DE2904552A1

DE2904552A1 - 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureesterderivate, verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2904552A1
Application number: DE19792904552
Authority: DE
Inventors: Tadao Kojima; Toichi Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-14
Filing date: 1979-02-07
Publication date: 1979-08-16
Also published as: DE2904552C2; GB2014134B; GB2014134A; JPS55301A; FR2416889A1; US4220649A; JPS5730111B2; FR2416889B1

Description

Nr. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)

Die Erfindung bezieht sich auf l,4-Dihydropyridin-3,5.-dicarbonsaeureesterderivate der allgemeinen Formel I

ROOC

JJ-:

in der R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet sowie deren therapeutisch nichttoxische Saeureadditionssalze. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. _In der oben genannten Formel I kommt&ls niedrige Alkylgruppe beispielsweise Methylgruppe, Aethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe und derge3d.chen in ^vFrage und als Aralkylgruppe beispielsweise Benzylgruppe, Phenaethylgruppe und dergleichen.

90 98 33/06.7.9

•Bisher sind bereits verschiedene 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureesterderivate beschrieben worden und unter anderen die nachstehend angegebene Verbindung wird als Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris-Anfallen praktisch verwendet:

U.S. Patent Nr. 3 644 627

Η,σοοσ

COOGH,

Ausserdem sind als 1,4-Dihydropyridinderivate die nachstehend angegebenen Verbindungen, welche basische Ester-Teilstuecke besitzen, bekannt

JO. U

Η,σοοσ-

ü.S.Patent Nr. 3 985 758

COOCH₀CH₀N 2 .. 2

H₂COOC. ■ o

² 5 Ü.S.Patent Nr.3 996 234

Insbesondere wird die erst genannte Verbindung (ü.S.Patent Nr 3 985 758) bereits zur Verwendung als Arzneimittel untersucht . ' _ --■-._.

Die erfindungsgemaessen Verbindungen stellen neue 1,4-Dihydropyridinderivate wegen ihrer unterschiedlichen chemischen Strukturen im Vergleich zu den oben genannten vorbekannten 1,4-Dihydropyridinderivaten dar und sind verwendbar' als Arzneimittel. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine vasodilatatorisehe Aktivitaet und eine antihypertonische Aktivitaet auf und deswegen sind als antihypertonisches Mittel, vaskulaere dilatatorisches Mittel, insbesondere als coronare vaskuläre dilatatorische und.cerebrale vaskulaere diktatorische-' Mittel verwendbar. Das Kennzeichen der Verbindungen der allge-.

meinen Formel

^sie 909833/Ό6.79

-.'.-.. .. 2304552

liegt darin, dass sie lediglich eine niedrige Toxizität aufweisen, leicht im Wasser loesliche Salze bilden und Effekte als Arzneimittel in einer kleinen Dosis besitzen» weil sie in Vivo sehr langsam metabolisiert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt:

•. (a) ein Acetoessigsaeureester der allgemeinen Formel.'II, CH₃CO CH₂COOR (H₁)

in der R die gleiche bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1.

• besitzt ,wird mit Mtroftenzaldehyd der Formel III "

CHO und einer Verbindung der Formel

CH,-C=CHCOO 2 ι

^?άΜ

in der R die gleiche_ Bedeutung wie in der allgemeinen Formel

I besitzt^ umgesetzt oder

(b) ein Acetoessigsaeureester der allgemeinen Formel H₂ . ·

CH^COCH₂COO

in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I • besitzt, mit dem Nitrpbezaldehyd der Formel .III

CHO ' und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CH₃-C=CHCOOR ■ · (JV₂) . "

in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, umgesetzt wird. . . . ^:

.■■;-.^: ■·'■.- ..■-■" ..." 909833706-7-9 ·'■ -

Die Umsetzung zur Herstellung der erfindungegemaessen Verbindungen wird durch Mischung der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel II, oder H₂ mit einer substantiell aequimolaren Menge der Verbindung III und substantiell aequimplaren Menge der allgemeinen Formel IV. oder IV₂ und durch Erh.itzen der so erhaltenen Gemische durchgefuehrt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Loesungsmittels durchgefuehrt werden und als Loesungsmittel kommt besonders in Frage ι •Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Acetonitril, Wasser und dergleichen.

. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, oder IV, koennen vorher durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, oder II. mit Ammoniak hergestellt werden und die so erhaltenen Verbindungen werden ohne Isolierung oder nach Isolierung derselben aus dem Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II. oder II, und der Verbindung der Formel III umgesetzt, um die gewuenschten Verbindungen der Formel I zu erhalten. * .

Ausserdem koennen die gewuenschten Verbindungen der allgemeinen Formel I. durch .Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, oder IV₂ mit der Verbindung der allgemeinen Formel A oder B, welche durch vorherige Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II. oder H₂ mit der Verbindung der Formel III erhalten wurde, hergestellt werden ·

Njoor

wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder B nach Isolierung oder ohne Isolierung derselben aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden koennen.

Die Produkte, die nach den vorstehend angegebenen verschiedenen

.' 9 0 98 3 3/067 9 ; ". ' .

2304551

Verfahren hergestellt wurden, koennen nach an sich bekannten chemischen Arbeitsweisen, wie Saeulenchromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I koennen gewuenschtenfalls als therapeutisch nichttoxische SaeuresalzejWie z.B. von Mineralsaeure, z.B. Hydrochlorid,Sulfate, Phosphate und dergleichen^ oder als organische Saeuresalze^ wie z. B. Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate und dergleichen,nach an sich bekannter Methode' hergestellt werden.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorteilhaft verwendbar zur Herstellung der fluessigen pharmazeutischen Praeparate (besonders Spritzen),weil sie sehr gute Wasserloeslichkeit ohne Zusatz eines Loesungshilfsmittels aufweisen.

Geeignete D-osis fuer die Verbindungen dieser Erfindung fuer die Behandlung von . Menschen betraegt 0,1 bis 1,0mg bei einmaliger intravenoeser Verabreichung, wobei die Gabe in zwei bis drei Teilgaben per Tag aufgeteilt wird.

Die ausgezeichnete antihypertonische Aktivitaet der Verbindungen dieser Erfindung wird aufgrund der nachstehenden Untersuchungen im Vergleich zu einem 1,4-Dihydropyridinderxvat , welches ein basisches Ester-Teilstueck besitzt, 2,6-Dimethyl— 4-O'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure-3-methylester-S-iC-iN-benzyl-Nmethylaminoyaethylester-Hydrochlorid (Verbindung B, U.S.-Patent Nr. 3 985 758} bewiesen.

(I) Prüfungsverfahren:

Pur die Untersuchung wurden männliche Ratten (vom Okamota und Aoki Stamm) mit absichtlich hohem Blutdruck verwendet. Systolischer Blutdruck und Herzrate wurden mittels Schwanz-plethysmographischer Methoden unter Verwendung eines Narco-Elektropulsmanometers (PE-300) untersucht. Die in 0,5%iger Methylcel.-lulose-Lösung in Wasser suspendierte Probe wurde oral in einer Dosierung von 5 ml/kg verabreicht.

(II) Ergebnis:

Wie in Tabelle I angegeben, zeigt die Verbindung der Erfindung bei einer oralen Verabreichung ungefähr fünfmal stärkere

909833/0679

hypotonische Aktivitaet im Vergleich zu Verbindung B, was bedeutet, dass die hypotonische Aktivitaet der erfindimgsgemaessen Verbindungen· stärker als die der ·Verbindung B ■bei einer oralen Verabreichung ist. Da ein antihypertonisches Mittel im -"allgemeinen "oral verabreicht werden soll, ist ;es klar, dass die Verbindungen der Erfindung zur.

Behandlung von hypertonischen Patienten vorteilhaft sindV

Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

H₅GOQO

In 5 ml Isopropylalkohol wurden 1,5 gtü>,01malJ 3-Nitrobenzaldehyd, 2,6g {0,01 Moll l-Benzyl-3-acetoacetyloxypyrrolidin und 1,3 g (0,(Tl mol) p-Aminocrotonsaeuremethylester aufgeloest und die Loesung wurde durch Erhitzen 8 Stunden lang.unter Rueekfluss gehalten. Das lösungsmittel wurde dann unter vermindertem · Druck abdestilliert.

. Der erhaltene Rueckstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform auf geloest und die so. erhaltene Loesung wurde einerSilikagelsaeulenchromatographie unterworfen CDurchmesser l_r5cm_f Hoehe 20 cm und ungefaehr 200 ml Chloroform wurdenals Eluierungsmittel verwendet). Die das hergestellteProdukt - enthaltenden Eluate wurden: gesammelt und eingeengt.

Es wurden 3,4 g oelige 2^6-Dimethyl-4-i-J^/-nitrophenyl}-l,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsaeure-Kl-benzylpyrrolidin-S-yl) ester. -5-methylester erhalten. . ';"■·_ . .

Elementaranalyse fuer

Berechnet: 65,98 5,95 · 8,55
Gefunden: 65,69 5,83 8,47
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃)

·;■■ ■·.- . "■"> 909833/a673

Tabelle

Effekte ajö, systölischen Blutdruck und Herzrate ν

an Ratten mit absichtlich.· hohötti Blutdruck

CjO
O
CO
00
GJ
CO

Verbindung

Dosis Zahl Parameter Anfangsmg/Kg detf wert

p.o. !Eiere

Aenderurig des systölischen Blutdrucks (AttunHg) und Herzrate (ASchläege/Min) Ausgangszeit

(Stünde) 1 2 4 6

Verbindung B
(Vorbekannte
Verbindung)

10 10 Blutdruck 196 + Il,8

Her !State 380 + 12,5

30 . 10 Blutdruck Ϊ90 +12,1

Herzrate 363 +17,5

Verbindung A
(Hydrachlorid
der Verbindung
gemaess dem Beispiel l)

10

-41 + 6,7 -39 + S,3
21 + 31,4 36 + 27,5

-82 + 11,7 -71+ 18,9
93 + 18,4 63 +22,7

-j2Ö + V,8 -25 + Ö»²

-9 + 22,7 -27 + 20,6

-78 +16,1 -62 + 17,0

41 +25,9 ^8 +22,V

lO Blutdruck 213 +16^8

HerSirate 388 + 12,6

₉ Blutdruck 204 + 17,3

Herzrate 377 +16,8

-61 + 14,6 ^49 + 11,7

23 j· 21,9 9 + 15,5
-99 + 14,8 -Ö3 + 13,3

68 + 12,9 60 £ 13,0

-34 + 8,3 -*43 + 11,4

-22 + 21,4-22 + 19,2 ^n + 15,1-81 + 15,7

37 + 17,4 31 + 15,7

2304552

- ίο -

V ^f: ■«■*:■■:-

, 2H ;

. .J

, doppeltes .-d. , IH )

Die in diesem Beispiel.als Ausgangsstoff verwendete Verbindung i-Benzyl-3-aeßtoacetyloxypyrrolidin wurde wie £olgt hergestellt: Zu 8,8g (0,3)5 Mol) l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin wurde eine Jcataiytische Menge von 0,1g flatriuma ©tat zugegeben. Zu dem Gemisch wurden nach tlem haeufigen Ruehren des Gemisches 5,0g (0,06 Mol) Diketen allmaehlich und tropfenweise gegeben und die so erhaltene Mischung wurde bei So'c 3-Stunden lang geruehrt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Kühlung unter verminderten Druck abdestil3üert,um 10,3 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 130 bis T.35 *C/0, lmmHg zu erhalten.

Elementar analyse fuer C,_gH,QNO,r

Berechneti
Gefunden:

68,94 68,81

7,33 7,20

5,36 5,05

.9 0 98 33/06 7

-'"' ORIGINAL

- 11 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl

CH₃-COO- ;,; s:, 3Ε

C 7

Beispiel 2

Eine sterile waesserige Loesung fuer Injektionen, welche 1 mg 2,6-Dimethyl-4-(3 -nitrophenyli-l_/4*-dihyäropyridln-3_f5-dicarbonsaeure-3-(1-benzy!pyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester-Hydrochlorid (Verbindung A) per 1ml Loesung enthaelt, wurde gemaess der folgenden Formulierung hergestellt: .

'Verbindung A 100 mg .

Glucose . 500C mg

Wasser fuer Injektionszwecks zu Auffüllung auf 100 ml ·

Vorstehende Verbindung A wurde in etwa 80 ml Wasser aufgeloest_r dann wurde die erhaltene Loesung auf 100 ml aufgefuellt, durch Zugabe von Wasser und durch Filtration sterilisiert. Die sterile Loesung wurde in 100 Iletf6tm.dtu?cliläsaige Ampullen abgefuellt und die Ampullen wurdeⁿ zugeschmolzen-.

Beispiel 3
Es wurden Tabletten hergestellt. Jede Tablette enthaelt 10 mg

909833/0679 DRIGiNAL INSPECTED

2_f6-D±methyI-4-(3^/-n£trophenyl-l,4-äipydropyridin—3,5-dicarbonsaeure-3-(1-benzy!pyrrolidin-3-ylϊ ester-5-methylesterliydrocfarlorid (Verbindung. Al. Die Tabletten wurden gemaess der folgenden Formulierung hergestellt.

Verbindung Ä	ία g
Laktose^	SO ψ .
Staerke	29 g
Magnesiums tearat	ig-

909833/0679 ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprueche:

1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureesterderivate der allgemeinen Formel I

• I ■■ I 'MfI

XOO

EOOO

H-

(I)

■Η,

R¹

in der R eine niedrige Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet sowie deren therapeutisch nichttoxische Saeure-' additionssalze.
2. 2,6-Dimethyl-4-(3 -nitrophenylJ-l^-dihydropyridin-SjS- ^icarbonsaeure-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-methylester sowie sein Hydrochlorid nach Anspruch
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass in an sich bekannter Weise

(a) ein Acetoessigsaeureester der allgemeinen Formel ΙΙχ

CH₃COCH₂COOR

(H₁)

in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 besitzt, mit Nitrobenzaldehyd der

(III)

und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₁

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CH₁-C=CHGOO

in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 besitzt, umgesetzt wird oder

(b) ein Acetoessigsaeureester der allgemeinen Formel H . · CH^COCH₂COO. i 1

in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat., mit Nitro , benzaldehyd der.Formel -^. ■

. CHO und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-C=CHCOOR ·

in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt wird.

Antihypertonische und vaskuläre dilatatorisclie Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ihre Säure- ' additions salze, enthalten. ·

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