NO783765L - Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger - Google Patents

Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger

Info

Publication number
NO783765L
NO783765L NO783765A NO783765A NO783765L NO 783765 L NO783765 L NO 783765L NO 783765 A NO783765 A NO 783765A NO 783765 A NO783765 A NO 783765A NO 783765 L NO783765 L NO 783765L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stated
hydrogen
alkyl
formula
methyl
Prior art date
Application number
NO783765A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Cassidy
Gordon Wootton
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO783765L publication Critical patent/NO783765L/no
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

"Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling
av prostaglandin- analoger "
Oppfinnelsen vedrører mellomprodukter for farmakologisk aktive forbindelser, nærmere bestemt prostaglandin-analoger, samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Hovedsøknaden, nr. 75.3935, beskriver fremstilling av forbindelser av formel (A)
hvor:
X er CO, beskyttet CO, eller CROH hvor R er hydrogen eller
C^_^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet;
Y er CH2CH2eller CH=CH;
Z er CO eller CH2;
n ■er 1-8;
m er 1, 2 eller 3;
er hydrogen, CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet,
C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en estergruppe hvor ester-andelen inneholder 1-12 karbonatomer,
eller CONH2; R2er hydrogen, C^_^-alkyl eller sammen med R^ og karbonatomet
som det er knyttet til, representerer en karbonylgruppe;
R^er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;.
R^er hydrogen eller C^_g-alkyl;
og salter derav.
De farmakologiske egenskaper ved disse forbindelser
er fullstendig beskrevet i søknad nr. 75.3539.
Oppfinnelsen tilveiebringer, som mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av disse aktive forbindelser av formel (A), forbindelser av formel (I):
hvor
n er 1-8;
Y er CH2CH2eller CH=CH;
er hydrogen, CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet,
C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en ester-,gruppe hvor esterandelen inneholder 1-12 karbonatomer,
eller CONH2;
C02R7er en estergruppe C02W som definert;
R2er hydrogen, C^_^-alkyl, eller representerer sammen med R^ og
karbonatomet som det er knyttet til, en karbonylgruppe;
R^er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; og
R4er hydrogen eller C^g-alkyl.
I formel (I) vil n ofte være 3-8 og R2et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller kan sammen med R3 og karbonatomet som det er knyttet.til, representere en karbonylgruppe.
Selv om n kan være 1-8, er n oftest 1-5. Innen
dette snevre område inkluderer de foretrukne verdier for n 3, 4 og 5, idet 3 er mest foretrukket. Således vil det sees at ct-sidekjeden i forbindelsene av formel (I) ofte vil ha formel (CH2)n^R1 hvor n1 er 6, 7 eller 8, fortrinnsvis 6.
Egnede beskyttede hydroksygrupper inkluderer lett hydrolyserbare grupper, for eksempel acylerte hydroksygrupper hvor acylandelen inneholder 1-4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppen, og hydroksygrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, for eksempel benzylgrupper o.l. Fortrinnsvis er hydroksyandelene i formel (I) ubeskyttet.
Egnede grupper R-^ inkluderer hydrogen, CH2OH, C02H og metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl-, toluyl- eller lignende estere av nevnte C02H-syregruppe. Normalt vil imidlertid R, være hydrogen, CH2OH, CC^H eller'en C1_^-alkylester av den nevnte C02H-syregr.uppe.
Blant de varianter som er mulige for R2, inkluderer de mest egnede hydrogen, metyl og etyl, og av disse foretrekkes ofte metyl og etyl. Oftest vil R2være metyl.
R^er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl. Egnede beskyttede hydroksygrupper R^er naturligvis beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis er R^ hydrogen eller hydroksyl, mest fortrinnsvis hydroksyl.
R 4 er hydrogen eller en C^_g-alkylgruppe. Egnede eksempler på R^inkluderer C^_g-alkylgrupper som kan være rettkjedede alkylgrupper, for eksempel n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller de kan være alkylgrupper, såsom de foran-nevnte alkylgrupper, forgrenet med én eller to metylgrupper (ved samme eller forskjellige karbonatomer).
Således kan for eksempel R^være en gruppe CH2R,-, CH(CH3)R5 eller C(CH3)2R5, hvor R^ er en rettkjedet alkylgruppe slik at karboninnholdet i den resulterende gruppe R^er 4-9.
Rj- er gjerne n-butyl eller n-pentyl.
Generelt inkluderer foretrukne grupper R^ rettkjedede pentyl-, heksyl- og heptylgrupper. Blant disse er rettkjedet heksyl ofte den mest anvendelige.
C02R7 i formel (I) er gjerne som beskrevet for R^
når R^er en estergruppe.
En gruppe av forbindelser av spesiell interesse innen formel (I) inkluderer forbindelser av formel (II):
hvor:
lic
n er 1-5;
R 2 er hydrogen eller C^_^-alkyl;
R^-i J~ er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
R 4 er hydrogen eller C^_g-alkyl; og
R-,, Y og C02W er som definert for formel (I) .
I formel (II) foretrekkes det normalt at Y er CI^CH,, og n"^ er 3-5 (mest fortrinnsvis 3) .
R"<*>"- er gjerne hydrogen, metyl eller etyl. Av disse tre verdier er R 1_ helst metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl. Likeledes er R 1^ gjerne hydrogen eller hydroksyl, fortrinnsvis hydroksyl.
Passende og foretrukne rettkjedede og forgrenede alkylgrupper R^inkluderer slike som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^når R^er en C^_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R^"4 inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og normalt er den mest anvendelige av disse rettkjedet heksyl.
Av de varianter som er mulige for W som definert, for formel (I) foretrekkes det normalt at W er hydrogen eller en C^_^-alkylgruppe, f. eks. metyl eller etyl. Likeledes vil R-, ofte være C^_^-alkyl. Normalt vil W og R^ være like, og vil ofte være C1_4-alkyl.
Det kan således sees at innen formel (II) er det en undergruppe av spesiell nytte av formel (III):
hvor:
n er 6 ;
R-^_ er hydrogen, metyl eller etyl;
11
R . er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl; og
1 •
R ~ier C^_4~alkyl; og
W"*" er hydrogen eller C, ,-alkyl.
11
I formel (III) er R ^ mest anvendelig metyl- eller etyl (fortrinnsvis metyl), og R^^4er fortrinnsvis n-heksyl.
Endelig er, i formel (III), W 1 helst en C^^-alkylgruppe, f.eks. metyl eller etyl.
Normalt vil W"*" og R"^ være den samme C^_4~alkylgruppe.
Spesifikke eksempler på forbindelser av formel (I) inkluderer: dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-metyl-n-oktyl)]-aminoazelat, dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-metyl-n-decyl)]-aminoazelat, dietyl-2-[(N-(3-hydroksy-3-etyl-n-nonyl)]-aminoazelat, dietyl-2-[(N-(3-hydroksy-3-metyl-n-nonyl)]-aminoazelat.
Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved omsetninq av et amin av formel (IV): med en forbindelse av formel (V):
hvor Q er en gruppe som er lett forskyvbar av en elektronrik gruppe.
Egnede grupper Q inkluderer I, Br, Cl, O.SC^.CH^, O.SC^CgH^CH^ og andre konvensjonelle grupper..
Forskyvningsreaksjonen inntreffer under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av ^200^ eller pyridin.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en ytterligere gruppe av mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av de aktive forbindelser av formel (A) , av formel ("VI) :
hvor de variable grupper er som definert for formel (I), og C02Rg er en estergruppe hvor esterandelen inneholder 1-12 karbonatomer, og m er 1, 2 eller 3.
Egnede og foretrukne verdier for de variable i formel (VI) som er felles med de variable fra formel (I) er som tidligere beskrevet.
Passende er m lik 1 eller 2, fortrinnsvis 1.
Passende og foretrukne eksempler på andelen 002^-^er som tidligere beskrevet for C02W-andelene.
En spesielt anvendelig undergruppe av forbindelser innen formel (VI) har formel (VII):
hvor de variable grupper er som tidligere definert og m er 1, 2 eller 3.
Fortrinnsvis er m 1.
Passende og foretrukne variable grupper innen formel
(VII) er som beskrevet for formel (II).
Innen formel (VII) er en spesielt foretrukken undergruppe av formel (VIII):
hvor rn"1" er 1 eller 2, R^^ er C1_4~alkyl og de andre variable grupper er som tidligere definert.
Fortrinnsvis er rn"*" lik 1.
Normalt vil W"<1>", og R^^ være den samme C1_4-alkylgruppe. Passende og foretrukne eksempler på de andre variable
innen formel (VIII) er som beskrevet for formel (III) .
Forbindelsene av formel (VI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse av formel (I) med et reaktivt acyleringsderivat av en syre av formel
(IX) :
Egnede reaktive acyleringsderivater inkluderer
(a) forbindelser av formel (X):
hvor Z er en lett fortrengbar gruppe, for eksempel Cl, Br, OS02CH3, OS0.2CgH4CH3., 0C0 (CH2) mC02Rg eller lignende, (b) forbindelser av formel (X) hvor Z er OH i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid som kondenseringsmiddel, og (c) cykliske anhydirider, f.eks.:
Omsetningen av forbindelsen av formel (I) med en forbindelse av formel (IX) eller (X) inntreffer under konvensjonelle acyleringsbetingelser.
Man vil naturligvis innse at mellomproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse har asymmetriske sentere, og således er i stand til å eksistere i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former og til blandinger av disse. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved vanlige metoder.
Mellomproduktene av formel (I) i henhold til oppfinnelsen er anvendelige ved at de kan omdannes til mellomproduktene av formel (VI) i henhold til oppfinnelsen-, som her beskrevet.
Mellomproduktene av formel (VI) i henhold til oppfinnelsen er anvendelige ved det at de kan omdannes til de aktive forbindelser av formel (A) på den måte som er beskrevet i søknad nr. 75.3935.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av mellomprodukter i henhold til oppfinnelsen. Den påfølgende omdannelse av disse mellomprodukter til tilsvarende aktive forbindelser av formel (A) er spesifikt beskrevet i eksemplene i søknad nr. 75.3935.
Eksempel 1
N , N- dibenzy1- 2- aminoetyImetviketon (R = CH^)
70,5 g av nydestillert metylvinylketon ble tilsatt dråpevis under omrøring til en løsning av 197 g dibenzylamin i 50 ml tørr etanol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter.
Løsningsmidlet' ble inndampet og den faste rest vasket
med en liten mengde etanol slik at man fikk N,N-dibenzy1-2-aminoety lmety lketon som et blekgult fast stoff (211,6 g, 79% utbytte sm.p. 58-59°.
N, N- dibenzy1- 2- aminoetyletylketon (R = ^ 2^^)
N ,N-dibenzyl-2-aminoetyletylketon ble likeledes oppnådd som en gul olje fra etylvinylketon og dibenzylamin.
Eksempel 2
3- metyl- l- ( N , N- dibenzylamino) - nonan- 3- ol (R^= CH^ ; R2= C^H-^)
Heksylmagnesiumbromid ble fremstilt under nitrogen
av 6,55 g magnesium og 48,9 g heksylbromid i 100 ml tørt te.tra-hydrofura-n.
En løsning av N,N-dibenzy1-2-aminoetylmetylketon (50 g) i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til Grignard-reagenset. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling natten over.
En mettet løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og produktet ekstrahert tre ganger med eter. De organiske fraksjoner ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk 3-metyl-l-(N,N-dibenzylamino)-nonan-3-ol som en gul olje (68 ,6 g) .
Produktene som er vist i tabell 1, ble likeledes frem- , stilt: Eksempel 3
l- amino- 3- metyl- nonan- 3-ol (R, = CH_; R„ = n-C.-H,.,)
X jÅo lJ
En løsning av 3-metyl-l-(N,N-dibenzylamino)-nonan-3-ol (71 g) i 200 ml etanol ble tilsatt til en oppslemming av 10 % Pd/C (8 g)i etanol. Blandingen ble hydrogenert ved 70° og 14 kg/cm 2i 3 dager. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet. Det oljeaktige produkt ble destillert fraksjonert slik at man fikk l-amino-3-metyl-nonan-3-ol som en farveløs væske (18,9 g, 55 % utbytte), kp. 104-l06°/0,2 mm Hg.
De produkter som er vist i tabell 2, ble likeledes fremstilt: (a). Noen få dråper syre ble tilsatt for å lette hydrogenolysen.
Eksempel 4
3- benzyloksy- n- nonanitril (R =ft-CgH.^)
311 g l-cyano-non-2-en ble tilsatt dråpevis til en ora-rørt løsning av 6,5 g natrium i 722 g benzylalkohol ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på vannbad i. 4 timer og fikk så henstå ved romtemperatur natten over.
Reaksjonsblandingen ble omhyggelig nøytralisert med iseddik, og overskuddet av benzylalkohol ble fordampet i vakuum. Inndampningsresten ble tatt opp i eter , filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Produktet ble destillert og ga 3-benzyloksy-n-nonanitril som en farveløs olje med stikkende lukt (302 g, 54 % utbytte), kp. 166-168°/0,6 mm Hg.
3- benzyloksy- n- oktanitril .(R=n-C,-H^) ble likeledes fremstilt som en farveløs olje, kp. 128-130°/0,25 mm Hg.
' Eksempel 5
3- benzyloksy- n- oktylamin (R = n-C^H^^)
74 g 3-benzyloksy-n-oktanitril ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 12,2 g litiumaluminiumhydrid i 450 ml eter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 40 minutter og deretter avkjølt på isbad.
Vann ble tilsatt dråpevis for ødeleggelse av'overskuddet av hydrid. Løsningen ble filtrert og den faste filtreringsrest vasket flere ganger med eter. De kombinerte eter-løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble destillert og ga 3-benzyloksy-n-oktylamin som en farveløs olje- (70,4 g, 94 % utbytte), kp. 129°/0,4 mm Hg.
3- benzy lok sy- n- nony lamin (R=n-CgH-^) ble likeledes fremstilt som en farveløs olje, kp. 136-140°/0,1 mm Hg.
Eksempel 6
Dietyl- 2-( N- 3 '- benzyloksy- n- nony1)- aminoazelat
(n-= 6; R1= ; R2= H;<*>R3= CH2Ph; R4= n-CgH-^)
En løsning av 114 g dietyl-2-bromazelat i 200 ml tørr etanol ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpskjøling åv 80 g 3-benzyloksy-n-nonylamin i 500 ml tørr etanol som inneholdt en suspensjon av 41 g vannfritt natriumkarbonat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp med omrøring i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Inndampningsresten ble tatt opp i 500 ml eter, og eterløsningen ble vasket med mettet saltvann til den var nøytral, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-(N-3 '-benzyloksy-n-nony1)-aminoazelat som en gul olje (164 g)•
Produktene som er vist i tabell 3,.ble likeledes fremstilt:
Etyl- 2-( N- n- oktyl)- aminononanoat ble likeledes fremstilt som en farveløs væske ut fra etyl-2-bromononanoat og oktylamin.
Eksempel 7
Metode- variant A Dietyl- 2-[ N-( 3 '- benzyloksy- n- oktyl)- N-( 3"- etoksykarbonylpropionyl)]-aminoazelat (m = 2; n = 6 ;■ = C2H,- ; R = H; 'r^ = CH2Ph;<R>4 = C5H11) 18 g dietyl-2-(N-3<1->benzyloksy-n-oktyl)-aminoazelat ble kokt under tilbakeløp med 3,9 g ravsyreanhydrid i 100 ml tørt benzen natten over. Benzenet ble fordampet i vakuum, og inndampningsresten ble oppløst i eter. Eter løsningen ble ekstra hert med 10 % natriumhydroksydløsning. Vannfasen ble vasket med eter, avkjølt til 0° og omhyggelig surgjort med konsentrert saltsyre. En olje skilte seg ut bg ble ekstrahert med eter. Denne eterløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en gul gummi.
Produktet ble kokt under tilbakeløp i 2 timer med en
3 % løsning av acetylklorid i tørr etanol (200 ml). Løsningen
ble konsentrert og hellet ned i 200 ml vann. Produktet ble ekstrahert med eter, og eterløsningen ble vasket med vann, tørket over'magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk dietyl-2-[N-(3 '-benzyloksy-n-oktyl)-N-(3"-etoksykarbonylpropionyl)]-aminoazelat som en gul gummi (17,3 g) .
Metode- variant B
Dietyl- 2-[ N-( 3 '- benzyloksy- n- oktyl)- N- etoksykårbonylacety1J-aminoazelat (m .= 1; n = 6; R =.C2H5; R2= H; 'r3= CH2Ph;
<R>4<=>n-C5H11).
4 g etylklorformylacetat i 10 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpskjøling av 8,3 g dietyl-2-(N-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-aminoazelat i 30 ml tørt benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer.Benzenet ble fordampet i vakuum, og inndampningsresterv ble tatt opp i eter.
Eterløsningen ble vasket med 5 % natriumbikarbonat-løsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en gul olje. Produktet ble renset ved søylekromatografi slik at man fikk dietyl-2-[N- (3 '-benzyloksy-n-oktyl)-N-(etoksykarbonylacetyl)J-aminoazelat (3,9 g,
38 % utbytte) som en gul gummi.
Metode- variant C
Dietyl- 2-[ N-( 3 '- hydroksy- 3 '- metyl- n- nonyl)- N- etoksykarbonyl-acetyl]-aminoazelat (m = 1; n = 6; R, = C„HC; R„ = CH_; 'r_ = 1Z d Z3 3 H;<R>4<=><C>6<H>13)
En løsning av 6,85 g monoetylmalonat i 100 ml tørt metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 22,9 g dietyl-2-[N-(3 '-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl) J -aminoazelat i 1.00 ml tørt metylenklorid.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning av 11,8 g dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Inndampningsresten ble tatt opp i eter , og eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatløsning og deretter med natriumkloridløsning til vaskevannet var nøytralt. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-[N-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-N-etoksy-karbony lacetyl]-aminoazelat som en gul olje (
(27,5 g).
Metode- variant D
Dietyl- 2-[ N-( 3'- hydroksy- 3'- mety1- n- decyl)- N-( 3"- etoksykarbonyl-propionyl)]- aminoazelat (m = 2; n = 6; R^ = C2H5'R2= CH3'
'<r>3<=>H;<R>4<=>C7H15) .
En løsning av 10,2 g monoetylsuksinat i 30 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 30 g dietyl-2-[N-(3'-. hydroksy-3 '-metyl-n-decyl)J-aminoazelat i 100 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning av 15,8 g dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp med eter, og eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonat-løsning og deretter med natriumklorid inntil, vaskevannet var nøytralt. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-[N-(3 'hydroksy-3 '-mety1-n-decyl)-N-(3"-etoksykarbonyl-propionyl)]-aminoazelat som en gul olje (41,8 g).
Produktene som er vist nedenunder i tabell 4, ble likeledes fremstilt.
Etyl- 2-[ N-( 3 '- etoksykarbonylpropionyl)- N- n- oktyl]- amino- nonanoat ble likeledes fremstilt som en farveløs olje, kp. 222°/l mm Hg under anvendelse av metode-variant A.

Claims (33)

1. Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger, karakterisert ved at det er en forbindelse av formel (I):
hvor: n er 1-8; Y er CH2_CH2 eller CH=CH; er hydrogen, CH2 OH, CH2 OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02 W hvor W er hydrogen eller C02 W representerer en estergruppe hvor ester-andelen inneholder 1-12 karbonatomer, eller C0NH2 ; C02R7 er en estergruppe C02 W som definert; R2 er hydrogen, C^ _4~ alkyl eller kan sammen med R^ og karbonatomet som det er knyttet til, representere en karbonylgruppe; R^ er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; og R4 er hydrogen eller C1 _g-alkyl; og salter derav.
2. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved atYer CH2 CH2 .
3. Mellomprodukt som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at n er 3, 4 eller 5.
4. Mellomprodukt som angitt i krav 3, karakterisert ved at n er 3..
5. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R, er C02 W.
6. Mellomprodukt som angitt i krav 5, karakterisert ved at W er hydrogen eller C] __^~ alkyl, og R7 er C-^ -alkyl.
7. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R2 er hydrogen eller C-^ _4 -alkyl.
8. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R., er hydroksyl.
9. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene I- 8, karakterisert ved at er C4_g-alkyl.
10. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at R^ er CH^ OH.
11. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at n er 3-8, og R2 er hydrogen eller metyl, eller kan sammen med R., og karbonatomet som det er knyttet til, representere en karbonylgruppe.
12. Mellomprodukt som angitt i krav 11, karakterisert ved atYer CH2 CH2 .
13. Mellomprodukt som angitt i krav 11 eller 12, karakterisert ved at n er 3, 4 eller 5.
14. Mellomprodukt som angitt i krav 13, karakterisert ved atn er 3.
15. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene II- 14, karakterisert ved at R^ er C02 W.
16. Mellomprodukt som angitt i krav 15, karakterisert ved at W er hydrogen eller C, _ .-alkyl og R^ er C-^^ -alkyl.
17. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 11-16, karakterisert ved at er hydroksyl.
18. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 11-17, karakterisert ved at er C4 _g-alkyl.
19. Mellomprodukt som angitt i krav 11, karakterisert ved at R^ er CH2 0H.
20. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er en forbindelse av formel (II):
hvor: lic n er 1-5;
R"^2 er hydrogen eller C^ _4 -alkyl; R^"t er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;
1 R^ er hydrogen eller C4 _g-alkyl; W er hydrogen eller CC^ W representerer en estergruppe hvor esterandelen inneholder 1-12 karbonatomer; og CC^R-y er en estergruppe CC^ W som definert.
21. Mellomprodukt som angitt i krav 20, karakterisert ved atn er 3-5 og R 2 er hydrogen eller metyl.
22. Mellomprodukt som angitt i krav 21,' karakterisert ved at n"*" er 3.
23. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 20-22, karakterisert ved at R^3 er hydroksyl.
24. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 20-23, karakterisert ved at R"^ er n-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl, eller en slik gruppe som er forgrenet med én eller to metylgrupper ved det samme eller ved forskjellige karbonatomer.
25. Mellomprodukt som angitt i krav 24, karakterisert ved at R ^ er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
26. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 20-25, karakterisert ved at W og R^ er den samme C^ _4 -alkylgruppe.
27. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er en forbindelse av formel (III):
hvor: n er 6 ;
R"^2 er hydrogen, metyl eller etyl;
r!1 er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl;
1 er C^ _4~ alkyl; og W"*" er hydrogen eller C^ _4~ alkyl; og salter derav.
28. Mellomprodukt som angitt i krav 27, karakterisert ved at R1"^ er metY l•
29. Mellomprodukt som angitt i krav 27 eller 28, karakterisert ved at R <11>^ er n-heksyl.
30. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 27-29, karakterisert ved at W <1> og R <1> y er den samme C^ _4~ alkylgruppe.
31. Mellomprodukt som angitt i krav 30, karakterisert ved at W"*" og hver er etyl.
32. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-metyl-n-oktyl)-amino]azelat eller dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-metyl-n-decyl)-amino]azelat, eller dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-etyl-n-nonyl)-amino]azelat, eller dietyl-2-[(N-3-hydroksy-3-metyl-n-nonyl)-amino]azelat.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av et amin av formel (IV):
med en forbindelse av formel (V):
hvor Q er en gruppe som er lett forskyvbar av en elektronrik gruppe, og andre variable grupper er som definert i krav 1.
NO783765A 1974-11-29 1978-11-09 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger NO783765L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51733/74A GB1524818A (en) 1974-11-29 1974-11-29 12-azaprostaglandins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783765L true NO783765L (no) 1976-06-01

Family

ID=10461163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753935A NO753935L (no) 1974-11-29 1975-11-21
NO783765A NO783765L (no) 1974-11-29 1978-11-09 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753935A NO753935L (no) 1974-11-29 1975-11-21

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4299970A (no)
JP (1) JPS51125278A (no)
AT (1) AT359216B (no)
AU (2) AU496753B2 (no)
BE (1) BE835989A (no)
CA (1) CA1088062A (no)
CH (2) CH626325A5 (no)
DE (1) DE2552312A1 (no)
DK (1) DK539775A (no)
ES (1) ES443081A1 (no)
FI (1) FI753341A (no)
FR (2) FR2313043A1 (no)
GB (1) GB1524818A (no)
HU (2) HU174537B (no)
IE (1) IE41877B1 (no)
NL (1) NL7513903A (no)
NO (2) NO753935L (no)
SE (2) SE413505B (no)
ZA (1) ZA757121B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES459412A1 (es) * 1976-06-03 1978-11-01 Wellcome Found Un metodo de preparacion de compuestos heterociclicos deri- vados de hidantoina.
IL53559A0 (en) 1976-12-18 1978-03-10 Beecham Group Ltd Novel prostaglandin analogues their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294972A (en) * 1978-06-15 1981-10-13 Beecham Group Limited 1,2-Disubstituted oxo triazolidine
DE2965098D1 (en) * 1978-06-15 1983-05-05 Beecham Group Plc 1.2.4-triazolidine-3.5-dione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL58384A0 (en) * 1978-10-14 1980-01-31 Beecham Group Ltd 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP1556347A4 (en) * 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
ES2336933T3 (es) * 2004-12-06 2010-04-19 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidin-2-ona para usar como antagonistas del receptor dp1.
WO2023212495A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Zymergen Inc. Novel bio-based compound, method of forming the compound, and adhesive compositions containing the novel compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2343769A (en) * 1941-09-27 1944-03-07 Du Pont Aliphatic aminoacyl compound and method for preparing same
US2582257A (en) * 1950-09-15 1952-01-15 Parke Davis & Co Esters and methods for obtaining the same
NZ182264A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions
NZ182263A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions
US4201864A (en) * 1975-10-25 1980-05-06 Beecham Group Limited Oxy-alkylamino acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
US4299970A (en) 1981-11-10
AU526356B2 (en) 1983-01-06
FI753341A (no) 1976-05-30
CH626325A5 (no) 1981-11-13
HU174537B (hu) 1980-02-28
ATA898375A (de) 1980-03-15
DE2552312A1 (de) 1976-08-12
IE41877B1 (en) 1980-04-09
GB1524818A (en) 1978-09-13
BE835989A (fr) 1976-05-26
FR2379510A1 (fr) 1978-09-01
JPS51125278A (en) 1976-11-01
HU176752B (en) 1981-05-28
SE413505B (sv) 1980-06-02
NO753935L (no) 1976-06-01
CH629748A5 (de) 1982-05-14
SE7513255L (sv) 1976-05-31
AU496753B2 (en) 1978-10-26
AU3942778A (en) 1980-03-06
IE41877L (en) 1976-05-29
FR2313043A1 (fr) 1976-12-31
NL7513903A (nl) 1976-06-01
FR2379510B1 (no) 1982-10-29
AT359216B (de) 1980-10-27
CA1088062A (en) 1980-10-21
SE7809907L (sv) 1978-09-20
AU8710775A (en) 1977-06-02
DK539775A (da) 1976-05-30
ES443081A1 (es) 1977-05-01
FR2313043B1 (no) 1982-08-13
ZA757121B (en) 1976-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
House et al. Cyclization of unsaturated hydroxylamine derivatives
NO783765L (no) Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger
Cason et al. Branched-chain fatty acids. II. Syntheses in the C19 and C25 series. Preparation of keto esters
House et al. Chemistry of carbanions. XXIV. Comparison of stereochemistry in alkylation and the Michael reaction
DE2008878B2 (de) 3-Keto-l-cyclopentenylessigsäurealkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0043479A1 (en) Novel cyclopentenone derivatives and methods for the preparation of the novel compounds
DE1793679C3 (de) 3-(1&#39; -R-2&#39; -X-5&#39; -Oxo-cyclopentyl)-propionsäuren und deren Alkylester
Greenhill et al. Reduction of enaminones in the preparation of 3-aminocyclohexanols; a novel preparation of tetronic acid
JPH0343497A (ja) 多環式エーテルの製造法、多環式エーテル、匂い特性を授与するか、改善するか、向上させるか、もしくは変性させる方法、および異性体多環式エーテル混合物
US2921078A (en) Derivatives of dihydro and tetrahydrofurans
FILLER et al. Chemistry of Lactones. V. Reaction of α-Benzylidene-γ-phenyl-Δβ, γ-butenolide with Phenylmagnesium Bromide and Phenyllithium
Takagi et al. The components of Petasites japonicus Maxim. IV. The structure of petasitin.
US5292902A (en) Process for the manufacture of odorants and intermediates used therein
US2875207A (en) Process for the preparation of vitamin b6, intermediates employed therein, and processes of preparing the same
US2466232A (en) Synthesis of biotin intermediates
Ross et al. 2-Amino-2-carboxyethanesulfonamide
KATO et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. CV. Photoreaction of Diketene with sec-Alcohols
US3853949A (en) {67 -methylene-1-cyclopentene-1-pentanoic acid
SK280170B6 (sk) Spôsob výroby alkylesterov tetronovej kyseliny
Li et al. A New Approach to the Asymmetric Reaction of the Chiron 5‐L‐Menthyloxy‐2 (5H)‐furanones with Horner‐Emmons Reagent
US4021491A (en) Manufacture of 2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-one
US3988380A (en) Process for preparing 1,2-disubstituted-trans-olefins
JP2526411B2 (ja) イネ科植物用分けつ促進剤
Bonnett et al. The hydrolysis of vitamin B12. Studies with model amides
CN105541779B (zh) 一种海洋天然产物Haterumadienone的合成方法