CH626325A5 - - Google Patents

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CH626325A5
CH626325A5 CH1549975A CH1549975A CH626325A5 CH 626325 A5 CH626325 A5 CH 626325A5 CH 1549975 A CH1549975 A CH 1549975A CH 1549975 A CH1549975 A CH 1549975A CH 626325 A5 CH626325 A5 CH 626325A5
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radical
compound
compounds
ester
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CH1549975A
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English (en)
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Frederick Cassidy
Gordon Wootton
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Beecham Group Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer cyclischer Amide, die am Stickstoffatom und an einem a-Kohlenstoff-atom mit aliphatischen Resten substituiert sind, aus neuen Carbonsäuren oder deren Estern oder Amiden, welche ebenfalls erfindungsgemäss hergestellt werden. Die Verfahren sind in den Patentansprüchen 1 und 6 definiert.
Natürliche Prostaglandine und deren Analoga weisen eine grosse Anzahl von pharmakologischen Aktivitäten auf.
In der DE-OS 2 323 193 sind Pyrazolidinderivate der Formel I beschrieben,
ch2-(a)-(ch2)^02r ch -ch.
,ck(ch -I oh
2ypCh3
35
8-aza-prostaglandin Ex. In verschiedenen biologischen Versuchen ist das eine Epimere dieser Verbindung wirksamer als das andere.
Es wurde nun eine Klasse neuer Verbindungen aufgefun-40 den, die wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen. So hemmen diese Verbindungen z.B. die Magensaftabsonderung, haben eine kardiovaskuläre Wirkung, d.h. eine antihypertensive Wirkung, eine die Blutplättchenaggregation hemmende Wirkung, eine Wirkung auf den Respirationstrakt, d.h. eine 45 Bronchodilator-Wirkung, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur. Im allgemeinen kann man sagen, dass diese Verbindungen eine den natürlichen Prostaglandinen entsprechende pharmakologische Wirkung haben, dass diese Wirkungen jedoch selektiver sind.
so Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Salze
55
ch0 - y - (ch2)n - r in der A ein Äthenyl- oder Äthinylrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoffrest ist, m 0 oder 1, n und p je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, Y und Z je ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten können. Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.
Bolliger und Muchowski beschreiben in «Tetrahedron Letters» Band 1975, Seite 2931, die Herstellung von 11-Desoxy-
(ch2)
60
ii in der X und Z Carbonylgruppen sind, Y ein Äthylen- oder 65 Äthenylrest, n eine ganze Zahl von 1 bis 8, m 1, 2 oder 3 bedeutet, Rj ein Wasserstoffatom, ein Hydroxymethylrest, in dem die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, ein Rest der Formel C02W, in der W ein Wasserstoffatom oder ein
626 325
4
aromatischer oder gegebenenfalls substituierter aliphatischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Rest der Formel -CO-NH2 ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Rest R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
In Formel II bedeutet n oft eine ganze Zahl von 3 bis 8, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, oder R2 bildet mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe. Die Carbonylgruppe X kann auch nachträglich geschützt werden.
Beispiele für geeignete geschützte Carbonylgruppen sind Gfüppen, die durch herkömmliche Carbonyladditions- und ,Kondensationsreaktionen gebildet werden, z.B. Retale, Thioketale, Hemithioketale, Oxime, Semicarbazone und Hydrazone. Bevorzugt sind Ketalderivate, z.B. Gruppen der Formel
Für Y bevorzugt ist der Äthylenrest.
Für n in Formel II geeignet ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise bedeutet n jedoch 3,4 und 5, insbesondere 3. Vorzugsweise hat die a-Seitenkette der Verbindungen der Formel II die Formel (CH2)„1R1, in der n16, 7 oder 8, vorzugsweise 6, bedeutet.
Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel II, in der m 1 oder auch 2 bedeutet, am wirksamsten sind. In einigen pharmakologischen Versuchen wurde festgestellt, dass erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Fonnel II, in der m 1 bedeutet, eine höhere Aktivität besitzen als entsprechende Verbindungen der Formel II, in der m 2 bedeutet.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen geeignet sind leicht verseifbare Reste, wie Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. der Acetoxyrest, und leicht abspaltbare inerte Reste, wie der Benzylrest. Vorzugsweise sind Hydroxylgrup-s pen der Verbindungen der Formel II jedoch nicht geschützt.
Für Ri geeignet ist das Wasserstoffatom, die Hydroxyme-thyl- oder Carbonsäuregruppe sowie deren Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluyl-esterrest. Im allgemeinen bedeutet R! jedoch das Wasser-lo stoffatom, die Hydroxymethyl- oder Carbonsäuregruppe oder deren Ci_4-Alkylester.
Für R2 in Formel II besonders geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest, wobei der Methyl- und Äthylrest bevorzugt sind. Im allgemeinen bedeutet R2 den Methylrest.
Für R3 bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, insbesondere die Hydroxylgruppe.
Spezielle Beispiele für R4 sind Alkylreste mit 4 bis 9 Koh-20 lenstoffatomen, die geradkettig oder mit ein oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sien können, wie n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylreste, oder Reste der Formeln CH2R5, CH(CH3)RS oder C(CH3)2RS, in denen Rs ein geradket-25 tiger Alkylrest mit so vielen Kohlenstoffatomen ist, dass R4 4 bis 9 Kohlenstoffatome hat. Für Rs geeignet ist der n-Butyl-oder n-Pentylrest. Im allgemeinen sind für R4 n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylreste, insbesondere der n-Hexyirest bevorzugt.
30 Ist Rj ein Carbonsäurerest so können die Verbindungen der Formel II herkömmliche Säuresalze bilden, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel 35 III und deren Salze
(ch* v * ïx ch,
2 - y - (ch2)n1-c02w r'
r'
r\
III
in der X1 eine Carbonylgruppe ist, m11 oder 2, n1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R% ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R*3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R14 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist und Y und W wie in Formel II definiert sind.
In Formel III bedeutet vorzugsweise Y den Äthylenrest, m1 1 und n1 3 oder 5, insbesondere 3.
Für R12 in Formel III geeignet ist das Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest. Bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest, insbesondere der Methylrest.
Für R*3 bevorzugt ist die Hydroxylgruppe.
Für R*4 geeignet sind die oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten Alkylreste. Für R*4 bevorzugt sind n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylreste, insbesondere der n-He-xylrest.
Für W in Formel III bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl- oder Äthylrest.
50 Unter den Verbindungen der Formel III sind Verbindungen der Formel IV und deren Salze bevorzugt,
ss l/(ch2v-c°2v\
(CH*V-\ IV
0 R12/^r\
in der m11 oder 2, n11 6 oder 8 bedeuten, R12 ein Wasserstoffatom, der Methyl- oder Äthylrest, R*4 der n-Pentyl-, n-65 Hexyl- oder n-Heptylrest und Wl ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
In Formel IV bedeutet m1 vorzugsweise 1 und n11 vorzugsweise 6. Für R'2 bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest,
5
626 325
insbesondere der Methylrest, für R\ der n-Hexylrest. Für W1 bevorzugt ist der Methyl- oder Äthylrest.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel IV sind: 2- (6 ' -Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1 (3 " -hydroxy-3 ' '-methyl-
n-nonyl)-pyrrolidin-3,5 -dion 2- (6 ' -Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1 - (3 ' '-hydroxy-3 ' ' -methyl-
n-octyl)-pyrrolidin-3,5-dion 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3 "-hydroxy-3 "-methyl-
n-decyl)-pyrrolidin-3,5-dion 2-(6 '-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3 ' '-hydroxy-3 ' ' -äthyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
Da die Verbindungen der Formel II asymmetrische Zentren haben, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, die voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt werden können.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass mit der Verbindung der Formel IX eine Ringschlussreaktion durchgeführt wird, wobei ein Ester der Formel
10
CK2 ~ Y ~ ^CH2^n "" R1 CCH2}m-yN "
VIII
erhalten wird, aus dem die Säure der Formel
-«1
vii freigesetzt wird, worauf diese zu einer Verbindung der Formel II decarboxyliert wird.
In diesem Verfahren kann man die Decarboxylierung in herkömmlicher Weise basisch, sauer oder neutral durchführen. Ist m z.B. 1, so erfolgt die Reaktion am besten durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung der Formel VII in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol.
Auch die Umwandlung einer Verbindung der Fonnel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung der Fonnel II, in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, kann in herkömmlicher Weise, z. B. durch Carbonyl-addition und Kondensationsreaktion, erfolgen.
Nach der Decarboxylierungsreaktion kann man in Verbindungen der Fonnel II, in der Rx ein Rest der Formel C02W ist, den Rest W durch herkömmliche Veresterungs- und/oder Verseifungsreaktionen verändern. Entsprechend können auch die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen in herkömmlicher Weise abgespalten werden.
Ist R3 z.B. ein Benzyloxyrest, so kann man den Benzylrest leicht durch Hydrierung entfernen. Deshalb sind Verbindungen der Formel II, in denen die Hydroxylgruppen geschützt sind, wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der die Hydroxylgruppen frei sind.
Ist W ein Wasserstoffatom, so können Salze der Verbindungen der Formel II in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel II mit einer Base.
45 Entsprechende Verbindungen der Formel II, in der Rx ein Amidorest ist, können in herkömmlicher Weise aus anderen Verbindungen der Formel II hergestellt werden, z.B. durch Ammonolyse der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der Rx ein Esterrest der Formel C02W ist.
50
Alle Verbindungen der Formel II, in der R3 eine Hydoxyl-gruppe ist, können herkömmlicherweise durch Reduktion oder Grignard-Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel II, in der der Rest CR2R3 eine Carbonylgruppe ist, 55 hergestellt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird, die Verbindung der Fonnel VII, vorzugsweise in situ, aus einem entsprechenden Ester der Formel VIII hergestellt,
r6°2C
- y - (ch2)n - r.
0 .
VIII
626 325
6
in der m, n, Y, Rj, R2, R3 und R4 wie in Formel II definiert sind und der Rest C02R6 ein herkömmlicher Esterrest ist. Vorzugsweise bedeutet R6 einen Benzylrest oder einen niederen Alkyrest, wie den Methyl- oder Äthylrest. Oft genügt es, die entsprechende Verbindung der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel stehenzulassen, z.B. über Nacht. Die gewünschten Verseifungs- und Decarboxylierungsreaktionen der Verbindungen der Formel VIII können aber auch durch Behandeln mit z.B. Lithiumjodid-dihydrat und Kollidin in einem r6°2C
in der m, n, Y, R1; R2, R3 und R4 wie in Formel II und Re wie in Formel VIII definiert sind, und R7 ein solcher Rest ist, dass der Rest C02 R7 einen Esterrest darstellt.
Im erfindungsgemässen Verfahren ist der Rest Ri der Zwischenverbindungen der Formeln VII, VIII und IX oft ein Esterrest der Formel C02W, in der W wie in Formel II definiert ist. Sollen z.B. Säuren der Formel II, in der Rx ein Carbonsäurerest ist, hergestellt werden, so kann man die entsprechende Verbindung der Formel II, in der Ri ein Esterrest der Formel C02W ist, verseifen. Im allgemeinen ist in Formel IX der Esterrest der Formel C02R7 ein Rest der Formel C02W. Auch der Esterrest der Formel C02R6 ist im allgemeinen der Einfachheit halber der gleiche Esterrest der Formel C02W.
Diese Esterreste C02W/R6/R7 sind im allgemeinen Alkyl-esterreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Äthylesterreste.
Im allgemeinen erfolgt der Ringschluss der Verbindung der Formel IX in einem trockenen organischen Lösungsmittel mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid oder einer anderen Base, die die Reste OR6 oder OR7 enthält, um aus der a-Methylengruppe das Proton abzuspalten. Es wurde festgestellt, dass man gute Ergebnisse mit Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.-butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid erhält.
Die Verbindungen der Formel IX sind wichtige Zwischenverbindungen.
Die substituierten Aminosäuren der Formel X sind neu und wichtige Zwischenverbindungen im erfindungsgemässen Verfahren.
Die Verbindung der Formel X kann durch Umsetzen eines Amins der Formel XIII
H2N-CH2CH2CR2R3R4 XIII
in der R2, R3 und R4 wie in Formel II definiert sind, mit einer .Verbindung der Formel XIV hergestellt werden,
R702C-CH-CH2-Y-(CH2)nR1 XIV
Q
in der Ri wie in Formel II, R7 wie in Formel IX definiert sind und Q ein durch eine elektronenreiche Gruppe leicht verdrängbarer Rest ist.
Für Q in Formel XIV geeignet ist das Jod-, Brom- oder Chloratom, die Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe.
wasserfreien Lösungsmittelsystem erreicht werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der m 1 bedeutet, wird die Verbindung der Formel VIII zur Verseifung und Decarboxylierung allein erhitzt oder vorzugsweise in einem 5 hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol.
Die Verbindungen der Formel VII und VIII sind somit wichtige Zwischenverbindungen.
Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Ringschluss des entsprechenden Diesters der Formel IX hergestellt
Die Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen 25 Bedingungen, z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Pyridin.
Die Verbindungen der Formel II haben wichtige pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion des Magensaftes, haben eine kardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine 30 antihypertensive Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggrega-tion, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bron-chodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Im allgemeinen kann man sagen, dass die Verbindungen 35 der Formel II in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.
Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Salze als Wirkstoff in Kombi-40 nation mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind, können hergestellt werden.
Die Konfektionierung der Arzneipräparate hängt natürlich von der Art der von der entsprechenden Verbindung der For-45 mei II gezeigten Aktivität ab sowie von anderen Faktoren, z.B. dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie. Im allgemeinen können die Arzneipräparate für jede Verabreichungsart konfektioniert werden.
Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kap-50 sein, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssiges Präparat, wie eine sterile Lösung oder Suspension für die orale oder parenterale Verabreichung, vorliegen.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche phar-55 makologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyäthylenglykol oder Kie-60 selgel, Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder Anfeuchtmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Flüssige Präparate der Arzneipräparate sind z.B. wässrige 65 oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixire oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese flüssigen Präparate können herkömmliR7°2C
1
(ch2)m<1.
Î
0
chrt - y - (ch2)n - r.
N
N/
r„
IX
r.
r/
7
626 325
che Zusatzmittel enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydro-xyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Trägermittel (das können auch Speiseöle sein), wie Mandelöl, franktioniertes Kokosnussöl, Fettsäureester, wie Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester und Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacksstoffe und Farbstoffe. Die Verbindungen der Formel II können auch in ein Nahrungsmittel, z.B. in Form eines Biskuits, einverleibt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die Verbindung kann für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Der Lösung kann man auch noch andere Hilfsmittel, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Substanzen zusetzen.
Parenterale Suspensionen werden auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch wird die Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Man kann die Arzneipräparate aber auch als Aerosol oder als feinstverteiltes Pulver für die Insufflation herstellen.
Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung begleitet.
Einige Verbindungen der Formel II hemmen wirkungsvoll die Absonderung von Magensaft und sind deshalb als Mittel gegen Geschwüre geeignet. Zu diesem Zweck wird das Arzneipräparat für die orale Verabreichung konfektioniert und enthält im allgemeinen 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg Wirkstoff als tägliche Dosis. Beispiele für Verbindungen der Formel II mit einer Hemmwirkung auf die Magensaft-Absonderung sind Verbindungen der Formel III und IV.
Einige Verbindungen der Formel II wirken auf den Respirationstrakt und sind deshalb als Bronchodilatoren geeignet. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate im allgemeinen als Aerosol oder als feinstverteiltes Pulver für die Insufflation hergestellt. Im allgemeinen werden 0,001 bis 100 mg/kg täglich verabreicht.
Einige Verbindungen der Formel II hemmen ferner wirkungsvoll die Plättchenaggregation und sind deshalb unter anderem für die orale Verabreichung an Mensch und Tier geeignet, um die Blutgerinselbildung nach einem chirurgischen Eingriff und eine postoperative Thrombose zu verhindern, bei älteren Patienten vorübergehend cerebrale ischemische Anfälle s zu unterbinden und als Langzeitprophylaxe nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen, ganz allgemein für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine zu starke Neigung der Blutplättchen zur Aggregation hervorgerufen werden. Derartige Arzneipräparate finden auch bei der io Lagerung von Vollblut in Blutbanken, von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet werden soll oder das vor der Transplantation durch von Leichen entnommene Organe, wie Herz und Niere, geleitet werden soll, Verwendung.
Die Dosierung der Arzneipräparate hängt natürlich von 15 der verwendeten Verbindung der Formel II sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
20
25
30
R^C
Ausgangsstoffherstellung
>(ch2)nc02r1
hn
(ch
4
^0
R.
2-(N-3'-Benzyloxy-n-nonyl)-aminoazelainsäure-35 diäthylester
(n = 6; Rj = C2Hs; R2 = H; 'R3 = CH2Ph; R4 = C6H13)
Eine am Rückfluss siedende Lösung von 80 g 3-Benzyl-oxy-n-nonyl-amin in 500 ml trockenem Äthanol, die 41 g was-40 serfreies Natriumcarbonat enthält, wird mit einer Lösung von 114 g 2-Bromazelainsäure-säurediäthylester in 200 ml trockenem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 45 500 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis sie neutral ist, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 164 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl.
so Die in Tabelle I zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle I
Verbindung n
ri r2
'r3
r4
7
6
c2h5
H
CH2Ph cshn
8
6
c2h5
H
CH2Ph h
9
6
c2hs ch3
H
c4h9
10
6
c2h5
ch3
H
C5hu
11
6
c2h5
ch3
h c6h13
12
6
c2hs ch3
H
c7h15
13
6
c2h5
ch3
H
cgh17
14
6
c2h5
c2hs
H
c6H13
15
6
ch3
ch3
H
c6h13
16
5
c2h5
ch3
H
c6h13
17
7
c2h5
ch3
H
c6h13
18
6
c2hs ch3
H
ch(ch3) csh;
626 325
8
2-(N-n-Octyl)-aminononancarbonsäure-äthylester wird entsprechend als farblose Flüssigkeit aus 2-Bromnonancarbon-säure-äthylester und Octylamin erhalten.
Beispiel 1
rl°2c
Et02C (ch2)
a
C/
\s
0
ch i
N
(CH2)nC02R,
(ch2)2/c-r4
■r5o r,
Verfahren A
2-[N-(3 '-Benzyloxy-n-octyl)-N-(3 "-äthoxycarbonyl-propionyl)]-amino-azelainsäure-diäthylester (m = 2; n = 6; Rx = C2Hs; R2 — H;
'R3 = CH2Ph; R4 = CsHn) 18 g 2-(N-3'-Benzyloxy-n-octyl)-aminoazelainsäure-di-äthylester werden über Nacht mit 3,9 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml trockenem Benzol am Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit lOpro-zentiger Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es scheidet ein öl aus, das in Äther extrahiert wird. Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes gummiartiges Produkt, das 2 Stunden mit 200 ml einer 3prozenti-gen Äthylchloridlösung in trockenem Äthanol am Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird eingeengt und in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 17,3 g des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren B 2-[N-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-N-äthoxycarbonyl-acetyl]-aminoazelainsäure-diäthylester (m = 1; n = 6; Rt = C2HS; R2 = H;
'R3 = CH2Ph; R4 = CsHn)
Eine am Rückfulss siedende Lösung von 8,3 g 2- (N-3 ' -Benzyloxy-n-octyl) -aminoazelainsäure-diäthyl-ester in 30 ml trockenem Benzol wird tropfenweise mit 4 g Chlor-formylessigsäure-äthylester in 10 ml trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, das
Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-5 tem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das durch Kolonnenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 3,9 g (38%) des gewünschten Produkts als gelbes Öl.
Verfahren C
10 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-N-äthoxycarbonyl-acetyl]-aminoazelainsäure-diäthylester (m = 1; n = 6; Ri = C2H5; R2 = CH3;
'R3 = H; R4 = C6H13)
Eine Lösung von 22,9 g 15 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)]-amino-azelain-säure-diäthylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 6,85 g Malonsäuremonoäthylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtempe-20 ratur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lö-25 sung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 27,5 g des gewünschten Produkts als gelbes öl.
30
Verfahren D
2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-decyl)-N-(3"-äthoxycarbonyl-propionyl)]-aminoazelainsäure-diäthylester (m = 2; n = 6; Ri = C^Hs; R2 = CH3; 35 'R3 = H;R4 = C7H1S)
Eine Lösung von 30 g 2-[N(3'-hydroxy-3'-methyl-n-decyl)]-aminoazelainsäure-diäthylester in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird mit einer Lösung 40 von 10,2 g Bernsteinsäure-monoäthylester in 30 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 15,8g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann fil-45 triert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die ätherische Phase wird über Magne-so siumsulfat getrocknet und unter vermindetem Druck eingedampft. Man erhält 41,8 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl.
Die in Tabelle II zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt.
55
Tabelle II
Verbindung m
n ri r2
'R3
R4
Verfahren
19
2
6
c2h5
H
CH2Ph c6h13
A
20
1
6
c2hs h
CH2Ph c6h13
B
21
1
6
c2h5
H
CH2Ph
H
B
22
2
6
qhs ch3
H
c8h17
D
23
2
7
c2h5
ch3
H
c6h13
D
24
2
6
c2h5
ch3
H
CH(CH3)C5Hn
D
25
2
6
c2h5
ch3
H
c6h13
D
26
2
6
ca ch3
H
CsHn
D
27
1
6
c2hs ch3
H
C4H9
c
9
Tabelle II (Fortsetzung)
626 325
Verbindung m n R, R2 'R, R4 Verfahren
28
1
6
C2Hs ch3
H
QH«
c
29
1
6
C2Hs ch3
H
c7h15
c
30
1
6
c2h5
ch3
H
c8h17
c
31
1
7
Ç2H5
ch3
H
c*h13
c
32
1
5
QHS
ch3
H
c6h13
c
33
1
6
c2hs c2hs
H
c6h13
c
34
1
6
ch3
ch3
H
c6h13
c
2-[N-(3'-äthoxycarbonylpropionyl)-N-n-octyl]-amino-nonancarbonsäure-äthylester wird entsprechend als farbloses Öl, Kp.t mm 222 °C gemäss Verfahren A erhalten.
Beispiel 2
Et02C
(CH.
>nC02R1
(CH0)
x ^ (ch2)2 £-*4
0 A D
3
Verfahren A
4-Äthoxycarbonyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion (m' = 0; n = 6; Ra = C2H5; R2 = CH3;
'R3 = H; R4 = C6H13)
Eine warme Lösung von 27,5 g 2-[N-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-N-äthoxycarbonylace-
tyl]-aminoazelainsäure-diäthylester in 150 ml trockenem Toluol wird in kleinen Portionen im Verlauf einer Stunde mit 5,35 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung des gewünschten Produkts.
Verfahren B l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-4-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-piperidin-3,5-dion (m' = 1^=6^! = C2H5; R2 = H;
'R3 = CH2Ph; R» = CsHla)
5g
2-[N-(3'-BenzyIoxy-n-octyl)-N-(3"-äthoxycarbonylpropio-nyl)]-aminoazeiainsäure-diathylester werden mit 1,05 g Kalium-tert.-butoxid in 50 ml trockenem Benzol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird unter 15 vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in 100 ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen ganz schwachsauren pH-Wert eingestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und 20 unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,5 g des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren C 4-Äthoxycarbonyl-2-n-heptyl-l-n-octyl-25 piperidin-3,6-dion
Eine Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 200 ml am Rückfluss siedendem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit
5 S
2-[N-(3'-Äthoxycarbonylpropionyl)-N-octyl]-aminono-30 nancarbonsäure-äthylester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoffschutz am Rückfluss erhitzt, dann eingeengt, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird gewaschen, über 35 Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,2 g des gewünschten Produkts als gelbes öl.
Verfahren D
40 4-Äthoxycarbonyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-benzyloxy-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion (m' = 0; n = 6; Rj = C2Hs; R2 = H;
'R3 = CH2Ph; R4 = C6H13)
Eine Lösung von 0,11 g Kalium-tert.-butoxid in 5 ml Hexa-45 methylphosphoramid wird mit einer Lösung von 0,5 g 2-[N-(3'-Benyzloxy-n-nonyl)-N-äthoxycarbonylacetyl]-
aminoazelainsäure-diäthylester in 5 ml Hexamethylphosphoramid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in verdünnte so Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung des gewünschten Produkts.
Die in Tabelle III zusammengestellten Produkte werden 55 entsprechend hergestellt.
Tabelle III
Verbindung m' n Rj R2 'R3 R4 Verfahren
35
1
6
QHs
H
CH2Ph
C6H13
B
36
0
6
C2HS
H
Ch2Ph
CsH«
B
37
0
6
c2hs
H
Ch2Ph
H
B
38
1
6
C2Hs
CH3
H
QH„
B
39
1
6
c2hs ch3
H
C6H13
A
40
1
6
c2h5
ch3
H
c7h1s
A
41
1
6
c2hs ch3
H
c8h17
A
42
1
7
c2h5
ch3
H
c6h13
A
626 325
10
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung m'
n r.
rJ
'rJ
rj
Verfahren
43
1
6
c2h5
ch3
h ch(ch3)c5hn a
44
0
6
c2h5
ch3
h c4h9
a
45
0
6
c2h5
ch3
h cshn a
46
0
6
c2hs ch3
h c7h15
a
47
0
6
c2h5
ch3
h c8h17
a
48
0
7
c2h5
ch3
h c6h13
a
49
0
5
c2h5
ch3
h c6h13
a
50
0
6
c2h5
c2hs h
c6h13
a
51
0
6
ch3
ch3
h c6h13
a
Beispiel 3
15 8,3 g
<CVnC02R1
(ch2)2/^r4
'R,0 D
r,
Verfahren A 2- (6 '-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1 - (3 " -hydroxy-3"-methyI-n-nonyl)-pyrroIidin-3,5-dion (m = 1; n = 6; Rj = C2H5; R2 = CH3;
'R3 = H; R4 = C6H13)
Eine Lösung von 4-Äthoxycarbonyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-
hydroxy-3 "-methyl-n-nonyl)-pyrroIidin-3,5-dion in Äther wird über Nacht über Magnesiumsulfat bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes öl.
Verfahren B l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-piperidin-3,6-dion (m = 2; n ^ 6j Rj = C2H5Î R2 = Hj 'R3 = CH2Ph; R4 = CsHlt)
l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-4-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxy-
carbonyl-n-hexyl)-piperidin-3,6-dion werden mit 4 g Lithiumjodid-dihydrat in 70 ml trockenem Dimethylformamid 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit stark verdünnter Salzsäure versetzt. Das Produkt wird in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein 25 schwach gelbes öl, das durch Kolonnenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 2,0 g (28%) des gewünschten Produkts als schwach gelbes gummiartiges Produkt.
Verfahren C
30 l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-
n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion (m = 1; n = 6; Ri = C2H5; R2 = H; 'R3 = CH2Ph; R4 = QHn)
Eine Lösung von 5,4 g 351 - (3 ' -Benzyloxy-n-octyl)-4-äthoxycarbonyl-2- (6 " -äthoxy-carbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion in trockenem Xylol wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, das Produkt wird durch Gelfiltration gereinigt. Man erhält 40 2,0 g (43 %) des gewünschten Produkts als gelbes gummiartiges Produkt.
Die in Tabelle IV zusammengefassten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle IV
Verbindung Ri R2 'R3 R4 Verfahren
52
2
6
c2h5
H
CH2Ph c6h13
B
53
1
6
c2h5
h
CH2Ph c6h13
C
54
1
6
c2hs
H
CH2Ph
H
C
55
2
6
c2h5
ch3
H
qhn
B
56
2
6
c2h5
ch3
H
c6h13
B
57
2
6
c2h5
ch3
H
c7h15
B
58
2
6
c2hs ch3
h c8h17
B
59
2
7
C2Hs ch3
H
c6h13
B
60
2
6
c2h5
ch3
H
CH(CH3)CsHn
B
61
1
6
C2Hs ch3
H
c4h9
A
62
1
6
C2H5
ch3
H
cshn
A
63
1
6
c2h5
ch3
H
c6h13
A
64
1
6
c2h5
ch3
h c7h15
A
65
1
6
c2h5
ch3
h c8h17
A
66
1
7
c2hs ch3
h c6h13
A
67
1
5
c2hs ch3
h c6h13
A
68
1
6
c2hs c2hs
H
c6h13
A
69
1
6
ch3.
ch3
H
c6h13
A
70
1
6
n-C4H9
ch3
H
c6h13
A
71
1
6
t-C4H9
ch3
H
c6h13
A
11
626 325
2-n-Heptyl-l-n-octyl-piperidin-3,6-dion wird entsprechend gemäss Verfahren C hergestellt.
Beispiel 4
R
A/
<CH2>m '
Y
a
L / (ch2)nc02r1
r,
,N
oh
2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-octyl)-piperidin-3,6-dion (m = 2; n = 6; 'R = 0; Ri = C2H5;
r4 = qhu)
Eine Lösung von 2,8 g l-(3'-Benzyloxy-n-octyl)-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyI)-
piperidin-3,6-dion in 25 ml trockenem Dimethoxyäthan wird mit 1,4 g lOprozen-tigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck eine Stunde hydriert, dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,05 g der gewünschten Verbindung als gelbes gummiartiges Produkt.
Die in Tabelle V zusammengestellten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle V
Verbindung m
n
'r ri r4
73
2
6
0
c2h5
cshn
74
2
6
0
c2h5
h
75
1
6
0
c2h5
cshn
77
1
6
0
c2hs c6h13
78
2
6
0
c2h5
c6h13
4-Äthoxycarbonyl-2- (6 ' -Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1 -(3"-hydroxy-propyl)-piperidin-3,6-dion wird entsprechend hergestellt.
Beispiel 5
2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion 25 ml lOprozentige Natronlauge in 25 ml Äthanol werden tropfenweise mit einer Lösung von 2 g 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-hydroxy-n-nonyl)-
pyrrolidin-3,5-dion in 25 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und angesäuert. Die saure Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Na-triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,5 g (80%) des gewünschten Produkts als farblose öl.
Beispiel 6
2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-l-(3"-oxo-n-octyl)-piperidin-3,6-dion
20
Eine Lösung von 500 mg 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3 ' -hydroxy-n-octyl)-
piperidin-3,6-dion in 10 ml Aceton wird bei 0 °C tropfenweise mit Jones' Rea-s gens versetzt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die gerührte Lösung erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man io erhält 500 mg (quantitative Ausbeute) eines gelben gummiartigen Produkts.
Beispiel 7
3-Dioxolan-2-n-heptyl-l-n-octyl-piperidin-6-on Eine Lösung von 0,6 g 15 2-n-Heptyl-l-n-octyl-piperidin-3,6-dion in 25 ml trockenem Toluol wird mit 1,2 g Äthylenglykol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird mit einem Dean-Stark-Aufsatz 3 Stunden am Rückfluss erhitzt,
dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 576 mg (85 %) des gewünschten Produkts als gelbes Öl.
25 Beispiel 8
2- (6 ' -Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1- (3 ' '-hydroxy-3 "-methyl-n-decyl)-piperidin-6-on-3-semicarbazon Eine Lösung von 1 g Semicarbazid-hydrochlorid und 1,5 g Natriumacetat in 10 ml Wasser wird mit 750 mg 30 2-(6 ' -Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1 -(3 "-hydroxy-3 ' ' -methyl-n-decyl)-piperidin-3,6-dion versetzt. Es wird Äthanol zugegeben, bis eine klare Lösung entsteht, die dann eine Stunde geschüttelt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit ge- _ 35 sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenchromatographie gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhält 260 mg (31%) des gewünschten Produkts als weissen Feststoff, Fp. 40 88 °C.
Pharmakologische Versuche Die Verbindungen werden auf ihre prostaglandinähnliche Wirkung und ihre Prostaglandin-Antagonisten-Wirkung unter-45 sucht.
1. Magensafthemmende/Antigeschwür-Wirkung a) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, die Penta-gastrin stimulierte Sekretion des Magensafts in anästhesierten, perfundierten Mägen von Ratten untersucht (vgl. M.N. Ghosh 50 und H.Ö. Schild, Brit. J. Pharmacol, Band 13 [1958] Seite 54). Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefasst.
Tabelle VI
Verbindung aktiver Dosisbereich (mg/kg)
EDä0 (mg/kg)
56 60 60
62
63
77
78
0,5 20 0,5 -> 5 0,1 —> 5 0,05 0,5 1-+ 10 1^ 10
1,0 0,72 0,09 2,6
65
b) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Magensaft-Sekretion in einem Beispiel einer mit Pylorusli-gatur versehenen Ratte (Shay-Rattenpräparat) zu hemmen
626 325
12
(vgl. H. Shay, S.A. Komarov, S.S. Fels, D. Merance, M. Gruen-stein und H. Siplet, Gastroenterology, Bd. 5 [1945] Seite 43).
Die Verbindung 63 wird den Ratten in einem 3stündigen Versuch einmal zum Zeitpunkt der Ligatur und 1,5 Stunden nach der Ligatur subkutan injiziert. Verbindung 63 senkt die gesamte titrierbare Säure im Magen durch Hemmung des Sekretionsvolumens und durch Verminderung der Protonenkonzentration. Bei zweimaliger subkutaner Injektion beträgt die EDS0 der Verbindung 63 2,25 mg/kg.
Wird die Verbindung 63 nur einmal subkutan in einem 3stündigen Versuch zum Zeitpunkt der Ligatur injiziert, so beträgt die EDS0 5,3 mg/kg. Die Verbindung 63 ist auch bei intraduodenaler Verabreichtung an die Shay-Ratte aktiv.
~c) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch Pentagastrin-Infusion stimulierte Magensaft-Sekretion bei einer Ratte mit chronischer Fistel zu hemmen (vgl. P.H. Guth und R. Mendick, Amer. J. Gastroenterology, Band 44 [1965] Seite 545).
Nach subkutaner Verabreichung hemmt die Verbindung 63 bei einer Dosis von 2 bis 5 mg/kg die Magensaft-Sekretion sehr wirkungsvoll.
d) Die Anti-Ulcus-Aktivität wird in einem 5 Stunden dauernden Indomethacin-induzierten (50 mg/kg intraperitoneal) Ulcus-Test bei fastenden Ratten bestimmt. Die Verbindung 63 hemmt die Ulcusbildung zu 71% bei einer Dosis von 20 mg/kg, die zweimal subkutan im Verlauf des Tests verabreicht wird.
2. Respirationstrakt Bronchodilatoraktivität a) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin-induzierte Bronchokontraktion in anästhesierten künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H. Konsett und R. Rossler, Naunyn-Schneide-bergs Arch. Exp. Path. Pharmak., Band 195 [1940] Seite 71).
Nach der Präparation des Meerschweinchens wird die 5-Hydroxy-triptamin-Dosis, die eine entsprechende Reaktion hervorruft, durch intravenöses Injizieren alle 6 Minuten bestimmt. Diese Dosis beträgt im allgemeinen 10 fig. Nachdem eine Standardreaktion erhalten wurde, werden die Verbindungen alle 2 Minuten vor der nächsten Standarddosis intravenös verabreicht. Die 5-Hydroxytriptamin-Verabreichung erfolgt weiterhin alle 6 Minuten, bis die Reaktion auf Kontrollwerte zurückgeht. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammenge-fasst.
Tabelle VII
Verbindung ED50
("g/kg)
57 253
62 88
63 8
64 11 77 380
b) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, Meerschweinchen vor dem durch Aerosol hervorgerufenen und Histamin induzierten Kollaps durch Asphyxie zu schützen (vgl. M. A. Wasserman und R.L. Griffen, Am. Rev. Resp. Dis., Band 111 [1975] Seite 946).
Viele der Verbindungen, z.B. Verbindung 63 und 64, sind in diesem Test sehr wirkungsvoll.
3. Kardiovaskuläre Aktivität a) Die Wirkung der Verbindungen auf den arteriellen Blutdruck wird an anästhesierten normotensiven Ratten bestimmt. Die Rattenpräparate werden entsprechend E. und S. Livingstone «Pharmacological experiments on intact préparations», Seite 63, Edinburgh and London 1970, hergestellt.
Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Bei der normotensiven Ratte haben die erfindungsgemässen Verbindungen überwiegend blutdrucksenkende Wirkung. In Tabelle VIII sind die Ergebnisse zusammengefasst.
Tabelle VIII
Verbindung Dosisbereich % Senkung bei
(mg/kg) 1 mg/kg
62 0,001 1,0 70
63 0,001 1,0 60
77 0,01 1,0 30
78 0,01 1,0 30
b) Die vasodilatorische Wirkung der Verbindungen wird an der Femoralarterie des Hinterbeins eines kleinen anästhesierten Hundes (Beagle) bestimmt. Es wird gemäss J. Nakano und J.R. McCurdy, J. Pharmac. Exp. Hier., Band 156 (1967) Seite 538 verfahren.
Die Verbindungen werden in die iliakale Arterie verabreicht, die Wirkung auf Blutfluss und -druck im Hinterbein wird gemessen. Änderungen des vaskulären Widerstands (R) werden nach der folgenden Gleichung berechnet:
_ mittlerer arterieller Blutdruck mittlerer Blutfluss
Einige Verbindungen, z.B. Verbindung 63 und 73, senken bei einer Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg bei intraarterieller Verabreichtung den vaskulären Widerstand.
In anderen Versuchen werden die Verbindungen in die linke Femoralvene verabreicht, der arterielle Blutdruck und die Herzleistung werden an der rechten Femoralarterie bestimmt. Aus diesen Versuchen kann man den gesamten peripheren Widerstand (TPR) gemäss der folgenden Gleichung berechnen.
mittlerer arterieller Blutdruck
TPR = -7 T-;
Herzleistung
Einige Verbindungen, z.B. Verbindung 63 und 73, vermindern den gesamten peripheren Widerstand bei intravenöser Verabreichung in einem Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg.
c) Die anti-hypertensive Aktivität der Verbindungen wird an der renalen hypertensiven Ratte bestimmt. Die Ratten werden durch Nephrektomie hypertensiv gemacht und mit Deoxy-corticosteronacetat/Natriumchlorid behandelt. Die Verbindungen werden mit einer Dosis von 100 mg/kg oral an 3 hy-pertensive Ratten verabreicht. Nach 4, 6 und 24 Stunden wird der Blutdruck gemessen.
Mit Verbindung 73 erhält man nach 4 Stunden einen löprozentigen Abfall des Blutdrucks, nach 6 Stunden ist der Blutdruck wieder auf den normalen hyptertensiven Wert angestiegen.
4. Hemmung der Plättchenaggregation a) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, beim Meerschweinchen die in vitro mit 0,545 «Mol Adenosin-diphosphat (ADP) induzierte Plättchenaggregation zu hemmen.
Die in Äthanol gelösten Verbindungen werden unmittelbar vor der Verwendung mit Natriumchloridlösung auf das Zehnfache, d.h. auf 1 mg/ml, verdünnt und entsprechend zu 0,5 ml plättchenreichem Plasma zugegeben. Das Gemisch wird eine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
626325
Minute bei 37 °C gerührt, dann mit 25 Mikroliter einer ADP-Lösung versetzt, bis die ADP-Konzentration 0,545 ^Mol beträgt. Die Plättchenaggregation wird mit Kontrollen verglichen, die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefasst.
Tabelle IX
Verbindung
IC50 («Mol)
10
56 60
62
63
64 68 73 77
51 11 20
1.3 9,0 4,0
44 -
5.4
b) Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die in vitro entweder durch Adenosindiphosphat oder Kollagen induzierte Plättchenaggregation beim Menschen zu hemmen.
Die Verbindungen werden in Natriumchloridlösung oder Dimethylformamid zu einem plättchenreichen Plasma bei 37 °C zugegeben. Die Endkonzentration beträgt 0,1 mMol. Nach 3 Minuten werden die Plättchen mit ADP oder Kollagen versetzt. Die Aggregation wird mit der der Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt, wobei nur Verbindungen, die mehr als 50% Hemmung bei 0,1 mMol geben, als aktiv angesehen werden.
Tabelle X
Verbindung
% Hemmung bei 0,1 mMol ADP Kollagen
73 75 78
87
100 61 65
Die Konzentration für eine 50prozentige Hemmung der durch Kollagen induzierten Aggregation beträgt bei Verbindung 73 2,8 /<Mol.
5. Wirkung auf die glatte Muskulatur a) In-vitro-Wirkung am Kolon der Wüstenmaus Die Verbindungen werden auf ihre prostaglandin-ähnliche und prostaglandin-antagonistische Wirkung am isolierten perfundierten Kolon der Wüstenmaus (glatte Muskulatur) untersucht. Gemäss J.R. Weeks, J.R. Schultz und W.E. Brown, J. App. Physiol, Band 25 (1968) Seite 783 erhält man mit diesem Präparat eine grössere Genauigkeit und höhere Empfindlichkeit als mit anderen Präparaten. 15 mm des absteigenden Kolons werden in einem Organbad suspendiert und mit De Jalons Natriumchloridlösung bei 32 °C perfundiert. Die Verbindungen werden in einem 3-Minuten-Zyklus, mit einer 45 Sekun-
gen langen Berührungszeit und einer 15 Sekunden langen Spülzeit, verabreicht. Die antagonistischen Verbindungen werden mit einer einminütigen Vorberührungszeit verabreicht.
Die Prostaglandin-ähnliche Wirkung wird gemäss H.O. Schild, J. Physiol., Band 101 (1942) Seite 115 bestimmt («Standard 4x4 latin square assay»). Einige Verbindungen stimulieren die Kontraktion des Kolons der Wüstenmaus, d.h. sie haben eine prostaglandin-ähnliche Wirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefasst.
Tabelle XI
Verbindung
Konzentration/ml für eine Kontraktion (ttg/ml)
15
74
75
4-8 0,2-0,5
Die antagonistische Wirkung der Verbindungen wird an-20 hand der prozentualen Senkung der durch zwei Prostaglan-din-Standarddosen (F2a) hervorgerufenen Kontraktion bestimmt. Die Reaktion auf diese Prostaglandin-Standarddosen beträgt 20 bzw. 80% der maximalen Reaktion. Aus den Ergebnissen wird die ICS0 berechnet. Die Ergebnisse sind in Ta-25 belle XVI zusammengefasst. Für die Verbindung 73 ergab sich eine ICS0 von 3,4 /ig/ml.
b) Magenstreifen der Ratte in vitro Einige Verbindungen werden auf ihre prostaglandin-ähnli-30 che Wirkung an isolierten Ratten-Magenstreifen untersucht. Die Verbindungen stimulieren nur schwach das isolierte Gewebe.
6. Antifertilitätsaktivität 35 Die Antifertilitätswirkung wird durch subkutane Verabreichung an weibliche Mäuse 5 Tage vor dem Koitus und 10 Tage nach dem Koitus bestimmt. 3 weibliche Mäuse je Gruppe werden mit Männchen erwiesener Fruchtbarkeit gepaart. Die Paarung wird anhand von Kopulationspfropfen bestimmt. 40 Einige Verbindungen sind bei Dosen von 50 bis 100 mg/kg nach subkutaner Verabreichung wirksam.
Der pharmakologische und therapeutische Wert von Verbindungen mit prostaglandin-ähnlicher Aktivität, z.B. als antihypertensive Mittel, als Fertilitätskontrollmittel oder als 45 Hemmittel für die Magensaftsekretion und als Bronchodila-toren, ist bekannt (vgl. S. Bergstrom, L.A. Carlson und J.R. Weeks Pharm. Rev., Band 20 [1968] Seite 1; F. Cassidy, Rep. Prog. Appi. Chem., Band 56 [1971] Seite 695; S.M.M. Karim in «The Prostaglandines, Progress in Research», Medicai and 50 Technical Publishing Co. Ltd., Oxford and Lancaster, 1972). Auch Verbindungen, die die Wirkung der Prostaglandine antagonisieren, sind pharmakologisch bedeutsam, z.B. bei der Kontrolle der gastro-intestinalen Hypermotilität, bei der Verhinderung von vorzeitigen Wehen und bei der Kontrolle von 55 Entzündungen (s. S.M.M. Karim in «The Prostaglandines, Progress in Research», Medicai and Technical Publishing Co. Ltd., Oxford and Lancaster, 1972).
s

Claims (5)

  1. 626 325
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel worin
    Ra Wasserstoff, Hydroxymethyl mit gegebenenfalls geschützter Hydroxylgruppe, ein Rest C02W, wobei W Wasserstoff oder einen aromatischen oder gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 12 C-Atomen darstellt, oder ein Rest der Formel -CONH2 ist;
    R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder zusammen mit R3 und dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet;
    R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxyl ist;
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen ist; 20 R6 bzw. R7 solche Reste sind, dass -C02R6 bzw. -C02R7 veresterte Carboxylgruppen darstellen; und Y -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m 1, 2 oder 3 bedeuten,
    25 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel entweder mit einem reaktiven funktionellen acylierenden Derivat einer Säure der Formel
    H02C—(CH2)m—C02H XIa zu einer Verbindung der Formel IX umgesetzt wird, worin der Rest R6 durch Wasserstoff ersetzt ist und diese anschliessend zur Verbindung der Formel IX verestert wird oder mit einem Ester der Formel
    R602C—(CH2)m—C02H Xlb oder dessen reaktivem funktionellem acylierendem Derivat umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktive acylierende Derivat des Esters der Formel Xlb eine Verbindung der Formel
    R602C—(CH2)m—CO—Z XII
    40 ist, worin Z ein leicht verdrängbarer Rest ist, wie ein Chloroder Bromatom, eine Methylsulfonyl- oder Tolylsulfonyl-gruppe oder ein Rest der Formel 0C0(CH2)mC02R6.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
    4s zeichnet, dass mit einem Ester der Formel Xlb umgesetzt wird und dass die Reaktion in Gegenwart von Dicyclohexylcarbo-diimid als Kondensationsmittel durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel XIa ein cyclisches
    50 Anhydrid wie Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhy-drid ist.
  5. 5. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene neue Verbindungen der Formel IX.
    ss 6. Verwendung von Verbindungen der Formel IX nach Patentanspruch 5 zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
    /ch2 - y - (ch2)n - r, »/ »4
    D
    3
    626 325
    oder deren Salze, worin
    X und Z Carbonylgruppen sind,
    dadurch gekennzeichnet, dass mit der Verbindung der Formel
    IX eine Ringschlussreaktion durchgeführt wird, wobei ein Ester der Formel r602c cKp - Y - (CH2)n -
    viii erhalten wird, aus dem die Säure der Formel ch2-y- (ch2)n -
    vii r,
    freigesetzt wird, worauf diese zu einer Verbindung der Formel II decarboxyliert wird.
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