DE2900537C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2900537C2 DE2900537C2 DE2900537A DE2900537A DE2900537C2 DE 2900537 C2 DE2900537 C2 DE 2900537C2 DE 2900537 A DE2900537 A DE 2900537A DE 2900537 A DE2900537 A DE 2900537A DE 2900537 C2 DE2900537 C2 DE 2900537C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- rats
- dose
- dihydropyridine
- effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den 2,6-Dimethyl-
4-(2-difluormethoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon
säuredimethylester. Dieses 1,4-Dihydropyridinderivat besitzt
eine hypotensive Wirksamkeit und kann deswegen in der Medi
zin Verwendung finden.
Es ist eine große Zahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten be
kannt, die eine hypotensive Wirksamkeit aufweisen. Jedoch
besitzen sie eine relativ hohe Toxizität (B. Loev, M. M.
Goodman, K. M. Snader, R. Tedeschi., E. Macko, J. Med. Chem.,
1974, 17, 956; B. Loev, S. Erreich, R. Tedeschi, J. Pharm.
Pharmac. 1972, 24, 917).
So beträgt beispielsweise die hypotensive Wirksamkeit der
bekannten Substanz 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-
1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester (in der
Folge mit (A) bezeichnet) ED₃₀=0,022 mg/kg. Dabei beträgt
dessen Toxizität LD₅₀=38,5 mg/kg. Im Zusammenhang damit
ist die Suche nach neuen Verbindungen in der 1,4-Dihydropyridin
reihe sinnvoll, die eine geringere Toxizität aufweisen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Entwicklung
solch einer Verbindung, die eine hohe hypotensive Wirksamkeit
bei einer geringen Toxizität besitzt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die neue Verbindung 2,6-Dimethyl-4-(2-
difluormethoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
dimethylester gelöst.
Die erfindungsgemäße Verbindung der oben angeführten Formel
kann durch die Kondensation von Acetessigsäuremethylester,
2-Difluormethoxy-benzaldehyd und Ammoniak unter Kochen in
einem inerten organischen Lösungsmittel erhalten werden.
Das Produkt stellt eine farblose kristalline Substanz dar,
die in organischen Lösungsmitteln löslich und wasserunlös
lich ist.
Nachstehend wird ein Beispiel zur Herstellung von 2,6-Dime
thyl-4-(2-difluormethoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di
carbonsäuredimethylester angeführt.
2,40 g (0,0139 Mol) 2-Difluormethoxy-benzaldehyd, 3,23 g
(0,0278 Mol) Acetessigsäuremethylester, 5 ml wäßrige Ammo
niaklösung und 10 ml Methanol werden während 3 Stunden ge
kocht. Nach der Abkühlung und Zugabe von 40 ml Hexan fällt
ein hellgelber Niederschlag von 2,6-Dimethyl-4-(2-difluor
methoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredime
thylester aus. Nach der Kristallisation aus Methanol erhält
man 2,03 g (40%) farblose Substanz vom Schmp. 153-154°C,
UV-Spektrum λ max , nm (log ε): 205 (4,36); 243 (4,26), 366
(3,82), IR-Spektrum, cm-1: 1619, 1642, 1682, 3340.
1H-NMR-Spektrum, δ ppm (in CDCl₃): 2,22 (6H, Singulett,
2,6-CH₃); 3,52 (6H, Singulett, OCH₃); 5,19 (1H, Singulett,
4-H); 5,75 (1H, Singulett, NH); 6,40 (1H, Multiplett, OCHF₂);
7,02 (4H, Multiplett, arom.).
Elementaranalyse:
Berechnet in %:C 58,8; H 5,2; N 3,8
Gefunden in %:C 59,0; H 5,2; N 3,7
Summenformel: C₁₈H₁₉F₂NO₅
Die Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz
2,6-Dimethyl-4-(2-difluormethoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dica-rbon
säuredimethylester auf den arteriellen System
blutdruck wurde an narkotisierten Katzen, Ratten und Hunden
unternommen.
Aus der deutlichen hypotensiven Wirksamkeit sowohl bei der
intravenösen als auch bei der peroralen Einführung sowie
der relativ niedrigen Toxizität der erfindungsgemäßen Substanz
kann man schließen, daß sie in der medizinischen Pra
xis zur Behandlung der essentiellen Hypertonie Anwendung
finden wird.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung
bei der intravenösen Einführung in Form von 50%iger wäßriger
Dimethylacetamidlösung einen deutlichen hypotensiven
Effekt hervorruft. Die perorale Einführung der Verbindung
in Form von wäßriger Suspension mit Polyoxy-äthylensorbit
monooleat setzt den arteriellen Blutdruck bei Ratten mit
künstlicher Hypertonie bedeutend herab. Der hypotensiven
Wirksamkeit nach unterscheidet sich die genannte Verbindung
von der bekannten Substanz (A) praktisch nicht.
Der hypotensive Effekt der erfindungsgemäßen Verbindung in
Versuchen an narkotisierten Ratten und bei intravenöser Ver
abreichung ist ED₃₀=0,033 mg/kg, bei Versuchen
an narkotisierten Hunden, ebenfalls intravenös, ist ED₃₀=0,028 mg/kg
(ED₃₀ ist die Dosis des Mittels, die den arte
riellen Systemblutdruck um 30% senkt).
In den Dosen, die den arteriellen Blutdruck herabsetzen,
hemmt die erfindungsgemäße Substanz die Äußerung der hämo
dynamischen Effekte von biogenen Aminen (Adrenalin, Isa
drin und Acetylcholin).
In den Versuchen an Ratten wurde gezeigt, daß die gegebene
Verbindung den gleichen Antagonismus zu Noradrenalin wie die
Verbindung (A) aufweist, der Antagonismus zu Angiotensin ist
jedoch erheblich deutlicher ausgeprägt. Die Angaben in Bezug
auf den Antagonismus der erfindungsgemäßen Substanz sind in
Tabelle 1 angeführt.
Hinsichtlich der Verbindung 4-(3′-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-
1,4-dihydropyridin (B) ist in der DE-AS 16 70 827
folgendes gesagt:
Bei einer Dosis von 0,125 mg/kg intravenös wurde in Versuchen an Ratten eine leichte Senkung des Blutdrucks bei einer In jektion beobachtet, und in Versuchen an Hunden, ebenfalls intravenös, wurde bei einer Dosis von 0,02 mg/kg dieselbe leichte Senkung des Blutdrucks beobachtet.
Bei einer Dosis von 0,125 mg/kg intravenös wurde in Versuchen an Ratten eine leichte Senkung des Blutdrucks bei einer In jektion beobachtet, und in Versuchen an Hunden, ebenfalls intravenös, wurde bei einer Dosis von 0,02 mg/kg dieselbe leichte Senkung des Blutdrucks beobachtet.
Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf
den systolischen Blutdruck an spontan hypertensiven Ratten
des Okamoto-Aoki-Stammes (Okamoto K., Aoki K., Jap. Circ. J.,
1963, (27), 282) untersucht. Dazu wurden Ratten der Alters
gruppe 6 bis 7 Monate (Körpergewicht 185-210 g) genommen.
Der systolische Blutdruck wurde mit dem Pletismographen ge
messen (Birmingham M. K., Science, 1973, (182), 1249), an
welchem ein pneumatischer Puls-Transducer angeschlossen wurde
(Narco Bio-System). Die Blutdruckregistrierung erfolgte
auf einem Physiographen (Narco Bio-System). Vor der Blutdruck
messung wurden die Ratten in einer warmen (+45°C) Kammer
5 min lang gehalten. Der systolische Blutdruck wurde vor
der Verabreichung des Präparats sowie nach 0,5, 1, 3, 6 und
24 Stunden seit dem Zeitpunkt der Verabreichung registriert.
Das erfindungsgemäße Produkt wurde in Dosen von 1,3 und
10 mg/kg verabreicht. Jede Dosis wurde an 6-7 Ratten unter
sucht. Das Präparat wurde durch die Sonde in den Magen in
Form einer Wassersuspension (5 ml/kg) auf der
Basis von Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat eingeführt. Eine
Kontrollgruppe von Ratten erhielt eine entsprechende Menge
isotonischer NaCl-Lösung.
Bei spontan hypotensiven Ratten (SHR) war die hypotensive
Wirkung der Verbindung (B) geringer (Verminderung des Systo
lendrucks um 20% gegenüber 24% bei der erfindungsgemäßen
Verbindung). 24 Stunden nach der Verabreichung der Verbin
dung (B) überstieg der Systolendruck den Ausgangsdruck um
3,5%, während bei der erfindungsgemäßen Verbindung der Aus
gangsdruck noch nicht vollständig erreicht worden war.
Die effektive Dosis der erfindungsgemäßen Substanz, bei wel
cher der arterielle Blutdruck um 30% herabgesetzt wird, be
trägt 0,024 mg/kg, was die Wirksamkeit von Papaverin um das
10fache übersteigt und der Wirksamkeit der bekannten Sub
stanz (A) nicht nachsteht (ED₃₀=0,022 mg/kg). Ein wichtiger
Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß
sie um das 10fache weniger toxisch ist, als die bekannte
Substanz (A), und daß deren Antagonismus in bezug auf Angio
tensin um das 2- bis 3fache höher ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung übertrifft als Calcium-Anta
gonist in ihrer Wirksamkeit das bekannte Handelsprodukt
Nifedipin-Dimethyl-2,6-dimethyl-
4-(2′-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-(Mura
kami, S. 8), im folgenden die Verbindung (C), wie in ver
schiedenen Versuchen am Froschherzen und am Kaninchenpapillar
muskel festgestellt wurde, um das 3- bis 5fache.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine viel höhere Licht
stabilität auf. Beide Verbindungen wurden 24 Stunden mit
150 kLux unter einem polychromatischen Licht einer Wellen
länge von 300 bis 800 nm beobachtet. Die totale Zersetzung
von (C) erfolgte nach 30 Minuten, während die Zersetzung
der erfindungsgemäßen Verbindung 1000mal langsamer erfolgte.
Bei der Untersuchung der akuten Toxizität in den Versuchen
an weißen Mäusen bei der intraperitonealen Einführung wurde
festgestellt, daß die erfindungsgemäße Substanz um das 10fache
weniger toxisch ist als die Substanz (A). Die Anga
ben über die hypotensive Wirksamkeit und Toxizität sind in
Tabelle 2 angeführt.
Die erfindungsgemäße Verbindung unterscheidet sich hinsichtlich
ihrer akuten Toxizität nur geringfügig von 4-(3′-Nitro
phenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin
(DE-OS 16 70 827 oder
Verbindung B der DE-OS 23 02 866).
So beträgt bei Mäuse-Versuchen bei peroraler
Verabreichung der LD₅₀-Wert für die erfindungsgemäße
Verbindung ca. 4.000 mg/kg gegenüber ca. 5.000 mg/kg (B)
und i. p. ca. 400 gegenüber 500 mg/kg.
Die Verbindung (B) ist weniger toxisch, steht jedoch der
erfindungsgemäßen Verbindung hinsichtlich ihrer pharmakolo
gischen (spezifischen) Aktivität nach und hat nicht die
Nebenwirkungen, die die Verwendung von (B) kennzeichnen.
In Dosierung von 3 bis 10 mg/kg ruft die erfindungsgemäße
Verbindung bei Versuchen an hypotensiven Ratten eine wesent
lich weniger ausgeprägte Tachykardie hervor. Die Verbindung
(B) wurde offensichtlich wegen ihrer tachykardischen Neben
wirkung nicht zum Arzneimittel. An SHR-Ratten ruft diese
Verbindung eine Steigerung der Frequenz der Herzmuskelkon
traktionen um 13% hervor, wobei die Tachykardie noch nach
6 Stunden beobachtet werden konnte und das Maximum nach 3 Stunden
erreicht wurde. Demgegenüber ist die Tachykardie bei
der erfindungsgemäßen Verbindung weniger ausgeprägt (Stei
gerung der Herzfrequenz auf 10% während einer Stunde, Maximum
nach 30 Minuten).
Die Verbindung (B) ruft somit, verglichen mit der erfindungsgemäßen
Verbindung, eine Tachykardie hervor, die 3- bis 5mal
länger anhält und verursacht ferner noch bei wiederholter
Verabreichung Tachyphylaxie. Da ein blutdrucksenkendes Prä
parat zu therapeutischen Zwecken über längere Zeit verab
reicht werden muß, ist die Anwendung dieser Verbindung zu
medizinischen Zwecken sinnlos.
Die Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist bei der erfindungsgemäßen
Verbindung kürzer im Vergleich zu (C). In
einer Dosierung von 1 mg/kg dauert die Nebenwirkung der er
findungsgemäßen Verbindung 90 Minuten, bei (C) 150 Minuten.
Die erfindungsgemäße Verbindung übt eine weniger ausgeprägt
dämpfende Wirkung auf die spontane Bewegungsaktivität aus.
In einer Dosierung von 10, 30, 100 und 300 mg/kg vermindert
(C) die aktive Bewegung entsprechend um 50,25; 38,8 und
76,2%.
Bei einer Dosierung von 3 bis 300 mg/kg hat aber die erfindungsgemäße
Verbindung praktisch keinen mehr oder weniger
bedeutsamen Einfluß auf die aktive Bewegung bei Versuchen
an Mäusen der Linie BALB/C.
Bei einem Vergleich der Wirkung beider Verbindungen auf die
Muskelkontraktion bei Mäusen wurde festgestellt, daß diese
bei (C) wesentlich stärker ausgeprägt ist. Bei einer Dosierung
von 10 mg/kg wirkte z. B. (C) bei dem durchgeführten
Versuch wesentlich stärker, während die erfindungsgemäße
Verbindung überhaupt nicht wirkte.
Die Wirkung auf den Muskeltonus wurde mit dem Test "sich am
Reck hochziehen" ermittelt (Bassier J.R., Enc´phale, 1961,
(1), Nr. 4, S. 340-359).
Die unten angeführten Werte sollen die Vorteile der erfindungsgemäßen
Verbindung gegenüber der bekannten analogen
Verbindung (C) zeigen (Tabelle 3).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die spontane
Bewegungsaktivität wurde nach der Aktometrie-Methode unter
sucht (K. S. Rajewskÿ, W. A. Timofejew, Bull. Exp. Biol. &
Med., 1965, 6, S. 114-116). Die Merkmale der Bewegungsaktivität
wurden nach 60 bis 120 min registriert, nachdem die
Tiere in die dafür vorgesehene Versuchsanlage gesetzt worden
waren.
Aus der Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße
Verbindung in den Dosen 3 bis 300 mg/kg keine wesentliche
Auswirkung (P=0,5) auf die Bewegungsaktivität von Mäusen
ausübt. (C) hingegen, verabreicht in kleinen Mengen von 10
bis 30 mg/kg, unterdrückt die spontane Bewegungsaktivität nach
60 bzw. 120 min: nach 60 min bei einer Dosis von 10 mg/kg
um 40%, nach 120 min bei Dosen von 10 bzw. 30 mg/kg ent
sprechend um 50% und 25%; (P=0,05). In Dosen von 100 bzw.
300 mg/kg ist die Auswirkung von (C) auf die spontane Bewe
gungsaktivität von Mäusen statistisch gesehen ohne Bedeutung.
Nach der statistischen Auswertung der Ergebnisse in alterna
tiver Form nach der Methodik von Litchfield J. T. und Wilcoxon
F. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, (96), S. 99) wurden
folgende Angaben ermittelt: ED₅₀ für die erfindungsgemäße
Verbindung nach 60 min 100 (58,8-170,0) mg/kg und ED₅₀ für
(C) 64 (37,6-108,8) mg/kg.
Daraus folgt, daß der absolute Wert von ED₅₀ für (C) größer
ist. Aber die durchgeführte Vergleichsstudie der Aktivität
beider Verbindungen hat gezeigt, daß P. R.<f. P. R. ist, d. h.,
der Unterschied zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung
und (C) bezüglich ihrer Auswirkung auf den Tonus der Skelett
muskulatur vom statistischen Standpunkt her gesehen ist un
wesentlich (P=0,5).
Die Vergleichsstudie der erfindungsgemäßen Verbindung und
(C) bezüglich ihrer Auswirkung auf die Strukturen des zentra
len Nervensystems wurde mit Hilfe der Elektroenzephalographie
an Kaninchen im chronischen Experiment durchgeführt. Zu die
sem Zweck wurden Tiere im Alter von 4 bis 6 Monaten (Männchen,
Körpergewicht 2,5-3 kg) genommen. Bei Kaninchen wurde auf
der Schädelfläche zwischen den Augen (10-12 mm vom Bregma ent
fernt) ein spezieller Halter mit 8 Elektroden befestigt. Die
Elektroden wurden in den motorischen, sensorischen und optischen
Zonen der Gehirnrinde, in vorderem und hinterem Hypo
thalamus, in der Retikularformation des Mittelhirns implan
tiert, wobei sich im Nasenbein eine gemeinsame Elektrode be
fand. Die Koordinaten der Unterrindenstrukturen wurden nach
dem Atlas von Soyer et al (1954) bestimmt. Die Kaninchen wurden
unter Pentabarbitalnarkose operiert (30 mg/kg, intrape
ritoneal). Innerhalb von 2-3 Tagen nach der Operation wurde
den Kaninchen Penicillin eingespritzt. Die bioelektrische
Aktivität des Gehirns wurde mit Hilfe eines 8-Kanal-Elektro
enzephalographen nach der Unipolarmethodik registriert. Die
Versuchstiere befanden sich in einer abgeschirmten Kammer,
die in einen speziellen Käfig gestellt wurde, was eine ruhige
Stellung der Tiere während des Versuchs gewährleistete.
Es wurde die Wirkung der zwei Verbindungen auf die spontane
bioelektrische Aktivität der oben erwähnten Hirnstrukturen,
sowie auf die "Erwachreaktion" hervorgerufen durch Schallreiz
(Pegel 800 und 3200 Hz), auf die Reaktion bei der Rhythmus
umstellung, hervorgerufen durch taktmäßigen Lichtreiz (Fre
quenz 2-30 Hz) beobachtet. Daneben wurde das EKG als Merkmal
vegetativer Änderungen aufgezeichnet. Nach der Stabilisierung
des EEG- bzw. EKG-Bildes wurde den Kaninchen physiologische
Salzlösung in der Dosis 2 ml per os, sowie die erfindungsgemäße
Verbindung in der Dosis 0,1; 1,0; 10,0; 20,0; 30,0; 50,0 und
100,0 mg/kg und (C) in der Dosis 0,1; 1,0 und 10,0 mg/kg verab
reicht. Das EEG bzw. das EKG wurde alle 10 min nach der Verab
reichung innerhalb einer Stunde aufgezeichnet und danach alle
30 min, bis sich die Ausgangsparameter wiederhergestellt hat
ten. Die verabreichten Präparate wurden mit physiologischer
Salzlösung bei Zugabe von Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat
verdünnt.
Die akute Toxizität wurde an weißen, nicht reinrassigen Mäusen
(Männchen, Körpergewicht 20-23 g) geprüft. Die erfindungsgemäße
Verbindung wurde in Form einer Wassersuspension auf
Basis von Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat intraperitoneal
und intragastral in der Dosis 0,1 ml/10 g Körpergewicht appli
ziert. Nach der Applikation des Präparats wurden die Mäuse
11 Tage lang beobachtet. Jede Dosis wurde an 6 Mäusen unter
sucht. Zur Bestimmung der mittleren Letaldosis (LD₅₀) wurden
5-6 Dosen der genannten Verbindung genommen, wobei diese Un
tersuchung nach der Methodik von Litchfield J. T. und Wilcoxon
F. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, (96), 99) durchgeführt
wurde. Die beiden Verbindungen wurden jeweils zu feinem Pulver
im Mörser verrieben (zu 95% bestand dieses Pulver aus Par
tikeln mit der Länge <10µm). Die Präparate wurden zuvor mit
Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat (0,2 ml 15%-Lösung auf je 1 g
der Substanz) versetzt, wonach man sie in einem Homogenisator aus
Teflon mit Destillierwasser suspendierte, bis man die gewünschte
Konzentration erhielt. (C) wurde wegen seiner Lichtempfindlichkeit
so verarbeitet, daß die Lichteinwirkung aus
geschlossen war. Für Versuchszwecke wurden SLC-Wistar-Ratten
im Alter von 5 Wochen genommen, die aus dem Tierlabor Agri
cultural Cooperative Association for Laboratory Animals stamm
ten und vor dem Experiment 2 Wochen lang zur Adaption an neue
Verhältnisse im Labor gehalten wurden. Weibchen und Männchen
wurden in 11 Versuchsgruppen zu je 15 Tieren aufgeteilt. In
jedem Käfig befanden sich 3 Tiere. Das Mittelkörpergewicht
am Beginn des Experiments betrug bei Männchen etwa 173 g und
bei Weibchen etwa 124 g. Die Raumtemperatur betrug 21±1°C
und die Luftfeuchtigkeit 55±5%. Der Raum wurde ununterbrochen
mit der Klimaanlage ventiliert. Die Ratten wurden mit
speziellem Laborfutter CE-7 ernährt und mit Leitungswasser ad
libidum getränkt.
Die an Ratten beobachtete akute Toxizität beträgt bei oraler
Applikation für die erfindungsgemäße Verbindung 6.000 bis
7.000 mg/kg und für (C) 4.000 bis 8.000 mg/kg.
Beim Studium der subakuten Toxizität an Ratten wurden toxische
Symptome bei der erfindungsgemäßen Verbindung nur bei einer
Dosierung von 2.000 mg/kg festgestellt, während diese bei (C)
schon bei einer Dosierung von 400 mg/kg festgestellt wurden.
Die maximale Dosis betrug bei diesem Experiment 0,5 bis 0,25 von LD₅₀,
d. h., beide Präparate wurden in der Menge 3,2; 16; 80; 400 und
2.000 mg/kg verabreicht. Das Suspensionsvolumen belief sich
bei dieser Dosis auf 20 ml/kg bei 2.000 mg/kg und auf 10 mg/kg
bei den übrigen Dosen. Den Kontrollratten wurde nur Lösungs
mittel (10 mg/kg) enthaltend 0,3% Polyoxy-äthylen-sorbit-monooleat
verabreicht, weil eine solche Konzentration für
die den Ratten verabreichten Präparate das Maximum betrug.
Die Präparate wurden 12 Wochen lang ununterbrochen appliziert.
Die Ratten standen jeden Tag unter allgemeiner Beobachtung,
das Körpergewicht wurde einmal pro Woche bestimmt. Der Was
serverbrauch wurde einmal pro Woche errechnet, ausgehend von
dessen gegebender und verbliebener Menge. Der Futterverbrauch
wurde analog dazu errechnet. Innerhalb von 10-11 Wochen wurde
das Sediment im Harn sowie der Augenhintergrund bei den Kontroll
ratten beobachtet (fotografiert); diesen Ratten wurden 16
und 400 mg/kg beider Präparate verabreicht. Alle Ratten, die
das Präparat 12 Wochen lang erhielten, wurden nach Ablauf von
17-24 Stunden getötet.
Es wurde aufgezeichnet:
Reaktion auf Schallreiz, Farbe, Aus richtreflex, Hornhautreflex, Pupillen reflex, Körpergewicht, Kopf-, Rumpf- und Schwanzlänge
Reaktion auf Schallreiz, Farbe, Aus richtreflex, Hornhautreflex, Pupillen reflex, Körpergewicht, Kopf-, Rumpf- und Schwanzlänge
Urinanalyse:
Blutspuren, Ketonkörper, Glukose, Proteine, pH
Blutspuren, Ketonkörper, Glukose, Proteine, pH
Hämatologische Untersuchungen:
Anzahl der roten Blutkörperchen, Thrombozytenanalyse, Thrombozyten zahl, Hämatokrit, Hämoglobin, Nieder schlagszeit (Prothrombinzeit, relative Prothrombinzeit), Differenzzahl der weißen Blutkörperchen, Anzahl der Retikulozyten
Anzahl der roten Blutkörperchen, Thrombozytenanalyse, Thrombozyten zahl, Hämatokrit, Hämoglobin, Nieder schlagszeit (Prothrombinzeit, relative Prothrombinzeit), Differenzzahl der weißen Blutkörperchen, Anzahl der Retikulozyten
Biochemische Untersuchungen:
Allgemeiner Cholesteringehalt, Zucker, totales Protein, Stickstoffgehalt im Urin, alkalische Phosphatase, Glutamat- Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyru vat-Transaminase, Albumin, Globulin, Ver hältnis Albumin/Globulin, Elektrolyt (Na⁺, K⁺, Mg++, Ca++, anorg. Phosphat, Cl-), Knochen markanalyse.
Autopsie und pathologische Untersuchung
Allgemeiner Cholesteringehalt, Zucker, totales Protein, Stickstoffgehalt im Urin, alkalische Phosphatase, Glutamat- Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyru vat-Transaminase, Albumin, Globulin, Ver hältnis Albumin/Globulin, Elektrolyt (Na⁺, K⁺, Mg++, Ca++, anorg. Phosphat, Cl-), Knochen markanalyse.
Autopsie und pathologische Untersuchung
Nach der künstlichen Blutentleerung wurden die Ratten sofort
einer Autopsie unterzogen. Zuerst waren bemerkenswerte Ände
rungen in Organen und Geweben zu verzeichnen.
Folgende Körperorgane wurden gewogen:
Hypophyse, Schilddrüse, Adrenaldrüse, Ovaria, Gebärmutter, Hoden, Prostata, Samenzellen, Gehirn, Speicheldrüse, Thymus, Herz, Lungen, Leber, Milz und Nieren.
Histopathologisch wurden die oben genannten Organe sowie die folgenden untersucht: Pankreas, Lymphknoten, Magen, Duodenum, Rektum, Aorta, Urinblase, Muskeln, Knochenmark, Augen, Haut, Rückenmark und Dünndarm.
Folgende Körperorgane wurden gewogen:
Hypophyse, Schilddrüse, Adrenaldrüse, Ovaria, Gebärmutter, Hoden, Prostata, Samenzellen, Gehirn, Speicheldrüse, Thymus, Herz, Lungen, Leber, Milz und Nieren.
Histopathologisch wurden die oben genannten Organe sowie die folgenden untersucht: Pankreas, Lymphknoten, Magen, Duodenum, Rektum, Aorta, Urinblase, Muskeln, Knochenmark, Augen, Haut, Rückenmark und Dünndarm.
Diese Organe wurden mit 10%igem Pufferformalin fixiert, wo
nach man paraffinierte Schnitte anfertigte bei nachträglicher
Fixation mit Hämatoxylin und Eosin. Gestorbene wie auch über
lebende Ratten wurden auf die gleiche Art histopathologisch
untersucht.
Claims (1)
- 2,6-Dimethyl-4-(2-difluormethoxy-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dica-rbon säuredimethylester der Formel (I)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU782569286A SU706410A1 (ru) | 1978-01-11 | 1978-01-11 | 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2900537A1 DE2900537A1 (de) | 1979-07-12 |
DE2900537C2 true DE2900537C2 (de) | 1988-09-29 |
Family
ID=20744355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792900537 Granted DE2900537A1 (de) | 1978-01-11 | 1979-01-08 | 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4- (o-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4219653A (de) |
JP (1) | JPS6016933B2 (de) |
CA (1) | CA1117124A (de) |
DE (1) | DE2900537A1 (de) |
FR (1) | FR2414501A1 (de) |
GB (1) | GB2013186B (de) |
SU (1) | SU706410A1 (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4435574A (en) * | 1981-07-20 | 1984-03-06 | Kastron Valeria V | 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-4-(ortho-di-fluoromethylthiophenyl)-1,4-dihydropyridine |
DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
JPS58213712A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-12 | Nikken Kagaku Kk | Pp−1466含有持続性製剤 |
JPS59129279A (ja) * | 1983-01-12 | 1984-07-25 | Sekisui Chem Co Ltd | ウレタン系粘着剤層の形成方法 |
IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
EP0205511A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-12-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue piperazinderivate |
GB2180532B (en) * | 1985-09-17 | 1989-08-23 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | Alkoxy-and phenoxy-alkyl-esters of 2,6-dimethyl-4-(2-difluoromethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid |
WO1988003529A1 (en) * | 1986-11-10 | 1988-05-19 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latv | 2-methylmercapto-3-cyano-4-(o-difluoromethoxyphenyl)-6-phenyl-1,4-dihydropyridine |
GB2221677A (en) * | 1988-08-08 | 1990-02-14 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 2,6-dimethyl-4-/2'-difluoromethoxyphenyl/-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
US4021434A (en) * | 1972-01-22 | 1977-05-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate |
GB1430961A (en) * | 1972-01-22 | 1976-04-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives |
-
1978
- 1978-01-11 SU SU782569286A patent/SU706410A1/ru active
-
1979
- 1979-01-05 US US06/001,148 patent/US4219653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-08 DE DE19792900537 patent/DE2900537A1/de active Granted
- 1979-01-09 GB GB7900717A patent/GB2013186B/en not_active Expired
- 1979-01-10 FR FR7900537A patent/FR2414501A1/fr active Granted
- 1979-01-10 CA CA000319424A patent/CA1117124A/en not_active Expired
- 1979-01-11 JP JP54001047A patent/JPS6016933B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4219653A (en) | 1980-08-26 |
JPS54122280A (en) | 1979-09-21 |
FR2414501A1 (fr) | 1979-08-10 |
SU706410A1 (ru) | 1979-12-30 |
GB2013186A (en) | 1979-08-08 |
CA1117124A (en) | 1982-01-26 |
FR2414501B1 (de) | 1983-11-18 |
JPS6016933B2 (ja) | 1985-04-30 |
GB2013186B (en) | 1982-07-14 |
DE2900537A1 (de) | 1979-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3019350C2 (de) | ||
EP0607775B1 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta | |
DE3129750A1 (de) | 5'-aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene | |
DE2462367A1 (de) | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
EP0529500B1 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen | |
DE2900537C2 (de) | ||
DE3152071C2 (de) | Taurinderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2725246C2 (de) | ||
DE2716402A1 (de) | 7-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-di-n- propylxanthin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
DE2224130C3 (de) | Tryptophanderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0091114B1 (de) | Pharmazeutisch wirksame organische Germaniumverbindungen | |
DE1768655B2 (de) | ||
DE3226922C2 (de) | 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-[2-(difluormethylthio)-phenyl]-1,4-dihydropyridin | |
CH644596A5 (de) | 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE3026053C2 (de) | 2-substituierte-4-Thiazolidone | |
DD158397A5 (de) | Verfahren zur herstellung von isophthalsaeurepicolylamidmonohydrat | |
DE2749075C2 (de) | ||
DE2729903A1 (de) | Antithrombosemittel | |
DE2257360C2 (de) | 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2621227C3 (de) | Nichtdepolarisierendes Myorelaxans | |
DE1542901A1 (de) | Insektizide Mittel | |
DE2945702A1 (de) | Die verwendung von 1,4-disubstituierten 1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen zur blockierung von nervenimpulsen hoher frequenz | |
DE1915795C3 (de) | N- (3,4,5-Trimethoxycinnamoyl) -N'- (carbonylmethyl) -piperazinderivate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2030693C3 (de) | Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N', N"-dimethylguanidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE1940192C3 (de) | Reserpinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OAR | Request for search filed | ||
OB | Request for examination as to novelty | ||
OC | Search report available | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
OD | Request for examination | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VON FUENER, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. EBBINGHAUS |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |