DE3226922C2 - 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin - Google Patents

2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridinderivate, insbesondere auf 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-4-(o-difluormethylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin, gekennzeichnet durch die Formel (Formel) Die genannte Verbindung weist eine ausgeprägte prolongierte hypotensive Aktivität und koronarerweiternde Wirksamkeit auf, ist dabei wenig toxisch und kann zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen angewendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft das 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin.
2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin besitzt eine lang andauernde hypotensive Aktivität und koronarerweiternde Wirksamkeit und kann deswegen in der Medizin Verwendung finden.
Es sind bereits eine große Zahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten bekannt, die eine hypotensive und koronarerweiternde Wirksamkeit besitzen.
Unter der Bezeichnung Ftorin ist das 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin bekannt (US 35 11 847).
(Martin Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, Bd. 2, Nr. 4235).
Die genannte Verbindung besitzt eine bedeutende hypotensive Aktivität (ED[tief]30 = 0,022 mg/kg). Die hypotensive Wirksamkeit der genannten Verbindung ist aber von kurzer Dauer.
Außerdem ist diese Verbindung durch eine hohe Toxizität (LD[tief]50 = 38,5 mg/kg) gekennzeichnet, und ihre Verwendung für medizinische Zwecke ist deswegen praktisch ausgeschlossen.
Aus der US 36 44 627 ist das 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin bekannt
Die Verbindung ist unter der Bezeichnung Nifedipin bekannt ("Arzneimittelforschung", 1972, B. 22, Nr. 2, S. 330 bis 389). Sie besitzt eine intensive koronarerweiternde Wirksamkeit und niedrige Toxizität und findet deshalb eine breite Verwendung in der medizinischen Praxis.
Diese Verbindung besitzt aber eine hohe Lichtempfindlichkeit und wird schnell unter Einwirkung des Lichts abgebaut.
Aus der GB-PS 20 13 186 ist ferner das 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethoxy)-phenyl]-1,4-dihydropyridin bekannt.
Diese Verbindung ist unter der Bezeichnung Ryosidin bekannt (SU-Warenzeichen 64 675 und A. Fleckenstein, Calcium antagonism in heart and smooth muscle, Experimental facts and therapeutic prospects, John Wiley and Sons, New York, 1983, S. 38).
Die genannte Verbindung besitzt eine effektive hypotensive Wirksamkeit (ED[tief]30 = 0,024 mg/kg) und niedrige Toxizität. Die hypotensive Wirksamkeit dieser Verbindung ist aber kurzzeitig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein 1,4-Dihydropyridinderivat bereitzustellen, welches eine lang andauernde hypotensive Aktivität und gleichzeitig eine koronarerweiternde Wirksamkeit besitzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die neue Verbindung 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin der Formel gelöst.
Die genannte Verbindung ist pharmakologisch aktiv. Sie besitzt eine lang andauernde hypotensive Aktivität in Verbindung mit der koronarerweiternden Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäße Verbindung der oben genannten Formel kann durch die Kondensation von Acetessigsäuremethylester, 2-(Difluormethylthio)-benzaldehyd und Ammoniak unter Kochen in einem inerten organischen Lösungsmittel erhalten werden. Das Produkt stellt eine kristalline Substanz dar, die in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich ist.
Die hypotensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in Versuchen an Katzen und spontanhypertensiven Ratten (SHR) ermittelt. In Versuchen an mit Chloralose narkotisierten (90 mg/kg intraperitoneal), 2,2 bis 2,8 kg wiegenden Katzen beiderlei Geschlechts wurde der systemische arterielle Druck elektromanometrisch ermittelt. Bei diesen Versuchen betrug die den arteriellen Druck um 30% herabsetzende Dosis (ED[tief]30) im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung 0,019 mg/kg, bei Ftorin 0,022, bei Ryosidin 0,024 und bei Nifedipin 0,06 mg/kg (Tabelle 1).
Tabelle 1
Hypotensive Aktivität und akute Toxizität von 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin
Aus Tabelle 1 geht hervor, dass bei den Katzenversuchen die hypotensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung ungefähr dieselbe ist wie bei Ftorin und Ryosidin und diejenige von Nifedipin um das 3-fache übersteigt.
Bei Ratten war die hypotensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung weit stärker ausgeprägt als im
Falle von Ryosidin, Ftorin und Nifedipin. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg war noch nach 24 Stunden nach Verabreichung des Präparats der arterielle Druck im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung um 21,4 +/- 2,7% abgesenkt, wohingegen bei Verwendung von Ryosidin, Ftorin und Nifedipin der Druck wieder den Ausgangswert annahm.
In Versuchen an wachen spontanhypertensiven weiblichen Ratten der Züchtungslinie Okamoto-Aoki bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung bei Mageninfusion bei einer Dosierung von 10 mg/kg eine starke Verringerung des Systolendruckes. Die erfindungsgemäße Verbindung übertrifft sowohl was die Wirkdauer betrifft als auch die Stärke der hypotensiven Aktivität Ftorin um das dreifache und auch erheblich die Präparate Ryosidin und Nifedipin. Nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Dosierung von 10 mg/kg ist der Systolendruck noch nach 24 Stunden um 21,4% abgesenkt, während er bei Ratten, denen Ryosidin und Nifedipin verabreicht worden waren, bei derselben Dosierung wieder den Ausgangswert angenommen hat (Tabelle 2).
Tabelle 2
Einfluß von 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin auf den koronaren Blutstrom in Versuchen an Katzen
Aus Tabelle 2 geht hervor, dass die gefäßerweiternde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (Einfluß auf den koronaren Blutstrom in Katzenversuchen) diejenige von Ftorin um das Doppelte übersteigt und etwas stärker ausgeprägt ist als im Falle von Ryosidin und Nifedipin. Außerdem ist die Toxizität dieser Verbindung (LD[tief]50 = 93 mg/kg) wesentlich niedriger als die von Ftorin (LD[tief]50 = 38,5 mg/kg).
Es wurde ferner festgestellt, dass die erfindungsgemäße Verbindung eine koronarerweiternde Wirksamkeit besitzt, die mit der Wirksamkeit des bekannten koronarerweiternden Mittels (Nifedipin) vergleichbar ist.
Unter Berücksichtigung der bedeutenden hypotensiven Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung sowohl bei peroraler als auch bei intravenöser Injektion sowie der deutlichen koronarerweiternden Wirksamkeit in Verbindung mit der verhältnismäßig niedrigen Toxizität kann man schlussfolgern, dass die erfindungsgemäße Verbindung von einem großen praktischen Interesse ist und in der medizinischen Praxis zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen angewendet werden kann.
Die Untersuchung der pharmakologischen Wirkung von 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin in bezug auf Kennwerte, die das kardiovaskuläre System kennzeichnen, wurde an narkotisierten Katzen und Ratten durchgeführt.
Eingehender wurde hinsichtlich der hypotensiven Aktivität die erfindungsgemäße Verbindung mit Ryosidin verglichen.
In Versuchen an wachen SHR-Ratten der Züchtungslinie Okamoto-Aoki nach der plethysmographischen Methode wurde die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung und Ryosidin vor und nach der Verabreichung der Präparate bei einer Dosierung von 1 und 10 mg/kg in den Magen in Form einer wässerigen Suspension mit Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat (0,05 ml 6% pro mg Substanz) untersucht.
Jede Dosierung wurde an 6 Ratten untersucht. Die Ergebnisse der Veränderung des systemischen arteriellen Drucks und der Pulsfrequenz unter Einfluß der Testsubstanzen sind in den Tabellen 3 und 4 angeführt.
Die erfindungsgemäße Verbindung verursachte bei einer Dosierung von 1 mg/kg eine Absenkung des Systolendruckes um 19% bei einer maximalen Wirkung 6 Stunden nach Verabreichung. Ryosidin rief bei einer Dosierung von 1 mg/kg eine hypotensive Wirkung während einer Stunde nach der Verabreichung hervor.
Tabelle 3
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung, von Ftorin, Ryosidin und Nifedipin auf den Systolendruck (mmHg) und die Pulsfrequenz (Schläge/min) in Versuchen an spontanhypertensiven Ratten
Tabelle 4
Änderung des Systolendruckes (1) und der Pulsfrequenz (2) in % unter Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung, von Ftorin, Ryosidin und Nifedipin in Versuchen an spontanhypertensiven Ratten
Aus Tabelle 3 und 4 geht hervor, dass die Dauer der hypotensiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Dosierung von 1 mg/kg diejenige von Ryosidin und Ftorin um das 6fache und die von Nifedipin um das 3fache übertrifft. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg übertrifft die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich der maximalen hypotensiven Wirkung Ryosidin um das 3,2fache, Ftorin um das 3,5fache und Nifedipin um das 2,3fache.
Nach 24 Stunden kehrte bei Ratten, denen Ryosidin, Ftorin und Nifedipin verabreicht worden war, der Systolendruck auf den Ausgangswert zurück, während bei Ratten, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war, der Druck noch um 21% abgesenkt war.
Bei Versuchen an narkotisierten Katzen mit geöffneter Brusthöhle und konstanter künstlicher Beatmung wurde mit Hilfe einer Kanüle, die in den Koronarsinus eingeführt wurde, die Mengen an abströmendem venösem Koronarblut gemessen. Bei diesen Versuchen verstärkte die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg i. v. erheblich und anhaltend den Koronarstrom (s. Tab. 5). Die Wirkdauer war bei dieser Dosierung um das 3fache höher als bei Ryosidin. Ebenso hoch war auch die Stärke der koronardilatatorischen Wirkung. Bei einer Dosierung von 0,05 mg/kg verstärkte die erfindungsgemäße Verbindung den koronaren Blutstrom in größerem Maße als Ryosidin, unterschied sich jedoch hinsichtlich der Wirkdauer nicht wesentlich von Ryosidin.
Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg verstärkte die erfindungsgemäße Verbindung den koronaren Blutstrom in größerem Maße als Nifedipin, war diesem jedoch hinsichtlich der Wirkdauer unterlegen.
Tabelle 5
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung von Ftorin, Ryosidin und Nifedipin auf den koronaren Blutstrom in Versuchen an narkotisierten Katzen.
Aus Tabelle 5 geht hervor, dass bei der Dosierung von 0,05 mg/kg die erfindungsgemäße Verbindung verglichen mit Ftorin zweimal stärker und etwas stärker als Ryosidin den koronaren Blutstrom beeinflusst (Versuche an narkotisierten Katzen). Außerdem wirkt es etwas stärker als Nifedipin. Hinsichtlich der Wirkdauer unterscheidet sich die erfindungsgemäße Verbindung in diesem Versuch nicht erheblich von Ryosidin, Ftorin und Nifedipin.
In Versuchen an narkotisierten Katzen, in denen die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms gemessen wurde, steigerte die erfindungsgemäße Verbindung (injiziert intravenös in einer Menge von 0,05 bis 0,1 mg/kg) den Blutabfluß von der koronaren Venenhöhle um 103 bis 150% innerhalb von 30 bis 65 Minuten, was mit der koronarerweiternden Wirkung des bekannten und für diese Zwecke weitgehend angewendeten Präparats Nifedipin vergleichbar ist.
Die Akuttoxizität wurde an weißen rasselosen, 19 bis 23 g wiegenden Mäusen i. p. untersucht. Die Mäuse wurden 10 Tage lang nach Verabreichung der Substanz untersucht. Der LD[tief]50-Wert wurde nach Litchfield und Wilkoxon ermittelt. Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, dass die Akuttoxizität der erfindungsgemäßen Verbindung bei 93 mg/kg, von Nifedipin bei 185 mg/kg und von Ryosidin bei 395 mg/kg liegt.
Der therapeutische Index (TI = LD[tief]50/(ED[tief]50)) beträgt bei der erfindungsgemäßen Verbindung 9,3, bei Nifedipin 8,4 und bei Ryosidin 7,8. Dies beweist die große Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindung. Der ED[tief]50-Wert wurde an wachen SHR-Ratten der Züchtungslinie Okamoto-Aoki p. o. ermittelt.
Vorgenommen wurde auch eine vergleichende Untersuchung der Stabilität von Ryosidin, Nifedipin und der erfindungsgemäßen Verbindung in einer 95%igen Äthanollösung bei einer Konzentration von 5,10[hoch]5 M. Die Konzentration wurde spektrophotometrisch mit dem Gerät "Specord UV-vis" ermittelt. Während 3,5 Stunden änderte sich die Konzentration der Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung und von Ryosidin nicht, im UV-Spektrum von Nifedipin tritt bereits 20 min nach Bereitung der Lösung die maximale Absorption, wie sie für die oxydierte Form kennzeichnend ist, ein und die Nifedipinkonzentration sinkt stark ab.
Tabelle 6
Stabilität äthanolischer Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung von Ryosidin und Nifedipin
Die Lichtempfindlichkeit von Nifedipin im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verbindung erfordert bei der Bereitung von Arzneimittelpräparaten die Zugabe von Stabilisatoren bzw. von lichtabsorbierenden Stoffen (SU 4 32 703). Nifedipin ist unbedingt an einem lichtgeschützten Ort aufzubewahren. Seine Haltbarkeitsdauer ist ebenfalls herabgesetzt.
Nachstehend wird die Herstellung von 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin beschrieben.
6,8 g (4,0 mMol) 2-(Difluormethylthio)-benzaldehyd, 9,26 g (8,0 mMol) Acetessigsäuremethylester, 6,2 ml konzentrierte wässerige Ammoniaklösung und 20 ml Methanol werden innerhalb von 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen fallen 11 g (71%) 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin aus. Nach der Kristallisation des Niederschlags aus Äthanol erhält man 8,2 g (53,2%) farblose Substanz mit einer Schmelztemperatur von 173 bis 175°C.
Elementaranalyse:
berechnet, %: C 56,4; H 5,0; N 3,6.
gefunden, %: C 56,2; H 4,9; N 3,3.
C[tief]18H[tief]19F[tief]2NO[tief]4S

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  1. 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin der Formel:
DE3226922A 1981-07-20 1982-07-19 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin Expired DE3226922C2 (de)

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