piperidin-6-on
Eine Lösung von 0,6 g 2-n-Heptyl-l-n-octyl-piperidin-3>6-dion in 25 ml trockenem Toluol wird mit 1,2 g Äthylenglykol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird mit einem Dean-Stark-Aufsatz 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 576 mg (85 %) des gewünschten Produkts als gelbes öl.
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Beispiel 22
2-(6t-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)-piperidin-6-on-3-semicarbazon
Eine Lösung von 1 g Semicarbazid-hydrochlorid und 1,5 g Natriumacetat in 10 ml Wasser wird mit 750 mg 2-(6'-Äthoxycarbonyl-nhexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)-piperidin-3,6-dion versetzt. Es wird Äthanol zugegeben,bis eine klare Lösung entsteht, die dann eine Stunde geschüttelt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat' getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenchromatographie gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhält 260 mg (31 %) des gewünschten Produkts als weissen Feststoff , Fp. 88°C.
Pharmakologische Versuche
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre prostaglandinähnliche Wirkung und ihre Prostaglandin-Antagonisten-Wirkung untersucht.
1. Magensafthemmende/Antigeschwür-Wirkung
a) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit· die Pentagastrin stimulierte Sekretion des Magensafts in anästhesierten,perfundierten Mägen von Ratten untersucht
(vgl. M.N. Ghosh und H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol., Band 13
609823/104 1
Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengefasst.
Tabelle X
Verbindung aktiver Dosisbereich
(mg/kg)		 ED,n
[mg/kg)
56 0f5 -> 20 -
60 0,5 -* 5 V
62 0,1.-t 5 0/72
63 0;05-* 0.5 0,03
77 1 -> 10 2;6
73 1 -MO —
b) Die erfindungsgemä"ssen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Magensaft-Sekretion in einem Beispiel einer mit Pylorusligatur versehenen Ratte (Shay-Rattenpräparat) zu hemmen (vgl.H. Shay, S.A. Komarov, S.S. Pels, D. Me'rance, M. Gruenstein und H. Siplet, Gastroenterology, Bd. 5 (19^5) Seite lJ3)·
/in einem 3stündiqen Versuch / Die erfindungsgemasse Verbindung 63 wird den Ratten/einmal zum Zeitpunkt der Ligatur und 1,5 Stunden nach der Ligatur subkutan injiziert. Verbindung 63 senkt die gesamte titrierbare Säure im Magen durch Hemmung des Sekretionsvolumens und durch
60982 3/1041
Verminderung der Protonenkonzentration. Bei zweimaliger subkutane1* Injektion beträgt die ED^q der Verbindung 63 2,25 mg/kg.
Wird die Verbindung 63 nur einmal subkutan in einem 3-stündigen Versuch zum Zeitpunkt der Ligatur injiziert, so beträgt die
bei
ED_0 5j3 mg/kg. Die Verbindung 6j> ist auch/intraduodenaler Verabreichung an die Shay-Ratte aktiv.
c) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch Pentagastrin-Infusion stimulierte Magensaft-Sekretion bei einer Ratte mit chronischer Fistel zu hemmen (vgi. p.h. Guth und R.Mendick, Amer.J. Gastroenterology, Band 44 (I965) Seite 545).
Nach subkutaner Verabreichung hemmt die Verbindung 63 bei einer Dosis von 2 bis 5 mg/kg die Magensaft-Sekretion sehr wirkungsvoll.
d) Die Anti-Ulcus-Aktivität wird in einem 5 Stunden dauernden Indomethacin-induzierten (50 mg/kg intraperitoneal) Ulcus-Test bei fastenden Ratten bestimmt. Die Verbindung 63 hemmt die Ulcusbildung zu 71 % bei einer Dosis von 20 mg/kg, die zweimal subkutan
im Verlauf des Tests verabreicht wird.
2. Respirationstrakt
Bronchodilatoraktivität
a) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin-induzierte Broncho-
kontraktion in anästhesierten künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H.Konsett und R. Rossler, Naunyn-Schneidebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., Band 195 Seite 71).
Nach der Präparation des Meerschweinchens wird die 5-Hydroxytriptamin-DosiSjdie eine entsprechende Reaktion hervorruft, durch intravenöses Injizieren alle 6 Minuten bestimmt. Diese Dosis beträgt im allgemeinen 10 ^g. Nachdem eine Standardreaktion erhalten wurde, werden die erfindungsgemässen Verbindungen alle 2 Minuten vor der nächsten Standarddosis intravenös verabreicht. Die 5-Hydroxytriptamin-Verabreichung erfolgt weiterhin alle 6 Minuten, bis die Reaktion auf Kontrollwerte zurückgeht. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefasst.
Tabelle XI 253
"Verbindung- 83
57 B
62 11
63 380
64 505
77
86
609823/1Ü41
_ 54 b) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, Meerschweinchen vor dem durch Aerosol hervorgerufenen und Histamin induzierten Kollaps durch Asphyxie zu schützen (vgl. M.A.Wasserman und R.L.Griffen, Am.Rev.Resp.Dis. , Band 111 (1975) Seite 946).
Viele der erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. Verbindung 6j> und 64, sind in diesem Test sehr wirkungsvoll.
5. Kardiovaskuläre Aktivität
a) Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen·auf den arteriellen Blutdruck, wird an anästhesierten normctensiven Ratten bestimmt. Die Rattenpräparate werden entsprechend E. und S. Livingstone "Pharmacological experiments on intact preparations", Seite 63, Edinburgh and London 1970, hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden intravenös verabreicht.. Bei der normotensivert Ratte haben die erfindungsgemässen Verbindungen überwiegend blutdrucksenkende Wirkung.
In Tabelli XII sind die Ergebnisse zusammengefasst.
Tabelle XII
Verbindung Dosisbereich
(mg/kg)		 % Senkung bei■ ~ ~
1 rcg/kg. —
■ 61 ■·
ΨΙ
. 105 		O1OOI ·+ 1,0
OfOOI + I1O
0fÖ1 ■*· 1,0
0f01 -* 1,0
ofoi -► 1jO 		70
60
30
30
20
609823/1041
b) Die vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an der Femoralarterie des Hinterbeins eines kleinen anästhesierten Hundes (Beagle) bestimmt. Es wird gemäss J. Nakano und J.R. McCurdy, J.Pharmac. Exp. Ther., Band 156 (1967) Seite 538 verfahren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in die iliakale Arterie verabreicht, die Wirkung auf Blutfluss und -druck im Hinterbein wird gemessen. Änderungen des vaskulären Widerstands (R) werden nach der folgenden Gleichung berechnet:
R - mittlerer arterieller Blutdruck mittlerer Blutfluss
Einige Verbindungen, z.B. Verbindung 63, 73 und 112, senken bei einer Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg bei intraarterieller Verabreichung den vaskulären Widerstand.
In anderen Versuchen werden die erfindungsgemässen Verbindungen in die linke Femoralvene verabreicht, der arterielle Blutdruck und die Herzleistung werden an der rechten Femoralarterie bestimmt. Aus diesen Versuchen kann man den gesamten peripheren Widerstand (TPR) gemäss der folgenden Gleichung berechnen:
TPR - mittlerer arterieller Blutdruck Herzleistung
Einige Verbindungen, z.B. Verbindung 63, 73 und 112, vermindern den gesamten peripheren Widerstand bei intravenöser
609823/1041
Verabreichung in einem Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg.
c) Die anti-hypertensive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird an eier renalen hypertensiven Ratte bestimmt. Die Ratten werden durch Nephrektomie hypertensiv·· gemacht und mit Deoxycorticosteronacetat/Natriumchlorid behandelt. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit einer Dosis von 100 mg/kg oral an 3 hypertensive Ratten verabreicht. Nach 4, 6 und 24 Stunden wird der Blutdruck gemessen.
Mit Verbindung 73 erhält man nach 4 Stunden einen löprozen-• tigen Abfall des Blutdrucks, nach 6 Stunden ist der Blutdruck wieder auf den normalen hyptertensiven Wert angestiegen,
4. Hemmung der Plättchenaggregation
a) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, beiitf Meerschweinchen die in vitro mit 0,545 ^iMol Adenosindiphosphat (ADP) induzierte Plättchenaggregation zu hemmen.
Die in Äthanol gelösten erfindungsgemässen Verbindungen werden unmittelbar vor der Verwendung mit Natriumchloridlösung auf das Zehnfache, d.h.
auf 1 mg/ml, verdünnt und entsprechend zu 0,5 ml plättchenreichem Plasma zugegeben. Das Gemisch wird eine Minute bei 37 C gerührt, dann mit 25 Mikroliter einer ADP-Lösung versetzt, bis die ADP-Konzentration 0,545 uMol beträgt.
Die Plättchenaggregation wird mit Kontrollen verglichen, die Ergebnisse sind in Tabelle XIII zusammengefasst.
Tabelle XIII
Verbindung· IC50
(uMol)
56 51
60 11
62 20
63
64 9,0
68 4r0
73 44
■ 76 Λ kl
77 5,4
86 * 55
b) Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die in vitro entweder durch Adenosindiphosphat oder Kollagen induzierte Plättchenaggregation beim Menschen zu hemmen,
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in Natriumohloridlösung oder Dimethylformamid zu einem plättchenreichen Plasma bei 37 C zugegeben. Die Endkonzentration beträgt 0,1 mMol.
Nach 3 Minuten werden die Plättchen mit ADP oder Kollagen versetzt. Die Aggregation wird mit der der Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle XIV zusammengestellt, wobei nur Verbindungen, die mehr als 50 % Hemmung bei 0,1 mMol geben, als aktiv angesehen werden.
609823/104 1
Tabelle XIV
Ver
bindung		 % Hemmung bei
0,1 mMol		 Kollagen
73
75
76
78
102
105
112		 AD? 100
61
79
65
71
78
77
OO I I I Il I
Die Konzentration für eine 50prozentige Hemmung der durch Kollagen induzierten Aggregation beträgt bei Verbindung 73 2,8/aMol.
5. Wirkung auf die glatte Muskulatur
a) In-vitrf>-Wirkung am Kolon der Wüstenmaus Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre prostaglandir.-ähnliche und prostaglandin-antagonistische Wirkung am isolierten perfundierten Kolon der Wüstenmaus (glatte Muskulatur) untersucht. Gemäss J.R.Weeks, J.R. Schultz und W.E. Brown, J.App.Physiol·, Band 25 (1968) Seite 783 erhält man mit diesem Präparat e;in© grössere Genauigkeit und· höhere Empfindlichkeit als mit anderen Präparaten» 15 mm des absteigenden Kolons werden in einem Organbad suspendiert und mit De Jalon's
609823/1041 .
Natriumchloridlösung bei 32°C perfundiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in einem 3-Minuten-Zyklus, mit einer 45 Sekunden langen Berührungszeit und einer 15 Sekunden langen Spülzeit, verabreicht. Die antagonistischen Verbindungen werden mit einer einminütigen Vorberührungszeit verabreicht.
Die Prostaglandin-ähnliche Wirkung wird gemäss H.O.Schild, J.Physiol., Band 101 (19*12) Seite 115 bestimmt ("Standard 4x4 latin square assay"). Einige erfindungsgemässe Verbindungen stimulieren die Kontraktion des Kolons der Wüstenmaus, d.h. sie haben eine prostaglandin-ähnliche Wirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle XV zusammengefasst.
Tabelle XV
Verbindung Konzentration/nl für
(pg/ml)		 eine Kontraktion j
1
74 4 - 8
75 0,2-
100 OjOI - 0,02
101 0;04 - 0^10
102 ■ .0,04 - 0.10
Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand der prozentualen Senkung der durch zwei Prostaglandin-
Standarddosen (Pp^) hervorgerufeneni Kontraktion bestimmt. Die Reaktion auf diese Prostaglandin-Standarddosen beträgt
609823/1041
20 bzw. 80 % der maximalen Reaktion. Aus den Ergebnisseh wird die ICV0 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XVI zusammengefasst.
Tabelle XVI
Verbindung IC50
( vg/nl)
73
79 0,76
80
81 v?
98 2.15
99 1,55
103 0f35
104 0,11
b) Magenstreifen der Ratte in vitro
Einige erfindungsgemässe Verbindungen werden auf ihre prostaglandin" ähnliche Wirkung an isolierten Ratten-Magenstreifen untersucht. Die erfindungsgemässen Verbindungen stimulieren nur schwach das isolierte Gewebe.
6. An.tifertilitätsaktivität
Die Antifertilitätswirkung wird durch subkutane Verabreichung an weibliche Mäuse 5 Tage vor dem Koitus und 10 Tage nach dem Koitus bestimmt. 3 weibliche Mäuse je Gruppe werden mit Männchen
6 09823/
erwiesener Fruchtbarkeit gepaart. Die Paarung wird anhand von Kopulationspfropfen bestimmt.
Einige erfindungsgemasse Verbindungen, z.B. Verbindung 108 und 112, sind bei Dosen von 50 bis 100 mg/kg nach suhkutaner Verabreichung wirksam.
Der pharmakologische und therapeutische Wert von Verbindungen mit prostaglandin-ähnlicher Aktivität, z.B. als antihypertensive Mittel, als Fertilitätskontrollmittel oder als Hemmmittel für die MagensaftSekretion und als Bronchodilatoren, ist bekannt (vgl. S.Bergstrom, L.A. Carlson und J.R. Weeks Pharm. Rev., Band 20 (1968) Seite 1; F. Cassidy, Rep. Prog. Appl. Chem., Band 56 (1971) Seite 695; S.M.M. Karim in "The Prostaglandines, Progress in Research",Medical and Technical Publishing Co.Ltd., Oxford and Lancaster, 1972).
Auch Verbindungen die die Wirkung der Prostaglandin= antagonisieren, sind pharmakologisch bedeutsam, z.B. bei der Kontrolle der gastro-intestinalen Hypermotilität, bei der Verhinderung von vorzeitigen Wehen und bei der Kontrolle von Entzündungen (s. S.M.M.Karim in "The Prostaglandines, Progress in Research", Medical and Technical Publishing Co.Ltd., Oxford and Lancaster, 1972).
609823/1 Γ) 41

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    /ύ ι '
    ι 11.1 Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Salze
    (CH2)
    CH2-Y- (CH2)n - R1
    V* /V
    in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Äthylen- oder Äthenylrest, Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m 1,2 oder 3 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Hydroxymethylrest, in dem die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, ein Rest der Formel CO^W, in der W ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Amidorest ist, Rp ein Wasserstoffatqm, ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Rest R, und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet, R, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R2, ein Wasserst off atom oder ein Alkylrest mit 1 bis.9 Kohlenstoffatomen ist.
    609823/1041
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der X eine Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, η eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet, R_ ein Wasserstoffatom oder der Methylrest ist oder zusammen mit dem Rest R, und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH,)0H, Y der Äthylenrest, R. ein Wasserstoffatom , der Hydroxymethylrest oder ein Rest der Formel CO-W, R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist und m 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj. das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlen-Stoffatomen ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH,)0H, Y der Äthylenrest, R. das Wasserstoffatom, der Hydroxymethylrest oder ein Rest der Formel C0„W, R? das Wasserstoffatom
    ist
    oder der Methylrest/oder zusammen mit dem Rest R, und dem Kohlen-
    6 0 9 8 2 3/1041
    Stoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet,
    ι, das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, m 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet.
    R das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel III und deren Salze
    III
    in der X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest
    /denen
    der Formel C(CH,)OH ist, in /Öie Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y der Äthylen- oder Äthenylrest ist, m 1 oder 2, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R „ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, R das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, R ^ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit H bis 9 Kohlenstoffatomen und W ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass
    1 1
    η 3 bis 5 und R ? das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
    Bf] 98 2 3/ -
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH,)0H, Y der Äthylenrest, R , das Wasserstoffatom oder "die Hydroxylgruppe ist und η 3 oder 5 bedeutet.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1, 7 und S3 dadurch gekennzeichnet,
    11 1
    dass η 3 bedeutet,X die Carbonylgruppe, R „ das Wasserstoffatom,
    1 ■ 1
    die Methyl- oder Äthylgruppe, R , die Hydroxylgruppe und R u ein gegebenenfalls mit ein oder zwei Methylgruppen an einem oder verschiedenen Kohlenstoffatomen substituierter· n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest ist.
    11. Verbindungen nach Anspruch 1, 7, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass R u der n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest ist.
    12. Verbindungen nach Anspruch 7 bis 11.
    13. Verbindungen nach~Anspruch 1 und 7 der Formel IV und deren Salze
    IV
    0 9 8 2 3/1041
    1 11 1
    in der m 1 oder 2, η 6 oder 8 bedeutet, R 2 das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest, R ^ der n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-
    •1
    Heptylrest und W das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    14. Verbindungen nach Anspruch 1, 7 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass R _ das Wasserstoffatom oder der Methylrest ist.
    15. Verbindungen nach Anspruch 1,7 und 13, dadurch gekennzeichnet,
    1 11 1
    dass m 1, η 6 und R ~ den Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
    16. Verbindungen nach Anspruch 1, 7, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass R ^ der n-Hexylrest ist.
    17. Verbindungen nach Anspruch 1, 7, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass rn 1 und η 6 bedeutet.
    18. Verbindungen nach Anspruch 1, 7,13, 14, 16 und 1".
    19. 2-(6f-ÄthoXycarbonylrn-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-octyl)-pyrrolidin-3»5-dion. .
    20. 2-(6f-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
    21. 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-äthyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
    609823/1041
    . 22. 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)· pyrrolidin-3,5~dion.
    23. Verbindungen nach .Anspruch 1 der Formel V und deren Salze
    - Y - (CH2)nl - R^
    in der X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest
    /denen
    der Formel C(CH^)OH ist, in / die Hydroxylgruppe gegebenenfalls
    geschützt ist, Y der Äthylen- oder Äthenylrest ist, m 1 oder 2,
    1 1
    η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R . der Methyl- oder Hydroxymethylrest, in dem die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, R ρ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, R ., das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R . das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit H bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
    24. Verbindungen nach Anspruch 1 und 23, dadurch gekennzeichnet,
    1 1
    dass η 3 bis 5 und R „ das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
    25· Verbindungen nach Anspruch 1 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH3)OH, Y der Äthylenrest ist, n1 3 oder 5 bedeutet,
    609823/ 1 04 1
    1 - ' 1
    R . der Methyl- oder Hydroxymethylrest und R- , das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist.
    26. Verbindungen nach Anspruch 1, 23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass X die Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH3)OH, n1 3, R1 1 der Methylrest, R1 und R1 je das Wasserstoffatom und R κ der n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest ist. '
    27. Verbindungen nach Anspruch 1, 23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass X die Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der
    AA i
    Formel C(CH3)OH, η 3, R± 1 der Hydroxymethylrest und R 2 das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest ist.
    28. Verbindungen nach Anspruch 1, 23, 25 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass R u der n-Pentyl-, n-Kexyl- oder n-Heptylrest ist.
    29. Verbindungen nach Anspruch 1, 23 bis 25.
    30. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel VI und deren Salze
    CH2 - Y - (CH2) 1 - CO2W
    VI
    in der X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH,)0H ist, in denen die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y der Äthylen-oder Ä'thenylrest ist, m 1
    1 1
    oder 2, η ein ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R ? das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, R ^ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, R ^ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit U bis.9 Kohlenstoffatomen und V/ das Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
    31. Verbindungen nach Anspruch 1 und 30, dadurch gekennzeichnet,
    1 1
    dass η 3 bis 5 und R ? das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
    32. Verbindungen nach Anspruch 1 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe oder ein Rest der Formel C(CH3)OH, Y der Äthylenrest, n1 3, R^ der Methyloder Äthylrest, R , das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und W das Wasserstoffatom oder e.in Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. ■
    33. Verbindungen nach Anspruch 1, 30 und 32, dadurch gekenn-
    L
    4
    zeichnet, dass R ■ der n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylrest ist
    . Verbindungen nach Anspruch 1, 30 bis 33.
    35. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel X
    6 π 9 8 2 3 / 1 0 4 1
    in der Y, η, R1, R2, R, und R^ nach Anspruch 1 und 2 definiert sind und der Rest COpR7 ein Esterrest ist.
    36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel VII
    CH2 -T- (CEg)n-
    VII
    in der m, n, Y, R^9 R , R, und R^ nach Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der Formel II decarboxyliert, in der X eine Carbonylgruppe bedeutet/und gegebenenfalls die Carbonyl-
    gruppe in herkömmlicher Weise schützt oder zu einem Rest der Formel CROH reduziert, in dem R ein Wasserstoffatom ist, oder, wenn R einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem C-i^-Alkyl-Grignard-Reagens oder C„ ,-Alkyl-Met al !komplex umsetzt
    60 9823/104 1
    und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt, oder eine Verbindung der Formel II, in der Z eine Carbonylgruppe bedeutet, mit einem starken Reduktionsmittel zu einer Verbindung der
    Formel II,in der Z die Methylengruppe ist und andere vorhandene Carbonylgruppen ebenfalls reduziert sind, umsetzt und gegebenenfalls eine oder mehrere dieser reduzierten Carbonylgruppen wieder zu Carbonylgruppen oxydiert·
    37· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass
    man die Verbindung der Formel VII in situ aus dem entsprechenden Ester der Formel VIII herstellt
    R6O2C
    CH2-Y- (CH2)n -
    VIII
    in der m, n, Y, R1, R„, R, und R wie in Anspruch 1 definiert sind und der Rest CO-R,- ein Esterrest ist.
    d. D
    38. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
    einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3*1 als Wirkstoff in
    Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    bÜ9823/ 1OA 1
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006718A1 (de) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc 1.2.4-Triazolidin-3.5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU183046B (en) * 1976-06-03 1984-04-28 Wellcome Found Process for producing hydanthoine derivatives
IL53559A0 (en) 1976-12-18 1978-03-10 Beecham Group Ltd Novel prostaglandin analogues their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294972A (en) * 1978-06-15 1981-10-13 Beecham Group Limited 1,2-Disubstituted oxo triazolidine
IL58384A0 (en) * 1978-10-14 1980-01-31 Beecham Group Ltd 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
ATE455760T1 (de) * 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
WO2023212495A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Zymergen Inc. Novel bio-based compound, method of forming the compound, and adhesive compositions containing the novel compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2343769A (en) * 1941-09-27 1944-03-07 Du Pont Aliphatic aminoacyl compound and method for preparing same
US2582257A (en) * 1950-09-15 1952-01-15 Parke Davis & Co Esters and methods for obtaining the same
US4201864A (en) * 1975-10-25 1980-05-06 Beecham Group Limited Oxy-alkylamino acids and esters
NZ182263A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions
NZ182264A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006718A1 (de) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc 1.2.4-Triazolidin-3.5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

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HU176752B (en) 1981-05-28
FR2313043A1 (fr) 1976-12-31
AU526356B2 (en) 1983-01-06
AT359216B (de) 1980-10-27
US4299970A (en) 1981-11-10
FR2379510B1 (de) 1982-10-29
CA1088062A (en) 1980-10-21
SE7809907L (sv) 1978-09-20

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