DE1670827B2 - 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di carbmethoxy-1,4-dihydropyridin - Google Patents

4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di carbmethoxy-1,4-dihydropyridin

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Description

Die Erfindung betrifft 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-a.S-dicarbmethoxy-l^-dihydropyridin, dessen Herstellune sowie daraus bestehende Arzneimittel. ao
Unter den Erkrankungen des Kreislaufes nehmen vor allem solche, die die Coronarien des Herzens hetreffen, in den letzten Jahren immer mehr an Häufigkeit zu. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkran- a5 kung aufzufinden.
Die bisher handelsüblichen Präparate jedoch, z. B. Dipyridamol und Carbocromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge gezeigt.
So \. ar man in den meisten Fällen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung unter anderem auf einer Herzentlastung beruht, angewiesen.
Es wurde nun gefunden, daß 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6 - dimethyl - 3,5 - dicarbmethoxy -1,4 - dihydropyridin sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche, lang anhaltende Coronarerweiterung bewirkt und sich, was Wirkungsdauer und p. o.-Wirkung betrifft, allen bisher bekannten Handelsprodukten überlegen erweist. Seine Wirkung gegen coronare Durchblutungsstörungen wird durch einen vermutlich gleichzeitig vorhandenen Nitrit-Effekt günstig beeinflußt.
Die erfindungsgernäße Verbindung wird erhalten, indem man 2-Nitrobenzaldehyd mit Acetessigsäuremethylester und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Alkoholen, umsetzt.
Beispiel
Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester, 75 ecm Methanol und 32 ecm Ammoniak mehrere Stunden unter Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 174° C.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat bei der Maus eine LD50 von 375 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Polyäthylenoxid-Kondensationsprodukt). Sie liegt bei i. v.-Applikation um 26 mg/kg.
Rattenblutdruck
Bei 0,125 mg/kg i. v. leichte Senkung während der Injektion.
Narkose: Urethan-Chlora'.ose.
Bei 0,005 mg/kg i. v. Anstieg um 40 Vn,
Ausgang nach 10 Minuten.
Bei 0,01 mg/kg i. v. Anstieg um 60/o,
Ausgang nach 20 Minuten.
Bei 0,02 mg/kg i. v. Anstieg um /0 „,
Ausgang nach 30 Minuten.
Bei 10 mg/kg ρ. ο. Anstieg um 60 /o,
nach 8 Stunden noch 30 /„ über dem Ausgang.
Das Minutenvolumen steigt um 55 /0 an.
Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um 20 bis 60 mm Hg.
Sauerstoffsättigung:
Bei 0,005 mg/kg i. v. in 6 Versuchen leichter bis starker Anstieg, Ausgang nach 30 bis uO Minuten, ao Bei 0,01 mg/kg i. v. (3 Versuche) und 0,02 mg/kg i. v. (I Versuch) starker Anstieg, Ausgang nach 1,5 bis 2 Stunden.
Bei 0,05 mg/kg i. v. (3 Versuche) in 2 Versuchen deutlicher Anstieg, Ausgang nach etwa 3 Stunden in einem Versuch vorübergehend geringer Anstieg. Bei 0.1 mg/kg i. v. starker Anstieg, nach 3C Minuten abgebrochen, noch 23 % über dem Ausgang.
ffdruck"
aue s
Narkose: Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p. o. deutlicher Anstieg, Ausgang nach etwa 7 Stunden (2 Versuche) 10 mg/kg p. o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg, Ausgang nach 9 Stunden.
50 mg/kg p. o. straker Anstieg, nach 8 Stunden noch über dem Ausgang.
Narkose: Cyclobarbital
(5-Äthyl-5-[cyclohexen-(l)-yl]-barbitursäure).
Bei 0,005, 0,01, 0.02 und 0,05 mg/kg i. v. deutliche Senkung unterschiedlicher Dauer.
Bei 0,1 mg/kg i. v. anhaltend starke Senkung.
Bei 0,5 und 1 mg/kg i. v. sehr starke Senkung.
Narkose: Urethan-Chloralose 0,005, 0,01 und 0,02 mg/kg i. v. leichte Senkung.
0,5 mg/kg p. o. starke Senkung.
10 mg/kg p. o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch starke Senkung.
50 mg/kg p. o. anhaltend starke Senkung.
Frequenz:
Narkose: Cyclobarbital. Unterschiedliche leichte Wirkung (i. v. Applikation).
Narkose: Urethan-Chloralose. 0,5 mg/kg p. o.
starke unterschiedliche Wirkung.
10 mg/kg p. o. starker Anstieg.
50 mg/kg p. o. starker Anstieg.
Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgabe von 1 mg/kg p. o. im 20%, nach 20 y/kg i. v. um etwa 50% gesenkt.
Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt. Eine solche periphere Widerstandsherabsetzung hat eine meßbare Sauerstoff-Verbrauchssenkung zur Folge. Hierin ähnelt der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen Nitriten, die
Sauerstoffverbrauchssen-
ebenfalls eine feststellbare
kung bewirken.
Der pharniakologische Angriff der emndungsgemaßen Verbindung ,st wahrscheinlich die glatte Gefäßniuskulatur als solche, eine Wirkung auf zentrale oder vegetativ zentrale nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem im Handel befindlichen Coronartherapeutikum Dipyridamol (2,6-Bis-[bis-(2-hydroxy-
athyl)-arnino]-4,8-dipiperidyI-(l).pyrimido[5,4-dlpyrimidin wird aus den folgenden Tabellen ersichtlich
labeile 1 enthält die ED50, bezogen auf die Erhöhung der Sauerstoffsättigung um 50% im Coronarsinus-Venenblut des Hundes und die LD beide-Verbindungen. a0
Wie aus der Tabelle ersichtlich, wird von der ertindungsgemäßen Verbindung nur etwa 1I der Substanzmenge der Vergleichsverbindung benötigt um den gleichen Effekt zu erzielen. Die erfindungsgemaße Verbindung ist also dem Vergleichsprodukt überlegen, und zwar auch dann, wenn man berücksichtigt, daß die verträgliche Dosis der Vergleichsverbindung etwa viermal höher liegt.
Tabelle 1
LD50 Maus μβΓ os,
mg/kg
ED-o Hund i. v., mg/kg
Erfindungsgemäße
Verbindung
494
0,0034
Dipyridarr.ül
2150
0,179
In der Tabelle 2 sind die reiativen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf ihre Wirkungsstärke und Wirkungsdauer angegeben. Die Wirksamkeit des Dipyridamols wurde hierbei jeweils gleich 1 gesetzt und die Wirkungsstärken der erfindungsgemäßen Verbindung auf diesen Wert berechnet.
Auch aus diesen Angaben zeigt sich die überltgenc Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Tabelle 2
Sauerstoffsättigung im Coronarsinus
(relative Wirksamkeit)
Probe
Dipyridamol
Erfindungsgemäße
Verbindung
Wirkungsstärke
1
47
Wirkungsdauer
1
101
In Tabelle 3 wird der Wirkungseintritt nach oraler Applikation dargestellt. Da in der medizinischen Praxis Coronartherapeutika in der Regel oral angewendet werden müssen, ist der Nachweis einer guten, oralen Resorption mit einem möglichst raschen Wirkungseintritt für diese Arzneimittel von entscheidender Bedeutung.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil ist die sublinguale Resorption der erfindungsgemäßen Verbindung, die insbesondere im Fall eines akuten Anfalls oder bei Bewußtlosigkeit des Patienten eine wirkungsvolle Behandlung erleichtert.
Tabelle 3
Resorption per os
Erfindungsgemäße Verbindung
Dosis 0,5 bis 1 mg/kg
Wirkungseintritt 2 bis
5 Minuten
Dipyridamol
Dosis 10 bis 50 mg/kg
Wirkungseintritt 2ö bis 60 Minuten
Resorption sublingual
Erfindungsgemäße Verbindung
Dosis 0,5 bis 1 mg/kg
Wirksamkeit 2 bis
3 Minuten
Dipyridamol
keine Wirkung
Darüber hinaus ist zu bemerken, daß der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindung von dem Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanz abweicht. So zeigt die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zu Dipyridamol, welches keinen Calciumantagonismus aufweist, und zu allen bisher bekannten coronarwirksamen Verbindungen den stärksten muskulotropen Calciumantagonismus. Damit stellt die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur wegen ihrer überlegenen Wirkung, ihres schnellen Wirkungseintritts,
ihrer langen Wirkungsdauer und ihrer sublingualen Resorption, sondern auch wegen ihres neuartigen Wirkungsmechanismus, insbesondere dem vorteilhaften Calciumantagonismus, eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Claims (3)

Coronarwirkung am Hund Patentansprüche:
1. 4-(2'-Nitropheny])-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-l,4-dihydropyridin.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Nitrobenzaldehyd mit Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Durchfluß:
DE1670827A 1967-03-20 1967-03-20 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin Expired DE1670827C3 (de)

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