DE2418805A1

DE2418805A1 - Neue reserpinderivate

Info

Publication number: DE2418805A1
Application number: DE2418805A
Authority: DE
Inventors: Luigi Fontanella; Giangiacomo Nathansohn; Emilio Occelli
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1974-12-19
Also published as: FR2230362A1; DK139430B; NL7406163A; DE2418805B2; DK139430C; CH592089A5; CA1039728A; BE815492A; JPS5540590B2; DK282974A; NL161757C; US3978065A; JPS5040600A; FR2230362B1; ES426662A1; GB1418831A; NL161757B; SE417967B; DE2418805C3; AR209913A1

Description

RECHTSANWÄLTE

OR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOEPPENER

OR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM AAAIN-HOCHST

ADElONSTKASSiM

2418805 18. April 197;

Unsere Nr. I9 -257

Wo/Ha

Gruppo Lepetit S.p.A.
Mailand / Italien

Neue Reserpinderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue reserpin· ähnliche Verbindungen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Reserpinsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel I

R₉OOC

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OCH.

ÜCIi_

in der die.Symbole folgende Bedeutung haben:

R = Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder Acyl; R.- = Wasserstoff oder nieder-Alkyl; Rp = Wasserstoff oder nieder-Alkyl.

In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Bezeichnungen "nieder-Alkyl" und "nieder-Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- bzw. Alkenylreste mit 1 bis 6 bzw. 3 bis 6 C-Atomen, während sich die Ac'ylgruppe im wesentlichen von niederen (C„ bis CJ aliphatischen Carboxylsäuren ableitet. ·

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung. Solche Salze sind insbesondere. die Chlorwasserstoffe, Bromwasserstoffe, Jodwasserstoffe, Sulfate, Phosphate, Formiate, Acetate, Oxalate, p-Tuluolsulfonate, Methansulfonate, Benzoate und ähnliche. Sie können unmittelbar aus dem Verfahren" gewonnen werden. Es ist selbstverständlich, daß gewünschtenfalls die entsprechenden freien Basen hergestellt werden können, indem man einfach eine geeignete molekulare Menge eines Alkali, wie zum Beispiel Alkalimetallhydroxid, dem Salz zufügt. Wenn die freie Base unmittelbar aus der Reaktionsmischung gewonnen wird, kann sie ohne weiteres in das entsprechende Salz umgewandelt werden, indem man eine geeignete molekulare Menge einer bestimmten Säure zufügt.

Die allgemeine: Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, ein Reserpxnsaurederivat der Formel II

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R₇OOC-

OCH,

II

mit einer Verbindung der Formel III

OCH.

h ι- -

Χ-(

H 0

. OCH, ·

umzusetzen. In diesen Formelh haben R, IL und B. die oben angegebenen Bedeutungen; X ist ein Halogenatom, der 1-Imidazolylrestj oder eine Gruppe 0-R,, in der R, derselbe

R.

OCH.

C I! 0

OCH.

sein kann, eine Acylgruppe, einschließlich Trifluoracetyl, fithoxycarbonyl oder ein nieder-Alkyl- oder Aryl-Sulfonylrest

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Es ist selbstverständlich, daß andere geeignete Methoden zur Einführung der Gruppe

an die entsprechende Stelle ebenfalls in den Erfindungsbereich fallen.

Im allgemeinen läßt man das Reserpinsaurederivat mit einem erheblichen Überschuß der Verbindung gemäß Formel III reagieren und die Kondensation findet gewöhnlich in Abwesenheit von Lösungsmitteln statt.

Wenn jedoch das Reserpinsaurederivat mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, in der X Halogen oder die Gruppe O-R-, ist (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat), kann die Anwesenheit einer tertiären organischen Stickstoffbase, vorzugsweise Pyridin, Chinolin, Picolin und ähnliche, wünschenswert sein, um die anorganische oder organische Säure, die sich während des Verfahrensablaufs bildet, abzublocken und in den meisten Fällen kann die tertiäre Stickstoffbase auch als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion läuft problemlos bei Zimmertemperatur ab, und zwar in einem Zeitraum von etwa 10 bis 45 Stunden, bei atmosphärischem Druck. Die Endprodukte werden dann auf eine dem Fachmann durchaus bekannte Art und Weise isoliert.

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Zum Beispiel kann die durch Filtration von irgendwelchen unerwünschten Nebenprodukten befreite Reaktionsmischung bis'zur Trockne abgedampft werden, während der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird. Die Abdampfung der erhaltenen organischen Lösung ergibt einen Rückstand, der weiter gereinigt wird durch Umkristallisieren ( wenn es sich um einen Feststoff handelt) oder durch Destillation unter vermindertem Druck (wenn es sich üra ein destillierbares öl handelt) oder durch Chromatographie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen löslich in niederen Alkynolen mit 1 bis H C-Atomen oder in deren Mischungen mit Wasser, jedoch wenig löslich in Wasser. Außerdem sind die Verbindungen wegen des Vorhandenseins einiger Asymmetriezentren mit Rotationsaktivität ausgestattet.

Die Halogenacyle der Formel III und ihre entsprechenden Säuren sind in den meisten Fällen neue Verbindungen, die entsprechend den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gute pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie mit einer beachtlichen antihypertensiven Aktivität ausgestattet. Die auf die Untersuchung dieser Eigenschaften ausgerichteten Versuche wurden durchgeführt, indem man bei Bev/ußtsein befindlichen hypertensiven Ratten wirksame Mengen representativer erfindungsgemäßer Verbindungen verabreichte. Als Vergleichssubstanzeh wurden hinsichtlich der antihypertensiven Aktivität verwendet Reserpin 0..h. loß-Carbomethoxy-lljlJCC-climethoxy-lSß-(3j^»5"trimethoxy-benzoyloxy)-yohimbin7 und Syrosingopin £cl.h. l6ß-Carbomethoxy-ll,17iC-dimethoxy-l8ß-(3,5-dimethoxy-'J-äthoxycarbonyloxy-benzoyloxy)-yohimbin7, die weitgehend, bei der Behandlung von cardiovascularen Erkrankungen vertvendet werden.

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Die Verbindungen gemäß Beispielen 1, 3, 4, 7, und 10 erv/iesen sich als weit wirksamer als die bekannten Reserpinderivate, vrie sieh aus der folgenden Tabelle ergibt.

Tabelle

Verbindung gemäß
Beispiel

Dosis mg/Kg p.o. Ratten

Senkung des Blutdrucks mm/Hg

0,2 1

25 50

0,2

7	0,30
	0,50
	1
10	0,25
	0,50
	1
Reserpin	0,25
	1
Syrosingopin	• 0,5
	1
	10
	22

35 45 50

35 45 55

20 35

20

4^f 9851/1092

Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen . Verbindungen auch bei niedrigen Dosierungen eine bemerkenswerte Aktivität besitzen. So sind zum Beispiel die Verbindungen gemäß Beispielen 4,7 und 10 ungefähr drei- bis fünfmal aktiver als Reserpin und mehr als hundertmal wirksamer als Syrosingopin. Außerdem ist festzustellen, daß, wenn Verabreichung in derselben Menge von 1 mg/Kg erfolgt, die Verbindungen gemäß Beispielen 1, 3» 7 und 10 eine wesentlich größere Senkung des Blutdrucks verursachen als Reserpin.

Es werden praktisch keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen verabreicht werden, die bei der Behandlung von Bluterkrankungen wirksam sind. So werden zum Beispiel bei der Verabreichung von Reserpin und Syrosingopin an Ratten bei Dosierungen zwischen etwa 0,3 und ungefähr 3 mg/Kg Tränenreizung, Hypothermie und Zittern beobachtet. Demgegenüber werden dieselben Symptome bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erst dann beobachtet, wenn diese in Mengen von etwa 6 bis etwa 10 mg/Kg verabreicht v/erden, Dosierungen also, die wesentlich höher sind als die therapeutisch v/irksamen.

Eine andere günstige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre geringe Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem.

Es wurden Versuche an Ratten durchgeführt entsprechend der Methode von Irwin (S. Irwin, Psychopharmacologia (Berl.), ^3, 222, 1968) und es \vurden die ED₅₀ Werte bezüglich der Parameter spontane Aktivität, motorische Koordination und Muskeltonus bestimmt; diese Parameter

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- 8 - 2A18805

stehen in direkter Beziehung zu hypnotischen, sedativen und muskelentspannenden Effekten. In den ■Vergleichsversuchen wurde ermittelt, daß die ED™ Werte für Reserpin bei etwa 6 bis 10 mg/Kg (per os) liegen, während die Verbindungen gemäß Beispielen 3, 7 und 10 die obigen Parameter schon bei oralen Dosierungen zwischen 30 und 300 mg/Kg beeinflussen.

Das ist zweifellos eine interessante und wertvolle pharmakologische Eigenschaft, da es oft notwendig wird, im Falle von durch Hypertension verursachten cardiovascularen Beschwerden ein Arzneimittel anzuwenden, das nur hinsichtlich der speziellen Krankheit wirksam ist, ohne den allgemeinen psychischen Zustand des Patienten zu ändern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Arten verabreicht werden, zum Beispiel oral, intravenös oder intramuskulär. Sie v/erden in die geeigneten pharmazeutischen Dosierungen gebracht durch Mischen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen. Geeignete Trägerstoffe sind zum Beispiel Talcum, Propylenglycole, Magnesiumstearat, Stärke, Stearylalkohol, Gummi, Benzylalkohol, weiße Vaseline und ähnliche. Die pharmazeutischen Dosierungsformen können zum Beispiel sein Tabletten, Kapseln, Dragees, Elixiere, Sirupe, Lösungen und ähnliches und sie enthalten die üblichen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netz- und Puffermittel. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden entsprechend üblicher Methoden hergestellt.

Die folgenden Beispiele besehreiben im einzelnen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne jedoch den Bereich der Erfindung zu beschränken.

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Beispiel 1

l6ß-Carbmethoxy-ll_>17CC-dimethoxy-l8ß-(3_>5-dimethoxy-^[-me-thyl-benzoyloxy )~.yohimbän

1 Gramm (0,002^2 Mol) Reserpinsäure-Methylester, gelöst in 50 ml wasserfreiem Pyridin, wird zu 2 g (0,00930 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-methyl-benzoylchlorid gegossen. Nachdem man die Lösung bei Zimmertemperatur ungefähr 36 Stunden stehen gelassen hat, werden 70 g gemahlenses Eis zugefügt. Die erhaltene Lösung wird wiederum 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform aufgenommen. Diese organische Lösung wird schrittweise gewaschen mit 2 £iger wäßriger Salzsäure,

2 tigern wäßrigem Kaliumhydroxyd und Wasser und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft. Nach Umkristallisierung aus Methanol werden 0,85 g des Produkts erhalten. Schmelzpunkt: 236 bis 239⁰C; ■". ^⁷D -(1Ji, CHCl₃T " ^127jl

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend demselben Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

2. l6ß-Carbmethoxy-ll,17flT-dimethoxy-l8ß-(3,5-dimethoxy-4-äthyl-benzoyloxy)-yohimban aus 1 g (0,002*12 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2 g (0,00886 Mol) 3,5-Dimethoxy-ii-äthyl-benzoylchlorid. Ausbeute: 1,1 g. Schmelzpunkt: 255 bis 258⁰C (aus Methanol/Aceton)/

(0,5%, CHCl₃)

3· l6ß-Carbmethoxy-ll,lTcC-dimethoxy-lSß-(3,5-dimethoxy-4-propyl-benzoyloxy)-yohimban aus 1 g (0,00242 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2 g (0,00832 Mol) 3,5~ Dimethoxy-4-propyl-benzoylchlorid. Ausbeute: 0,9 g. Schmelzpunkt: 218 bis 221°C (aus Äthanol/Methanol).

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4. l6ß-Carbmethoxy-ll_>17tf-dimethoxy-l8ß-(5,5-dimethoxy-4-allyl-benzoyloxy)-.yohimban aus 1 g (0,00242 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2 g (0,00786 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-allyl-benzoylchlorid. Ausbeute: 1 g. Schmelzpunkt: 206 bis 2O9°C (aus Methanol/Diäthyläther) ^D (1%, CHC1₃)⁼ " ^113j8

5. l6ß-Carbmethoxy-ll,17flC-dimethoxy-l8ß-(5,5-dimethoxy-2-propyl-benzoyloxy)-ybhjmban aus 1 g (0,00242 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2,25 g (0,00926 Mol) 3,5-Dimethoxy-2-propyl-benzoylchlorid. Ausbeute: 0,650 g. Schmelzpunkt: 184 bis 185°C (aus Methanol/Wasser).

^⁷ ~ ⁸⁹

6. l6ß-Carbmethoxy-ll, 17^C-dirnethoxy-l8ß-Z3,5-dimethoxy-4-(l-methyl)propyl-benzoylox£7-yohimban aus 2,8 g (0,00674 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 4,5 g (0,0176 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-(l-methyl)propyl-benzoyl= Chlorid. Ausbeute: 1,9 g. Schmelzpunkt: 201 bis 2O3°C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). GÜW ₍*<*

7. l6ß-Carbmethoxy-ll_>17g>dimethoxy-l8ß-(4-acetyl-3₁5-dimethoxy)-benzoyloxy-yohimban aus 2 g (0,00483 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 3 g (0,0124 Mol) 4-Acetyl 3,5-dimethoxy-benzoylchlorid. Ausbeute: 1,5 g· Schmelzpunkt: 273 bis 276⁰C (aus kaltem Methanol).

0 _

(IJg, CHCl₃)"

8. l6ß-Carbmethoxy-ll,17<£-dimethoxy-l8ß-(3»5-dimethox.v-4-isipropyl-benzoyloxy)-yohirnban aus 3 g (0,00725 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 4 g (0,0165 Mol) 3»5~ Dimethoxy-4-isopropyl-benzoylchlorid. Ausbeute: 2,2 g.

4)9851/1092

Schmelzpunkt: 188 bis 190-C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum), ß&f _{1% CHCl)= " ¹¹⁵>⁹°

9. l6ß-Carbmethoxy-ll_a17gr-dimethoxy-l8ß-"5_>5-dimethoxyij-isobutyl-benzo,yloxy)-yohimban aus 3 g (0,00725 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2,2 g (0,00860 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-isobutyl-benzoylehlorid. Ausbeute: 1,8 g. Schmelzpunkt: 219 bis 220⁰C (aus Methanol).

D (IJg,

10. l6ß-Carbmethoxy-ll,17<r-dimethoxy--l8ß-(4-n-butyl-3, 5-dimethoxy-benzo,yloxy)-yohimban aus k g (0,00967 Mol) Reserpinsäure-Methylester und 2,6 g (0,0102 Mol) 4-Butyl-3,5-dimethoxy-bensoylchlorid. Ausbeute: 1,7 g. Schmelzpunkt: 213 bis 215°C (aus Diäthyläther). ^LCgO (IJS, CHCl₃)" ^ldl^

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzoylhalogenide wurden gemäß den folgenden Verfahren .hergestellt:

A) 3 1 5~Diniethoxy-4-methyl-benzoylchlorid. Es wird hergestellt wie von F. Benington et al., Journal Org. Chem. 2J5, 2066 (i960).beschrieben.

B) 3,5-Diniethoxy-ⁱl-äthyl-benzoylchlorid. Ausgehend von 4-Carbmethoxy-2,6-dimethoxy-benzoylchl6rid und Diäthylmalonat und entsprechend dem von H.G. Walker et al., beschriebenen Verfahren (Journal Am.Chem.Soc., 6J^, I387 (19^6) wireider Methylester der *l-Acetyl-3»5-dimethoxy-benzoesäure erhalten (Schmelzpunkt: 100 bis 102⁰C). Diese Verbindung wird unter alkalischen Bedingungen zu der entsprechenden Säure hydrolisiert (Schmelzpunkt: 17¹J bis 179⁰C aus Äthanol/Wasser).

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Die Umwandlung der in der 4-Stellung befindlichen -COCH,-Gruppe zur -CHpCH -Gruppe wird bewerkstelligt durch das Reduktionsverfahren, beschrieben von Huang Hinion in Journal Am.Chem.Soc., 68, 2487, 1945.

Die so erhaltene 3,5-Dimethoxy-4-äthylbenzoesäure hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 191 C (aus Methanol/Wasser). Das entsprechende Chlorid wird in derselben Weise erhalten wie die Verbindung unter A). Schmelzpunkt: 88-bis 89⁰C .(aus Diät hy lather).

C) ^-Allyl^j-S-dimethoxy-benzoylchlorid. Durch Umsetzung von 3-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure-methylester mit Allyl= bromid wird der 3-Allyloxy-5-methoxybenzoesäure-methylester erhalten. Siedepunkt: 128 bis 13O°C/O,4 mmHg. Diese Verbindung wird der Allyl-Umlagerung unterworfen, wie von Tarbell in Organic Reactions, Vol. II, New York, 1944 beschrieben, und es wird eine Mischung von 4-Allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure-methylester und 2-Allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure-methylester erhalten. Durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen und Abtrennung mittels fraktionierter Kristallisation wird die reine 4-Allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure erhalten. Schmelzpunkt: 202 bis 2O3°C (aus Methanol).

Die Umsetzung mit Dimethylsulfat, entsprechend dem Verfahren beschrieben von P. Benington et al. in Journal Org.Chem. 25, 2066, i960 ergibt die entsprechende 4-Allyl-3,5-dimethoxybenzoesäure. Schmelzpunkt: I88 bis I90 C (aus leichtem Petroleum). Diese Verbindung setzt man mit Thionylchlorid um und erhält 4-Allyl-3,5-dimethoxy-benzoylchlorid. Schmelzpunkt: 56 bis 57°C (aus leichtem Petroleum).

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D) 3?5-Diniethoxy-4-propyl-benzoylchlorid. 4-diinethoxy-benzoesaure v;ird in der Gegenwart von PtO katalytisch hydriert zu 3,5-Dimethoxy-Jj-propyl-benzoesäure. Schmelzpunkt: 188 bis 190⁰C (aus Diäthyläther). Das entsprechende Chlorid wird in derselben Weise hergestellt wie für die Verbindung gemäß A) beschrieben. Schmelzpunkt: 96 bis 98⁰C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum).

E) 3»5-Dimethox,y-2-propyl-benzoylchlorid. 2-Allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoesäure wird durch fraktionierte Kristallisation erhalten wie unter C) beschrieben. Schmelzpunkt: 120 bis 12'2°C (aus leichtem Petroleum/Diäthyläther). Die Umsetzung mit Dimethylsulfat, wie unter C) beschrieben, ergibt die entsprechende 2-Allyl-3,5-dimethoxy-benzoesäure. Schmelzpunkt: 109 bis 111°C (aus leichtem Petroleum/Diäthyl= äther). Diese Verbindung wird katalytisch hydriert, wie unter D) beschrieben,.und zwar zu 3,5-Dimethoxy-2-propyl-benzoe= säure. Schmelzpunkt: II6 bis 117°C (aus leichtem Petroleum/ Diäthyläther). Durch Umsetzung mit Thionylchlorid wird 3,5-Dimethoxy

0,¹I mmHg.

Dimethoxy-2-propyl-benzoylchlorid erhalten. Siedepunkt: 14O°C/

P) 3»5-Dimethoxy-4-(l-methyl)propyl-benzoylchlorid; Durch Umsetzung von 3-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester mit 2-Butenylbromid wird 3-(2-Butenyloxy)-5-methoxybenzoesäure-methylester erhalten. Siedepunkt: 156 bis 158⁰C/ 0,4 mmHg.

Verfährt man wie unter C) beschrieben, so erhält man die 3,5-Dimethoxy-4-(3-methyl-propen-3-yl)-benzoesäure. Schmelzpunkt : l40 bis 141⁰C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Diese Verbindung wird hydriert wie unter D^ beschrieben und man erhält 3,5-Dimethoxy-ⁱl-(l-methyl.)propyl-benzoesäure. Schmelzpunkt: 125 bis 126°C.(aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Diese Verbindung läßt man mit Thionylchlorid

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- in - . 2A18805

reagieren und erhält so die gewünschte Verbindung. Schmelzpunkt: 47 bis H8⁰C (aus Diäthylather unter Abkühlung).

G) 4-Acetyl-5,5-cLimethoxy-benzoylchlorid; Die Herstellung der entsprechenden Säure ist oben unter B) beschrieben. Die hier in Rede stehende Verbindung wird erhalten durch die übliche Umsetzung zwischen Säuren und Thionylchlorid und man erhält die entsprechenden Acylchloride. Die hier in Rede stehende Verbindung schmilzt bei 89 bis 91°C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum).

H) 3^5-Diπlethoxy-4-isopropyl-benzo,ylehlorid. Die gemäß G) hergestellte Verbindung wird zunächst umgesetzt' mit Aziridin gemäß dem von D. Haidukewych et al. in Tetrahedron Letters, 30, 3O3I-3O34, 1972 beschriebenen Verfahren und man erhält so 4-Acetyi-3,5-dimethoxy-l-(2-oxazolinyl)-benzol; Schmelzpunkt: 135 bis 137°C (aus Diäthylather). D.iese Verbindung wird umgesetzt mit Magnesium-Methyliodid und 2-ZjT,6-Dimethöxy-4-(2-oxazolinyl)7phenyl-2-propanol wird erhalten (Schmelzpunkt: 113 bis 116°C, aus Diisopropyläther). Aus dieser Verbindung stellt man durch Behandlung mit Schwefelsäure 3,5-Dimethoxy-4-isopropenyl-benzoesäure her. Schmelzpunkt: 169 bis 173°C (aus Äthanol/Wasser). Diese Verbindung wird hydriert zu 3,5-Dimethoxy-4-isopropyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: I80 bis 183⁰C aus Diäthyläther/leichtem Petroleum).

^ ο Das ensprechende Chlorid schmilzt bei 75 bis 78 C (aus leichtem Petroleum unter Abkühlung).

I) 3_>5-Dimethoxy-4-isobutyl-benzoylchlorid. Ausgehend vom 3-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester und 3-Chlor-2-methyl-propen wird 3-(2-Methyl-2-propenyloxy)-5~methoxybenzoesäure-methylester erhalten. Siedepunkt: 148 bis 150⁰C/ 0,4 mmHg. Verfährt man wie unter C) beschrieben, so erhält man 3,5-Dimethoxy-4-(2-methylpropenyl)-benzoesäure. Schmelz

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Punkt: 159 bis l6l°C (aus'Diäthyläther). Diese Verbindung wird hydriert wie unter D) beschrieben und man erhält 3>5-Dimethoxy-4-isobutyl-benzoesäure. Schmelzpunkt: l6O bis 162°C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Das entsprechende Chlorid -schmilzt bei 48 bis 5O°C (aus Ligroin unter Abkühlung).

J) ^-Butyl-3,5-dimethoxy-benzoylchlorid. Ausgehend von 4-Carbmethoxy-2,6-dimethoxy-benzoylchlorid und Äthoxy= magnesium-äthyl-diäthylmalonat und entsprechend dem unter B) beschriebenen Verfahren erhält man 4-Butyryl-3,5-dimethoxy-benzoesäure. Schmelzpunkt: 143 bis l46°C (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Die Umwandlung der 4-Butyryl Gruppe zur 4-Butyl Gruppe geschieht wie unter B) für die entsprechende -COCH,-Gruppe beschrieben. Schmelzpunkt: der 4-Butyl-3,5-dimethoxy-benzoesäure ist 173 bis 176°( (aus Diäthyläther/leichtem Petroleum). Das entsprechende Chlorid schmilzt bei 40 bis 42°C (aus leichtem Petroleum unter Abkühlung).

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Claims

Patentansprüche:

'. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel'

R₂OOC

-OCO

OCH_

in der die Symbole folgende Bedeutung haben:

R = Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder Acylj

R. = Wasserstoff oder nieder-Alkylj Rp = Wasserstoff oder nieder-Alkyl; dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reserpinsäure-Derivat der Formel

OCK.

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in der R_ die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

R.

OCiL

- gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase - umsetzt, in der R und R die obigen Bedeutungen haben und in der X ein Halogenatom, den 1-Imidazolylrest oder eine Gruppe

0-R

bedeutet, in der R, derselbe Rest

^Rl OCH,

^ OCH.

mit der obigen Bedeutung für R und L, eine Acylgruppe, einschließlich Trifluoracetyl, Äthoxycarbonyl oder ein nieder-Alkyl- oder Aryl-Sulfonyl-Rest sein kann.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH_0

¹ OCtL

OCfL

4 0 9 8 51/10 9 2

in der R, R^ und Rp dieselben Bedeutungen haben wie in Anspruch 1.
3. 3»5-Dimethoχ.y-4-äthylbenzoesäure.
4. 4-Allyl-3,5-dimethoxybenzoesäure.
5· 3»5-Dimethoxy-4-propylbenzoesäure.
6. 3,5-Dimethoxy-2-propylbenzoesäure.
7. 4-Butyl-3,5-äiniethoxybenzoesäure.
8. 3»5-DiIπethoxy-^ί}-isopropyl-benzoesäure. 9· 3s5-Dimethoxy-4-isobutyl-benzoesäure.

10· 3»5-Dimethoxy-ij-(l-methyl)prop,Yl-benzoesäure.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A, Mailand /

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

U09851/1092