DE2418805C3 - 16β -Carboxy-11,17α -dimethoxy-18β -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

16β -Carboxy-11,17α -dimethoxy-18β -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2418805C3
DE2418805C3 DE2418805A DE2418805A DE2418805C3 DE 2418805 C3 DE2418805 C3 DE 2418805C3 DE 2418805 A DE2418805 A DE 2418805A DE 2418805 A DE2418805 A DE 2418805A DE 2418805 C3 DE2418805 C3 DE 2418805C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

in der
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, und ihre pharmazeutische verträglichen Säureadditionssalze.
Z Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reserpinsäurederivat der allgemeinen Formel
CHjO
(IU
R2OOC OH
OCH3 in der R2 die obige Bedeutung hat, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel OCH3
X-OC
Ri
(III)
in der Ri die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, den 1-Imidazoylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-O-Rj bedeutet, worin R3 der Rest der allgemeinen Formel
OCH^
OCHj
mit der obigen Bedeutung für Ri, eine Acylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder Aryl-sulfonyl-Rest sein kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase umsetzt
Die Erfindung betrifft 160-Carboxy-ll,17«-dimeth oxy-180-benzoyloxy-yohimbanderivate der allgemeinen Formel
CH.,O
HCH,
R2OOC -'_/*— "C" OCH,
OCH,
(I)
in der
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Bezeichnungen »niederer Alkyl-« und »niederer Alkenylrest« gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- bzw. Alkenylreste mit 1 bis 6 bzw. 3 bis 6 C-Atomen.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbeson dere die Hydrochlonde, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Formiate, Acetate, Oxalate, p-Toluolsulfonatc, Methansulfonate und Benzoate. Sie können unmittelbar aus dem Verfahren gewonnen werden. Es ist selbstverständlich, daß gewünschtenfalls die entspre·
μ chenden freien Basen hergestellt werden können, indem man einfach eine geeignete molekulare Menge eines Alkali, wie zum Beispiel Alkalimetallhydroxid, dem Salz zufügt. Wenn die freie Base unmittelbar aus der Reaktionsmischung gewonnen wird, kann sie ohne
ι,-, weiteres in das entsprechende Salz umgewandelt werden, indem man eine geeignete molekulare Menge einer bestimmten Säure zufügt.
Die Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungs-
gemäßen Verbindungen besteht darin, ein Reserpinsäurederivat der allgemeinen Formel
CH1O
(H)
to
OH
OCH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H
(III)
20
umzusetzen. In diesen Formeln haben Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen; X ist ein Halogenatom, der 1-ImidazoIyIrest, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel O—Rj, in der R3 der Rest der allgemeinen Formel
OCH3
OCH3
30
35
sein kann, eine Acylgruppe, einschließlich der Trifluoracetyl- und Äthoxycarbonylgruppe oder ein niederer Alkyl- oder Aryl-sulfonylrest
Es ist selbstverständlich, daß andere geeignete Methoden zur Einführung der Gruppe
OCH,
R,
OCH,
45
an die entsprechende Stelle ebenfalls in den Erfindungsbereich fallen.
Im allgemeinen läßt man das Reserpinsäurederivat mit einem erheblichen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III reagieren und die Kondensation findet gewöhnlich in Abwesenheit von Lösungsmitteln ttatt
Wenn jedoch das Reserpinsäurederivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, in der X ein Halogenatom oder die Gruppe der allgemeinen Formel O-R3 ist (wobei Rs die oben angegebene Bedeutung hat), kann die Anwesenheit einer tertiären organischen Stickstoffblase, vorzugsweise Pyridin, Chinolin oder Picolin, wünschenswert sein, um die anorganische oder organische Säure, die sich während des Verfahrensablaufs bildet, abzublocken und in den meisten Fällen kann die tertiäre Stickstoffbase auch als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktion läuft problemlos bei Zimmertemperatur
ab, und zwar in einem Zeitraum von etwa 10 bis 45 Stunden, bei atmosphärischem Druck. Die Endprodukte werden dann auf eine dem Fachmann bekannte Art isoliert
Zum Beispiel kann die durch Filtration von irgendwelchen unerwünschten Nebenprodukten befreite Reaktionsmischung bis zur Trockne abgedampft werden, während der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird. Die Abdampfung der erhaltenen organischen Lösung ergibt einen Rückstand, der weiter gereinigt wird durch Umkristallisieren (wenn es sich um einen Feststoff handelt) oder durch Destination unter vermindertem Druck (wenn es sich um ein destillierbares öl handelt) oder durch Chronatographie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen löslich in niederen Alkynolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder in deren Mischungen nih Wasser, jedoch wenig löslich in Wasser. Außerdem sind die Verbindungen wegen des Vorhandenseins einiger Asymmeiriszentren optisch aktiv.
Die Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel IH und ihre entsprechenden Säuren sind in den meisten Fällen neue Verbindungen, die entsprechend den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gute pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie mit einer beachtlichen antihypertensiven Aktivität ausgestattet Die auf die Untersuchung dieser Eigenschaften ausgerichteten Versuche wurden durchgeführt indem man bei Bewußtsein befindlichen hypertenshren Ratten wirksame Mengen representativer erfindungsgemäßer Verbindungen verabreichte. Als Vergleichssubstanzen wurden hinsichtlich der antihypertensiven Aktivität verwendet Reserpin [d. h. 16ß-Carbomethoxyll,I7«-dimethoxy-18/?-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-yohimbin] und Syrosingopin [d. h. 160-Carbomethoxyll,I7«-dimethoxy-18p-(3^-dimethpxy-4-£.hoxycarbonyloxy-benzoyloxyj-yohimbinj die weitgehend bei der Behandlung von cardiovascularen Erkrankungen verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß den Beispielen 1,3,4,7 und 10 erwiesen sich als weit wirksamer als die bekannten Reserpinderivate, wie sich aus der folgenden Tabelle ergibt
Tabelle
50
55
Verbindung
gemäß
Beispiel 		Dosis,
mg/kg
p.o. Ratten 		Senkung
des Blut
drucks
mm/Hg 		LD50.
mg/kg
p.o. Ratten
1 1 -40 750
3 0.2
1 		-25
-50 		800
4 (U -30 600
7 0,30
G.50
1 		-35
-45
-50 		800
IO 0,25
0,50
I 		-35
-45
-55 		800
Fortsetzung Verbindung
gemäß
Beispiel
Dosis, mg/kg p,o. Ratten
Senkung des Blutdrucks
mm/Hg
LD50, mg/kg p.o. Ratten
Reserpin
Syrosingopin
0,25 1
0,5
10 22
-20 -35
0 0
-20 -22
800
1000
EHe LDse-Werte wurden nach der Methode von Lichtfield und Wücoxon, Journ. Pharm. Expt Ther. 96,99 (1949) ermittelt.
Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßeii Verbindungen auch bei niedrigen Dosierungen eine bemerkenswerte Aktivität besitzen. Sf- sind zum Beispiel die Verbindungen gemäß Beispielen 4,7 und 10 ungefähr drei- bis fünfmal aktiver als Reserpin und mehr als hundertmal wirksamer als Syrosingopin. Außerdem ist festzustellen, daß bei Verabreichung von 1 mg/kg die Verbindungen gemäß den Beispielen 1,3,7 und 10 eine wesentlich größere Senkung des Blutdrucks verursachen als Reserpin.
Es werden praktisch keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen verabreicht werden, die bei der Behandlung von Bluterkrankungen wirksam sind. So werden zum Beispiel bei der Verabreichung von Reserpin und Syrosingopin an Ratten bei Dosierungen zwischen etwa 03 und ungefähr 3 mg/kg Tränenreizung, Hypothermie und Zittern beobachtet Demgegenüber werden dieselben Symptome bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erst dann beobachtet, wenn diese in Mengen von etwa 6 bis etwa 10 mg/kg verabreicht werden, Dosierungen also, die wesentlich höher sind als die therapeutisch wirksamen.
Eine andere günstige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre geringe Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem.
Es wurden Versuche an Ratten durchgeführt entsprechend der Methode von Irwin (S. Irwin, Psychopharmacologia (Bert,), 13, 222 1968) und es wurden die ED» Werte bezüglich der Parameter spontane Aktivität, motorische Koordination und Muskeltonus bestimmt; diese Parameter stehen in direkter Beziehung zu hypnotischen, sedativen und muskelentspannenden Effekten. In den Vergleichsversuchen wurde ermittelt daß die ED» Werte für Reserpin bei etwa 6 bis 10 mg/kg (per os) liegen, während die Verbindungen gemäß den Betspielen 3, 7 und 10 die obigen Parameter erst bei oralen Dosierungen zwischen 30 und 300 mg/kg beeinflussen.
Das ist zweifellos eine interessante und wertvolle pharmakologische Eigenschaft da es oft notwendig wird, im Falle von durch Hypertension verursachten cardiovasculären Beschwerden ein Arzneimittel anzuwenden, das nur hinsichtlich der speziellen Krankheit wirksam ist ohne den allgemeinen psychischen Zustand de« Patienten zu ändern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ai'f verschiedene Arten verabreicht werden, zum Beispiel oraL intravenös oder intramuskulär. Sie werden in die
geeigneten pharmazeutischen Dosierungen gebracht durch Mischen mit organischen odsr anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen. Geeignete TrSgerstoffe sind zum Beispiel Talcum, Propylengiycole, Magnesiumstearat Stärke, Stearylalkohol, Gummi, Benzylalkohol weiße Vaseline und ähnliche. Die pharmazeutischen Dosierungsformen können zum Beispiel sein Tabletten, Kapseln, Dragees, Elixiere, Sirupe, Lösungen und ähnliches und sie enthalten die üblichen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netz- und PufferraitteL Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden entsprechend üblicher Methodenhergestellt
Die folgenden Beispiele beschreiben im einzelnen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel !
160-Carbomethoxy-l U7«-dimethoxy-18/J-(3,5-diajethoxy-4-methyl-benzoyloxy)-yohimban
! Gramm (0,00242 Mo!) Reserpjnsäure-methylester, gelöst in 50 ml wasserfreiem Pyridin, wird zu 2 g (0,00930 Mol) S^-Dimethoxy^methyl-benzoylchlorid gegossen. Nachdem man die Lösung bei Zimmcrtetnpe ratur ungefähr 36 Stunden stehen gelassen hat werden 70 g gemahlenes Eis zugefügt Die erhaltene Lösung wird wiederum 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann filtriert Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand wird mit 50 ml Chloro form aufgenommen. Diese organische Lösung wird nacheinander gewaschen mit 2%iger wäßriger Salzsäure, 2%igem wäßrigem Kaliumhydroxyd und Wasser und dann über Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wird abgedampft Nach Umkristallisierung aus Metha nol werden 0,85 g des Produkts erhalten; Schmelzpunkt: 236bis239°C; M ff (i%. OCJ= 127.1°.
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend demselben Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt
2- 16/l-Carbomethoxy-11,17a-dimethoxy-180-(3,5-dimethoxy-4-äthyl-benzoyloxy)-yohimban aus 1 g (0,00242 Mol) Reserpinsäure-methylester und 2 g (0,00886 Mol) a^-Dimethoxy^-äthyl-benzoyichlorid; Ausbeute: 1,1 g; Schmelzpunkt: 255 bis 258° C (aus Methanol/Aceton); [«]? («is». CHOD- -146°.
3. 160-Carbomethoxy-i 1,17<x-dimethoxy-180-(3,5-dimethojty-4-propyl-benzoyloxy)-yohimban aus 1 g (0.00242 Mol) Reserpinsäure-methylester und 2 g (0,00832 Mol) S^-Dimethoxy^-propyl-öenzoylchlorid; Ausbeute: 0,9 g; Schmelzpunkt: 218 bis 221°C(aus Äthanol/Methanol); [α]ϊ·(ΐ%.ακτ?)= -115,7°.
4. 160-Carbomethoxy-l 1,17«-dimeirioxy-180-(3,5-ciimethoxy 4-allyl-benzoyloxy)-yohimban aus 1 g (0.00242 Mol) Reserpinsäure-methylester und 2 g ((/.00786 Mol) 33-Dimethoxy 4-allyl-benzoytehterid; Ausbeute; 1 g; Schmelzpunkt; 206 bis 209° C (aus Methanol/Diäthyläther); M-113.8°.
160-Carbomethoxy-11,17«-dimethoxy- 180-[3,5-dimethoxy-4-,i-methyl)-propyl-benzoyloxy]-yohimban
aus 2,8 g (0,00674 Mol) Reserpinsäure-methylester und43Ki0.0176Mol)3.5-Dimethoxy-4-(1-methyl)-
propyl-benzoylchlorid; Ausbeute: 1,9 g; Schmelzpunkt: 201 bis 203°C (aus Diäthyläther/Ieichtem Petroleum);
[*] (1"11.CM(Ij)= — 1 12 ·
16/J-Carbomethoxy-l 1.l7<*-dimethoxy-18/?-(4-acetyl-3,5-dimethoxy)-benzoyloxy-yohimban aus 2 g (0,00483 Mol) Reserpinsäure-methylester und 3 g (0,0124 Mol) 4Acetyl-3,5-dimethoxy-benzoylchlorid; Ausbeute: 1,5 g; Schmelzpunkt: 273 bis 276°C(aus kaltem Methanol);
[λ] <i°m h( Ij)= - 11 5".
16/J-Carbomethoxy-l 1.17rtc-dimethoxy-l8#-(3,5-dimcthoxy-4-isopropyl-bcnzoyloxy)-yohimban
aus 3 g (0,00725 Mol) Reserpinsäure-methylestcr ' ' und 4 g (0,0165 Mol) 3.5-Dimethoxy-4-isopropvlben/oylchlorid; Ausbeute: 2,2 g; Schmelzpunkt: 188 bis 190"C (aus Diäthyläther/Ieichtem Petroleum):
l«J ovalen)= - 115.9".
16/9-Carboxymethoxy-l l,17rx-dimethoxy-18/J-3.5-dimethoxy-4-isobutyl-benzoyloxy)-yohimban aus 3 g (0.00725 Mol) Reserpinsäure-methylester und 2.2 g (0,00860 Mol) 3.5-Dimethoxy-4-isobutylbenzoylchlorid; Ausbeute: 1.8 g; Schmelzpunkt: 219 _·-, bis 220" C (aus Methanol):
)= — I 16.5C.
^. 160-Carbomethoxy-l 1.17^-dimethoxy-l8/i-(4-n-butyl-3.5-dimethoxy-benzoyioxy)-yohimban aus 4 g (0,00967 Mol) Reserpinsäure-methylester und 2.6 g (0.0102 Mol) 4-Butyl-3,5-dimethoxy-benzoylchlorid: Ausbeute: 1.7 g: Schmelzpunkt: 213 bis 215C C (aus Diäthyläther);
M (ivcHcij)= - 121.5C.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzoylhalogenide wurden gemäß den folgenden Verfahren hergestellt:
A) 3,5-Dimethoxy-4-methyl-benzoylchlorid
Es wird hergestellt wie von F. Benington und Mitarbeitern lournal Ore. Chem. 25. 2066 (1960) beschrieben.
B) 3.5-Dimethoxy-4-äthyl-benzoylchlorid
Ausgehend von 4-Carbomethoxy-2.6-dimethoxy-benzoylchlorid und Diäthylmalonat und entsprechend dem von H. G. Walker und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren (Journal Am. Chem. Soc. 68.1387 (1964)) wird der Methylester der 4-Acetyl-3.5-dimethoxy-benzoesäure erhalten (Schireizpunkt: 100 bis I02=C). Diese Verbindung wird unter alkalischen Bedingungen zu der entsprechenden Säure hydrolisiert (Schmelzpunkt: 174 bis 179° C aus Äthanol/Wasser).
Die Umwandlung der in der 4-StelIung befindlichen -COCH3-GrUpPe zur -CH2CHrGrUpPe wird bewerkstelligt durch das Reduktionsverfahren, beschrieben von Huang Minion in Journal Am. Chem. Soc 68. 2487.1946.
Die so erhaltene 3,5-Dimethoxy-4-äthylbenzoesäure hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 191°C (aus Methanol/Wasser). Das entsprechende Chlorid wird in derselben Weise erhalten wie die Verbindung unter A). Schmelzpunkt: 88 bis 89CC (aus Diäthyläther).
C)4-A!!y!-3,5d!inethoxy benzcylchiorid
Durch Umsetzung von S-Hydroxy-S-methoxybenzoesäure-methylester mit Allylbromid wird der 3-Allyloxy-
to 5-methoxybenzoesäure-methvleMer erhalten. Siedepunkt: 128 bis 130Ό0.4 mm Hg. Die.se Verbindung wird der Allyl-Umlagerung unterworfen, wie von Tarbell in Organic Reactions. Vol. II. New York. 1944 beschrieben, und es wird eine Mischung von 4-AIIyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure-methylester und 2-A1 lyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure-methylester erhalten. Durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen und Abtrennung mittels fraktionierter Kristallisation wird die reine 4-Allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäurc erhalten. Schmelzpunkt: 202 bis 2O3c C (aus Methanol).
Die Umsetzung mit Dimethylsulfat, entsprechend dem Verfahren von F. Uenington und Mitarbeitern in Jorunal Org. Chem. 25. 2066. 1960 ergibt die entsprechende 4-Allyl-3,5-dimethoxybenzoesäure;
Schmelzpunkt: 188 bis 190"C (aus leichtem Petroleum). Diese Verbindung setzt man mit Thionylchlorid um und ei iiäli 4-Allyi-j,J-U1Ii 1 iciliuAν bcMzovicnloi ic!: Schmelzpunkt: 56 bis 57'C (aus leichtem Petroleum).
D) 3.5-Dimetho* \ -4-props l-benzoylehlond
4-Allyl-3.5-dimethc)xy-benzoesäure wird in Gegen wart von PtO; katalytisch hydriert zu l.'· Dimethoxy-4 propvl-benzoesäure; Schmelzpunkt: 18« bis 190~C(;iiis Diäthyläther). Das entsprechende Chlorid wird in derselben Weise hergestellt wie für die Verbindung gemäß ,',,beschrieben: Schmelzpunkt: 9b bis 98'C (aus Diäthyläther/Ieichtem Petroleum).
E)3.5-Dimethoxy-4-(l-methyl)-propyl-benzo\lchlorid
Durch Umsetzung von 3-Hyciroxv-5-methoxy-ben zoesäure-methylester mit 2-Butenylbromid wird 3(2-Bu tenyloxy)- 5- methoxy benzoesäure- met hy lcster erhalten: Siedepunkt: 156 bis I58C/0.4 mm Hg.
Verfährt man wie unter C) beschrieben, so erhält man die 3.5-Di methoxy-4-(3-methyl-propen-3-y ^-benzoesäure: Schmelzpunkt: 140 bis I4TC (aus Diäthyläther leichtem Petroleum). Diese Verbindung wird hydriert wie unter D) beschrieben und man erhält 3,5-Dimethoxy-4-(l-methyl)-propyl-benzoesäure: Schmelzpunkt: 125 his 1260C (aus Diäthyläthpr/Ipirhtpm Pptrnlpnm) Diese Verbindung läßt man mit Thionylchlorid reagieren und erhält so die gewünschte Verbindung; Schmelzpunkt: 47 bis 48=C (aus Diäthyläther unter Abkühlung).
F) 4-Acetyl-3.5-dimethox;> -benzoylchlorid
Die Herstellung der entsprechenden Säure ist oben unter B) beschrieben. Die hier in Rede stehende Verbindung wird erhalten durch die übliche Umseuung der Säure mit Thionylchlorid und man erhält das entsprechende Acylchlorid. Die Verbindung schmilzt bei89bis91°C(aus Diäthyläther/Ieichtem Petroleum).
G)33-Dimethoxy-4-isopropyI-benzoylchlorid
Die gemäß F) hergestellte Verbindung wird zunächst umgesetzt mit Aziridin gemäß dem von D. Haidukewych und Mitarbeitern in Tetrahedron Letters. 30. 3031-3034 (1972) beschriebenen Verfahren und man erhält so 4-Acetyl-3.5-dimethoxy-l-(2-oxazo]inyl)-benzol; Schmelzpunkt: 135 bis 137°C (aus Diäthyläther). Diese Verbindung wird umgesetzt mit Magnesium-Methyliodid und 2-[2.6-Dimethoxy-4-(2-oxyzolinyl)]phenyl-2-propanol wird erhalten (Schmelzpunkt: 113 bis 116°C. aus Diisopropyläther)- Aus dieser Verbindung stellt man durch Behandlung mit Schwefelsäure 3.5-Dimethoxy-4-isopropenyl-benzoesäure her; Schmelzpunkt: 169 bis
1 7j"C (aus Äth.iiiül/Wüsser). Diese Verbindung wird hydriert zn 3,5-Dimethoxy-4-isopropyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 180 bis I83C aus Diäthyläther/Ieichtem Petroleum). Das en.sprechende Chlorid schmilzt bei 75 bis 780C (aus leichtem Petroleum unter Abkühlung).
H) 3.5- Dimethoxy-4-isobutylbenzoylchlorid
Ausgehe·";-·· vom 3-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäuremethylester und 3-Chlor-2-methyl-propen wird
3-(2-Methyl-2-propenyloxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester erhalten: Siedepunkt: 148 bis '500C/ 0,4 mm Hg. Verfährt man wie unter C) beschrieben, so erhalt man 3.5-Dimethoxy-4-(2methylpropenyl)-ben-/oesäurt: Schmelzpunkt: 159 bis IbI C (aus Diäthyläther). Diese Verbindung wird hydriert wie unter D) beschrieben und man erhält 3,5-Dimethoxy 4-isobutylben/oesäure: Schmelzpunkt: 160 bis 1620C (aus
ίο
Diä[hyläthet'!Ln.hiem Petroleum). Das entsprechende Chlorid schmilzt bei 48 bis 50°C (aus Ligroin unier Abkühlung).
1)4· Butyl-3,5-dimethoxy-benz.oylehlorid
Ausgehend von 4-Carbomethoxy-2,6dimethoxy-benzoylchlorid und Äthoxymagnesium-äthyl-diäthylmalonat und entsprechend dem unter B) beschriebenen Verfahren erhält man 4-Butyryl-3,5-dimethoxy-benzoesäure; Schmelzpunkt: 143 bis 146°C (aus Diäthyläther/ leichtem Petroleum). Die Umwandlung der 4-Butyryl-Gruppe zur 4-Butyl Gruppe geschieht wie unter B) für die entsprechende -COC'Hj-Gruppe beschrieben: Schmelzpunkt der 4-Butyl-3,5-dimethoxy-benzoesäure ist 173 bis 176nC (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Das entsprechende Chlorid schmilzt bei 40 bis 42" C (aus leichtem Petroleum unter Abkühlung).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. 160-Carboxy-l l,17«-dimethoxy-18^-benzoyloxy-yobimbanderivate der allgemeinen Formel
    CH3O
    R,OOC
    OCO
    OCH3
    OCH3
DE2418805A 1973-05-25 1974-04-19 16&beta; -Carboxy-11,17&alpha; -dimethoxy-18&beta; -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2418805C3 (de)

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