DE1929499A1

DE1929499A1 - Phthalazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1929499A1
Application number: DE19691929499
Authority: DE
Inventors: Elvio Bellasio; Giulio Maffii; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1968-06-12
Filing date: 1969-06-11
Publication date: 1969-12-18
Also published as: NL6908330A; BE733845A; US3644361A; FR2010755A1

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DI.'1.-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOiPi¹EN-ER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAiN-HOCUSf

10. Juni 1969

Unsere Nr. 15582

Gruppo Lepetit S.p.A.
Mailand / Italien

Phthalazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue
Gruppe von Verbindungen, insbesondere die Derivate des Phthalazine der allgemeinen Formel

OR¹

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R· einen Alkylrest bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Gruppe BAD ORIGINAL

von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R" einen Acylrest bedeutet, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit einer überäquimolaren Menge Trialkyloxonium-fluoborat. umsetzt und das dabei erhaltene 3-Acyl-l-alkoxyphthalazin gegebenenfalls zum ent sprechenden an der 3-Stellung nichtsubstituierten Derivat hydrolysiert.

Die Acylgruppe in 3-ötellung wird nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds oder Hydrazine als Hydrolysierungsmittel abgespalten.

Zur Herstellung der Verbindung II kann vom 1(2H)-Phthalazinon ausgegangen werden, das durch katalytische Hydrierung in Eisessig in der Gegenwart von Platindioxyd in das 3-Acetyl-3_J4-dihydro-l(2H)-phthalazinon umgewandelt wird. Durch Erhitzen dieser Verbindung mit Salzsäure wird der Acetylrest abgespalten und das 3,4-Dihydro-l(2H)-phthalazinon gebildet, welches nach her kömmlichen Verfahren, z.B. unter Verwendung von Säurechloriden, in 3-Stellung unter Bildung der Ausgange verbindung II der Erfindung acyliert werden kann.

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BAD ORIGINAL

Während das Herstellungsverfahren für einige erfindungsgemäße Verbindungen nachstehend an Hand von Beispielen ausführlicher erläutert wird, seien zu nächst einige, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Anmeldung liegende Stoffe erwähnt, die sich auf vorteilhafte Weise gemäß des hier beschriebenen Verfahrens herstellen lassent

3-Butyl-3»4-dihydro-l-methoxyphthalazin, 3* 4-DihydrQ-l-methoxy-3-valerylphthalazin, 3-Gaproyl—3,4-dihydro-l-methoxyphthalazins 3-(3-Brompropionyl)~3 »4-dihydro-l-methoxyphthalazin, 3-Ginnamoyl-3,4-dihyäro-l-methoxyphthalazin, ^^-Dihydro-l-methoxy^-p-nitrobenzoylphthalazin, 3f4-Dihydro-l-methoxy-3-phenylacetylphthalazin,

3,4-Dihydro-3-(p-isobutylphenylacetyl)-l-methoxyphthalazin,

3,4-Dihydro-3^(p-äthoxypheny!acetyl)-l-methoxyphthalazin, 3-(p-Chlorphenylacetyl)-3₉4-dihydro-l-methoxyphthalazin,

3- (2-Dibenzofuranylacetjrl)-3 _s 4-dihydro-l-methoxy phthalazin,

3,4-Dihydro-3-diphenylacetyl-l-metliü"i;yphthalazin₅ 3 »4-Bihydro-3-(sc-f luorphenylacetyl )-l-methoxyphthalazin, 3,4-Dihydrp-3-mandeloyl-1-methoxyphthalazin, 3 ^-Dihydro-l-methoxy^-tropolyphthalazin. ■

Andere typische Verbindungen dieser Gruppe sind beispielsweise die vorstehend aufgeführten Phthalazine, die jedoch anstelle des Methoxyrestes einen Äthoxy- oder Propoxyrest in 3-Stellung enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen als

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BAD ORIGINÄR

Sedativ, schlaffördernde und krampflösende Mittel eine im hohen Maße beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Ihre sedative und schlaffördernde Wirksamkeit wurde bestimmt, indem man beobachtete, wie sich Bewegungsfähigkeit, Neugier und spontane Aktivität der Mäuse gemäß der Methode von Irwin t>.-Gordon Res. Conf. Med. Chem.-New London (N.H., 3/7-8,133 (1959) und Psychopharmacölogie (Berl.) BoI. 13« Seite 222 (1968), verringerte. Beispielsweise betrug die EDj-q des 3-Acetyl-3,4-dihydro-l-äthoxyphthalazins und des 3-Acetyl^tA-dihydro-l-methoxyphthalazins bei intra peritonealer Verabreichung 30 bzw. 40 mg/kg; dabei betrug die Toxizität (LD™) bei intraperitonealer Verabreichung 700 bzw. 500 mg/kg. Dies sind im Vergleich zu den bekannten, im Handel erhältlichen Drogen, die die gleiche Art der Aktivität aufweisen, günstige Ergeb nisse.

Fhenobarbital , das unter denselben Bedingungen getestet wurde, zeigte beispielsweise bei intraperitonealer Verabreichung eine ED₁-Q von 60 mg/kg und wies dabei eine wesentlich höhere LD₁-Q , nämlich 300 mg/kg auf.

Bezüglich der Auflebung des Aufrichtreflexes bei Ratten gemäß der Methode von Irwin wurden ebenfalls zufriedenstellende Ergebnisse erzielt. Die Daten für einige typische Verbindungen werden in Tabelle 1 zusammengestellt.

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Tabelle 1;

Verbindung des Beispiels	^E%0 i.p. mg/kg	^LD50 i.p. mg/kg
1	20	700
7	30	500
8	30	500
Barbital	50	500

Die neuen Phthalazine haben sich bei der Verhaltungsforschung von Tieren nach Verabreichung dieser Drogen und bei der Bestimmung der von diesen Verbindungen auf das Zentralnervensystem ausgeübten Wirkung als besonders geeignet erwiesen. Darüberhinaus sind die neuen Phthalazine auf Grund der geringen Toxizität für klinische Zwecke völlig sicher.

Sie lassen sich allein oder eingearbeitet in pharmazeutische Mischungen, z.B. Tabletten, Kapseln oder Suspensionen oder ähnlichen für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsforfflen und Lösungen, Suspensionen und in anderen für die parenterale Verabreichung geeigneten Dosierungsformen in Dosen von 0,025 g his 1 g pro Dosis verabreichen.

Die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispielen dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1;
3-Acetyl-3»4-dihydro-l-äthoxvt>hthalazin.

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Eine Lösung von 144,5 g Triäthyloxoniumfluoborat in 600 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 36,1 g 3-Acetyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazinon, das
in 550 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst war, versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde mit 1,600 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch 3 Stunden heftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, entwässert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der ölige Rückstand
wurde in Benzol gelöst und über einer Säule aus 430 g
Silikagel Chromatograph!ert, wobei mit einem Gemisch
aus Benzol und Aceton (im Verhältnis 8:2) eluiert
wurde. Jeweils 50 ml des Eluats wurden aufgefangen und zur Trockene eingedampft, solange bis ein fester Bückstand erhalten wurde. Dann wurden 500 ml des Eluats aufgefangen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der
fiückstand (28 g) wurde aus Petroläther kristallisiert. Es wurden 22 g 3-Acetyl-3,4-dihydro-l-äthoxyphthalazin erhalten. Schmelzpunkt 70 - 72°C.

Analyse:

Berechnet für C-, <jß\A^o^2 ^:

C = 66,03; H = 6,47; N = 12,84;
gefunden: C = 66,85; H= 6,79; N = 12,90.

Beispiel 2: 3^4-Dihydro-l-äthoχγ-3-propionylphthalazin.

40 g Triäthyloxonium-fluoborat in 150 ml Methylen-

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chlorid wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von XO g 3t4-Dihydro-3-propionyl-l(2H)-phthalazinon in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Nach Zusatz von 5i3O ml einer gesättigten, wässrigen Natriumcarbonatlösung wurde die Flüssigkeit 3 Stunden heftig geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Bückstand wurde zunächst wie in Beispiel 1 beschrieben, auf chromatographischem Wege gereinigt und dann aus Petroläther kristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,4 g 3 A-Dihydro-l-äthoxy-^-propionylphthalazin, Schmelzpunkt 65-67°C.

Analyse:

Berechnet für ^Gi3^Tii6^N2°2ⁱ

0=67,22, H = 6,94, N =12,06, gefunden: C = 67₃00, H = 7,20, N = 12,25.

Beispiel 3: 3-Benzoyl-3_t.4-dihydro-l-äthoχyphthalazin.

Eine Lösung von 70 g Triäthyloxonium-fluoborat in 270 ml Methylenchlorid und eine Lösung v.on 18,2 g 3-Benzoyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazin wurden bei Raumtemperatur miteinander vermischt,. 4 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde mit 960 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und die Flüssigkeit 3 Stunden heftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, wie in Bei-

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spiel 1 beschrieben, chromatographiert. Der aus dem Eluat erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 13,1 g 3-Benzoyl-3,4-dihydro-1-äthoxyphthalazin erhalten wurden. Schmelzpunkt 136,5-138⁰C.

Analyse:

Berechnet für ^ci7^Hi6^N2°2^:

C = 72,84, H = 5,75, N =9,99, gefunden: C = 73,21, H = 5,83, N = 10,12.

Beispiel 4:

3-p-Chlorbenzoyl-3,4-dihydro-l-äthoxyphthalazin.

Aus 48 g Triäthyloxonium-fluoborat und 12,2 g 3-p-0hlorbenzoyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazinon wurden im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 7,0 g 3-p-Chlorbenzoyl-3,4-dihydro 1-äthoxyphthalazin hergestellt. Schmelzpunkt 108-

Analyse:

Berechnet für ^ci7^Hi5^N2⁰2^G1:

C = 64,84, H= 4,80, N= 8,90, 01=11,26, gefunden: C = 64,70, H = 4,75, N = 8,68, 01=11,18.

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- 9 Beispiel 5;

3,4-Dihydro-l-äthox.v-3-(5 »4,1 5-trimethoxybenzoyl)-phthalazin.

Aus 51 g Triäthyloxonium-fluoborat und 13,0 g 3,4-Dihydro-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l(2H)-phtha lazinon wurden im wesentlichen nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, 9,4 g 3,4-Di hydro-l-äthoxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-phthalazin hergestellt. Schmelzpunkt 137-138⁰C.

Analyses

Berechnet für CpO^H22^2^5ⁱ

C =64,85, H = 5,99» N = 7,56, gefunden; G = 64,71, H = 6,13, N =7,65.

Beispiel 6;

3,4-Dihydro-l-äthoxyphthalazin.

A) 1 g 3-Acetyl-3,4-dihydro-l-äthoxyphthalazin wurde in einem Gemisch aus 20 ml einer 10 #-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Eückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der Bückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit lüäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde entwässert und:zur Trockene konzentriert. Es wurde ein

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- ίο -

Rückstand erhalten, der im Vakuum bei 0,2 mm Quecksilbersäule destilliert wurde. Die Fraktionen, deren Siedepunkt bei HO⁰C lag, wurden aufgefangen, wobei 0,6 g 3,4-Dihydro-l-äthoxyphthalazin erhalten wurden.

Die freie Base ließ sich durch Auflösen in BLäthyläther und Umsetzen mit einer Lösung von Ghlorwasser stoff in demselben Lösungsmittel in das entsprechende Hydrochlorid umwandeln. Der Schmelzpunkt des 3,4-Di hydro-1-äthoxyphthalazin-hydroChlorids lag bei 166 168⁰C.

Analyse:

Berechnet für C^qH-j,C1N₂0:

C = 56,45, H = 6,61, N = 13,17, Cl = 16,66, gefunden : C= 56,55, H= 6,28, N = 12,93, Cl= 14_S47.

4-

B) Eine Lösung von 15,2 g 3-Acetyl-3,4-dihj?dro-läthoxyphthalazin in 100 ml wasserfreiem Hydrazin wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum bis zur Trockene konzentriert_s der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und anschließend zunächst mit Diäthyläther und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat entwässert und dann zur Trockene konzentriert. Bs wurde ein öliger Rück stand erhalten, der in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in Berührung gebracht wurde. Durch Zusatz eines Überschusses von Diäthyläther fiel das 3,4-Dihydro-l-äthoxyphthalazin hydrochlorid aus, das aufgefangen und aua Äthanol um -

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BAD ORIGINAL

- ii -

kristallisiert wurde. Bi e Ausbeute betrug 12,4 g, Schmelzpunkt 166,5 - 168⁰C.

Beispiel 7; 3*-Acetyl->3,4-dihydro--l-methoxyphthalazin.

Aus 32,4 g Trimethyloxonium-fluoborat und 21,45 g 3-Acetyl-3,4-dihydro-l(2H)phthalazinon wurden im we sentliehen nach, dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren 17,3 g 3-Acetyl-3,4-dihydro-l-methoxyphthalazin hergestellt, das bei 63-65°C schmolz.

Analyse:

Berechnet für ^Gn^Hi2^N2°2^:

C = 64,69, H= 5,43, N = 13,71, gefunden; C = 64,75, H = 5,49, N= 13,80.

Beispiel 8;

3-P r opi onyl -3.4 -dihydro-1-methoxyphthalazin.

Aus 32,4 g Dimethyloxonium-fluoborat und 21,45 g 3-Propionyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazinon wurden im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 18,4 g 3-Propionyl-3,4-dihydro-l-methoxy phthalazin hergestellt; der Siedepunkt lag bei 120°C bei 0,2 mm Hg.

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Analyse:
Berechnet für ⁰ΐ

C = 66,01, H =6,46, N =12,84, gefunden: C = 66,54* H- 6,38, N =13,20.

Beispiel 9:
P 3-Benzoyl-3_>4-dihydΓO-l-methoxyphthalazin.

Aus 20,25 g Trimethyloxonium-fluoborat und 6,5 g 3-Benzoyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazinon wurden im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4,88 g 3-Benaoyl-3,4-dihydro-l-methoxy phthalazin hergestellt, das bei 106-108 C schmolz.

Analyse:

Berechnet für ^ci6%a^N2°2^:

C = 72,16, H =5,30, N =10,52, gefunden: C =72,22, H = 5,38 N = 10,65.

Beispiel 10: 3-P-Chlorbenzoyl-3,4-dihydro-l-methoxyphthalazin.

Aus 32,4 g Trimethyloxonium-fluoborat und 21,45 g 3-p-Chlorbenzoyl-3,4-dihydro-l(2H)-phthalazinon wurden

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im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben 15,5 g
3-p-Chlorbenzoyl-3,4-dihydro-l-methoxyphthalazin her gestellt; Schmelzpunkt 126-128°C lag.

Analyse:
Berechnet für

G = 63,92, H = 4,36, Cl = 11,79, N= 9,31, gefunden: C = 63,60, H= 4,29, Cl = 11,85, N = 9,44.

Beispiel 11:

3-(3,4,5-Trimethoxybenzöyl)-5_t4-dih.vdro-l-methoxy -phthalazin.

Aus 32,4 g Trimethyloxonium-fluoborat und 21,45 g 3-(3 r4,5-Trimethoxybenzoyl)-3,4-dihydro-l(2H)-pnthalazinon wurden im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben 16,3 g 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-5,4-dihydro-lmethoxyphthalazin hergestellt, das bei 124-126⁰C schmolz.

Analyse:

Berechnet für CIgH₂₀N₂O₅:

C= 64,03, H = 5,66, N = 7,β6,
gefunden: C = 63,85* H= 5,75, N = 7,95.

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Claims

Patentansprüche;

1. Phthalazin-Derivate der allgemeinen Formel

OR· ι

N I N-R

/ CH₂

dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R¹ einen Alkylrest bedeuten.

2. 3-Acetyl-3»4~dihydro-l-äthoxyphthalazin.

3. 3»4-Dihydro-l-äthoxy-3-propionylphtnalazin.

4« 3-Benzoyl-314-dihydro-l-äthoxyphtnalazin.

5. 3-P-Chlorbenzoyl-3»4-dihydro-l-äthoxy phthalazin.

6. 3t4-Dihydro-l-äthoxy-3-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)-phthalazin.

7. 3_t4-Dihydro-l-äthoxyphthalazin.

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8. 3-Acetyl-3,4-dihydro-l-methoxyphthalazin.

9. 3-Propionyl-3,4-dihydro-l-methoxyphthalazin.

10. J

11. 3-p-Chlorbenzoyl-3»4-dihydro-l-methoxy phthalazin.

12. 3-(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-3,4-dihydro 1-methoxyphthaiazin.

13. Verfahren zur Herstellung der Phthalazin-Derivate gemäß Anspruch 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO_n
NH

N-R"

CH₂

in der R" einen Acylrest bedeutet, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit einer überäquimolaren Menge Trialkoxonium-fluoborat umsetzt und das da-

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bei erhaltene 3-Acyl-l-alkoxyphthalazin gegebenenfalls zum entsprechenden in 3-Stellung nicht substituierten Derivat hydrolysiert.

Für G-ruppo Lepetit S.p.A.

/W

Rechtsanwalt

0 9 8 5 1/18 14

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