CH644596A5

CH644596A5 - 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH644596A5
Application number: CH289980A
Authority: CH
Inventors: Yan Rikhardovich Uldrikis; Ieva Ekabovna Preisa; Gunar Yanovich Dubur; Aina Avgustovna Zidermane; Egils Arvidovich Biseniex; Gunar Dzhimovich Tirzit
Original assignee: Inst Organicheskogo Sinteza Ak
Priority date: 1978-08-08
Filing date: 1979-08-07
Publication date: 1984-08-15
Also published as: GB2049671B; US4293700A; WO1980000345A1; GB2049671A; JPS6041670B2; JPS55500577A; SU725406A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Stoffe, die antimetastatische Eigenschaften und niedrige Toxizität aufweisen, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.

Stand det Technik

Die antimetastatische Therapie ist ein neues Teilgebiet der Chemotherapie von Geschwülsten und hat grosse Perspektiven, weil sie breite Möglichkeiten für chirurgische Eingriffe eröffnet, indem sie die Entstehung von Metastasen (sekundären Geschwülsten) nach der Entfernung der primären Geschwulst hemmt oder sogar beseitigt. Es ist bekannt Britisch Medikai Journal, vol. Nr. 5800, 1972, A.W. Serve, K. Hellmann «Métastasés and the Normalisation of Tumor Blood Vessels bei ICRF-159; A New Type of Drug Action» p.p. 597-601; European Journal of Cancer, vol. 11, Nr. 3, 1975, A. Atlierfon «The Effect of (±) l,2-bis(3,5--dioxopiperazin-l-yl)propane (ICRF-159) on Liver Métastasés from a Hamster Lymphoma», 383-388, dass das antitumorale Präparat ICRF-159 (Razoxane; synthesized bei the Imperial Cancer Research Fund) (dz) l,2-Bis(3,5-dioxopiper-azin-l-yl)propan eine gewisse antimetastatische Aktivität aufweist. Dieses Präparat besitzt aber bestimmte Toxizität (LDS0 1000 mg/kg) und Nebenwirkung (ruft Leukopenie, Thrombozitopenie und dispeptische Erscheinungen hervor) European Journal of Cancer, vol. 13, Nr. 8. R.E. Bellet, M. Rosenzweig, D.D. Van Hoff, J.S. Penta, T.H. Wassermann, F.M. Muggia «ICRF-159; Current Status and Clinica! Prospects, pp. 1239-1298. Im sowjetischen Urheber-

worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, vorgeschlagen, dadurch gekennzeichnet, dass man Azetessigsäureester der allgemeinen Formel CH3COCH2COOR, worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, mit Hexa-50 methylentetramin in Gegenwart von Ammoniumazetat im Medium von Äthylalkohol beim Siedepunkt desselben umsetzt, wobei die Azetessigsäureester der oben angeführten allgemeinen Formel, das Hexamethylentetramin und das Ammoniumazetat in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt 55 werden können.

Die von uns als antimetastatische Aktivität aufweisende Verbindungen vorgeschlagenen 2,6-Dimethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarbonsäureester der allgemeinen Formel

E00C

C00R

3

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worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, werden in guter Ausbeute unter milden Bedingungen aus zugänglichen Stoffen: synthetisiert.

Ausserdem besitzen die 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dikarbonsäureester der oben genannten Formel eine niedrige Toxizität (praktisch unschädlich), d.h. LD50 für diese Verbindungen beträgt 5000 mg/kg). Die 2,6-Dimethyl--l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester üben keine nachteilige Wirkung auf die normalen physiologischen Funktionen des lebenden Organismus aus.

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung

Die durchgeführte Untersuchung der physikalisch-chemischen Eigenschaften der von uns synthetisierten neuen Verbindung lieferte folgende Ergebnisse.

Gemäss den Angaben der Elementaranalyse einerseits und den spektroskopischen Kennwerten andererseits sind die erfindungsgemäss synthetisierten Stoffe wirklich 2,6-Di-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester der allgemeinen Formel

C00B 1-CH,

worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet.

Alle oben genannten von uns erhaltenen neuen Verbindungen sind feste feinkristalline, praktisch geruchlose gelbgrün gefärbte Stoffe.

Jede individuelle Verbindung wird durch ihre Molekular-und Strukturformel, den Schmelzpunkt, die Löslichkeit und Spektralangaben gekennzeichnet.

So wird das Dinatriumsalz des 2,6-Dimethyl-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dikarbonsäurekarboxylatmethyIesters, das die folgende Strukturformel aufweist

H H

NaOOH^COC-j-^^j-COOCHgCOONa

E3ö\ / CH3 J5T

k io durch einen Schmelzpunkt (eine Zersetzungstemperatur) von oberhalb 250°C gekennzeichnet, ist in Wasser gut, in Alkohol schwer löslich; das Ultraviolett-Spektrum in Wasser weist ein Absorptionsmaximum bei 236 nm (lg e = 4,20) und 384 nm (lg s = 3,88) auf; das Infrarot-Spektrum in Nuyol ls weist eine Absorptionsbande, die den Schwingungen der NH-Gruppe bei 3375 cm"1 entspricht, und eine Absorptionsbande, die C=0 bei 1697 cm"1 entspricht, auf.

Der 2,6-Dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäure-menthylester, der die folgende Formel aufweist:

wird durch einen Schmelzpunkt von 171-173°C gekennzeichnet, ist in Alkohol, Chloroform, Azeton, Benzol gut 30 löslich, in Wasser unlöslich; das Ultraviolett-Spektrum in Alkohol weist ein Absorptionsmaximum bei 232 nm (lg s = 4,25) und 372 nm (lg e = 3,91) auf; das Infrarot-Spek-trum in Nuyol weist eine Absorptionsbande, die den Schwingungen der NH-Gruppe bei 3300 cm"1 entspricht, und eine 35 Absorptionsbande, die C=0 bei 1705 cm"1 entspricht, auf.

Die übrigen 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikar-bonsäureester weisen ähnliche physikalisch-chemische Eigenschaften auf.

Alle erhaltenen 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-40 karbonsäureester fluoreszieren blaugrün in dem Ultraviolett-Licht.

Eine den synthetisierten 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dikarbonsäureestern gemeinsame Eigenschaft ist die Abspaltung von Wasserstoff unter der Wirkung von (sowohl 45 organischen als auch anorganischen) Oxydationsmitteln und der Übergang in ein entsprechendes Pyridinderivat nach dem Schema

00R

vÜH-i

-2ÏÏ

R00C

H^C-

-C00R

Dieser Übergang wird durch das Verschwinden in dem Ultraviolett-Spektrum des für die 2,6-Dimethyl-l,4-dihy-60 dropyridin-3,5-dikarbonsäureester charakteristischen Absorptionsmaximums bei 370-380 nm begleitet.

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureestern ist die Kondensation zweier Moleküle eines Azetessigsäureesters 65 der allgemeinen Formel CH3COCH2COOR, worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, mit dem als Formaldehyd und Ammoniak lieferndes Reagens agierenden Hexamethylentetramin in Gegenwart von als Katalysator

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4

und Ammoniak lieferndes Reagens agierendem Ammoniumazetat. Die Reaktion, wird im Medium von Äthylalkohol bei dessen Siedepunkt durchgeführt. Alle genannten Reaktionskomponenten können in stöchiometrischem Verhältnis verwendet werden.

Die Reaktion verläuft nach dem allgemeinen Schema:

EOOC

COOE

H H EOOC-rS-COOE

-HgO

H3°-S

S^CH-

H

Die eingesetzten Azetessigsäureester der allgemeinen Formel CH3COCH2COOR, worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, erhält man entweder durch Umesterung von Azetessigsäureäthylester unter Kochen mit dem entsprechenden hochsiedenden Alkohol oder durch Umsetzung des Diketens mit dem entsprechenden Alkohol. Man kann die Azetessigsäureester auch nicht abtrennen, sondern die 2,6-DimethyI-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester stufenweise aus Diketen, dem entsprechenden Alkohol, Hexamethylentetramin und Ammoniumazetat erhalten.

Die antimetastatischen Eigenschaften der 2,6-DimethyI--l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester wurden an Wal-ker-Karzinosarkom, Sarkom 536 und Lewis-Lungenkarzinom geprüft, indem man als Versuchstiere Mäuse und Ratten verwendete. Die Präparate wurden innerhalb von 10 Tagen verabreicht. Man wandte zwei Varianten der Verabreichöng der genannten Stoffe an, und zwar vor der Entfernung der primären Geschwulst und nach der Entfernung der primären Geschwulst. Die Wirksamkeit der antimetastatischen Aktivität der 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäure-ester wurde nach der Zunahme der Lebensdauer der Versuchtiere, ausgedrückt in Prozenten, bezogen auf die Lebensdauer der kein Präparat erhaltenen und als Kontrolle dienenden Tiere, bewertet.

Die erhaltenen Ergebnisse haben ergeben, dass die 2,6--Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester ausgeprägte antimetastatische Aktivität aufweisen.

So erhöhte das Dinatriumsalz des 2,6-DimethyI-l,4-di-hydropyridin-3,5-dikarbonsäurekarboxylatmethylesters, verabreicht an Raten in Dosen von 50 und 100 mg/kg nach der Entfernung des Walkers-Karzinoms, die Lebensdauer der Versuchsratten um 120% beziehungsweise 93%. Die Verabreichung der genannten Stoffe vor der Entfernung der primären Geschwulst bewirkt ebenfalls antimetastatische Aktivität der 2,6-DimethyI-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbon-säureester, die zwar etwas geringer ist. Die Wirkung der Stoffe ist besonders in Versuchen mit Walker-Karzino-sarkom der Ratten ausgeprägt. Eine hohe Aktivität wird auch bei Sarkom 536 der Ratten, eine schwächere Wirkung bei Lewis-Lungenkarzinom der Mäuse festgestellt. Die Verwendung der 2,6-DimethyI-l,4-dihydropyridin-3,5-dikar-bonsäureester hat keine nachteilige Wirkung auf die physiologischen Funktionen und das Verhalten der Versuchstiere ausgeübt.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung sind die Angaben über die antimetastatische Wirksamkeit einiger 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureesster in der Tabelle zusammengestellt.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele für ihre Ausführung angeführt.

Beispiel 1

37 g 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-likarbonsäure-äthoxykarbonylmethylester löst man in 300 ml heissem Äthylalkohol auf und gibt eine Lösung von 9 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser zu. Die gebildete gelbe breiartige Masse erhitzt man 15 Minuten bei einer Temperatur von 90°C, gibt 100 ml Wasser zu und filtriert die erhaltene heisse Lösung. Nach der Abkühlung trennt man 32 g (69% der Theorie) Dinatriumsalz von 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dikarbonsäurekarboxylatmethylester in Form eines gelben kristallinen Stoffes vom Schmelzpunkt über 250°C ab. Der Stoff wird aus 70%igem Äthylalkohol umkristallisiert. C^H^NOsNa-,. 6HzO :

gefunden: C 33,4 H 4,3 N 3,0 berechnet: C 33,5 H 5,4 N 3,0

Beispiel 2

Ein Gemisch von 31g Azetessigsäure-ß-zyanäthylester, 12,3 g Hexamethylentetramin, 14 g Ammoniumazetat und 200 ml Äthylalkohol kocht man 30 Minuten. Nach der Abkühlung trennt man 28 g (92% der Theorie) 2,6-Dimethyl--1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäure-ß-zyanäthyIester in Form eines gelben kristallinen Stoffes ab, der nach der Um-kristallisation aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 165-169°C aufweist.

Ci5Hi7N304 :

gefunden: C 58,7 H 5,6 N 14,2 berechnet: C 59,9 H 5,7 N 13,9

Beispiel 3

In 400 ml Benzol löst man 100 g Menthol auf, gibt 1 ml so Triäthylamin zu, gibt beim Sieden unter Rühren innerhalb von 1 Stunde 55 ml Diketen zu, destilliert das Benzol unter erniedrigtem Druck (150 Torr) ab. Das verbliebene Öl, das im wesentlichen aus Azetessigsäurementhylester besteht, löst man in 400 ml Äthylalkohol auf, gibt 28 g Hexamethylen-55 tetramin und 5 g Ammoniumazetat zu und kocht das Reaktionsgemisch auf Wasserbad 30 Minuten. Nach der Abkühlung wird der ausgefallene gelbe Stoff abfiltriert und aus dem Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 105 g (69% der Theorie) 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbon-6o säurementhylester in Form eines hellgelben kristallinen Stoffes vom Schmelzpunkt 180-182°C.

C29H47NO4 :

gefunden: C 73,7 H 9,9 N 2,8 berechnet: C 73,6 H 10,0 N 3,0

65

Beispiel 4

Ein Gemisch von 22,2 g Azetessigsäurebornylester, 7 g Hexamethylentetramin, 3,9 g Ammoniumazetat und 150 ml

25

30

35

40

5

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Äthylalkohol kocht man 30 Minuten. Nach der Abkühlung fällt ein gelber Stoff aus, der abfiltriert und aus dem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 12 u, (52% der Theorie) 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbon-säurebornylester in Form eines gelben kristallinen Stoffes vom Schmelzpunkt 171-173°C.

Q9H43N04 ;

gefunden: berechnet:

C 74,1 C 74,2

H 10,9 H 10,8

N 2,9 N 3,0

Gewerbliche Verwertbarkeit

Die erfindungsgemässen neuen Stoffe, die 2,6-Dimethyl--l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester der allgemeinen Formel

EC0C-jr^^>.C00E

H,C -ILN_—ÌLCH, 2 | 5

H

worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, können in der Chemotherapie von Geschwülsten als Stoffe Verwendung finden, die antimetastatische Eigenschaften aufweisen.

20

25

TABELLE

Einfluss der 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäureester auf die Lebensdauer der Versuchstiere

Verbindung der allgemeinen Bedingungen Formel ILJB der Verabreichung

EOOC-jt^SpCOOß

J-L JLch,

HjC

T

H

Tagesdosis des

Stoffes, mg/kg

Lebensdauer, in %, bezogen auf Kontrolle

Sarkom 536

(Ratten)

Walker-

Karzinosarkom

(Ratten)

Lewis-

Lungenkarzinom (Mäuse)

worin R = CH2COONa vor der Entfernung

50

130

»

der primären Geschwulst

100

152

150

138

—

(Dinatriumkarboxylat-

nach der Entfernung

50

129

220

methylester)

der primären Geschwulst

100

—

193

120

150

132

112

113

worin R = C10Hi9

vor der Entfernung

150

116

.

(Menthylester)

der primären Geschwulst -

300

165

—

Claims

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2. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-l,4-dì-hydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern der Formel

EOOC HjC.

sN

A

cooa,

CHj worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Azetessigsäureester der Formel CH3COCH2COOR, worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniumazetat in Äthylalkohol beim Siedepunkt desselben umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-ester der Formel

H H

EOOC

COOH

h5CJ1^^^JLCH5

I

H

worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Azetessigsäureester, das Hexamethylentetramin und das Ammoniumazetat in stöchiometrischem Verhältnis einsetzt.

schein Nr. 300 465 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonylderivaten, welche oxidationshemmende Wirkung haben, beschrieben. ' In der GB-PS Nr. 1 426 499 wird eine pharmazeutische Zu-5 bereitung zur Behandlung von Lebererkrankungen, enthaltend 1,4-Dihydropyridinderivate, vorgeschlagen. Diese Derivate vermindern Peroxidvergiftungen an biologischen Membranen und üben eine Schutzwirkung bei durch Hydrazin-sulfat verursachten Vergiftungen bei Versuchstieren aus. io Weder der sowjetische Urheberschein noch die GB-PS enthalten Hinweise für die antimetastatische Wirksamkeit von 1,4-Dihydropyridinderivaten.

Darstellung der Erfindung 15 Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, einen neuen Stoff zu entwickeln, der antimetastatische Aktivität und niedrige Toxizität aufweist.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass erfindungsge-mäss neue Stoffe, 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-20 karbonsäureester der allgemeinen Formel

H

EOOC-

HjC

ï

C00E -CH,

worin R substituiertes Alkyl oder Terpenyl bedeutet, vorgeschlagen werden.

Es wird ausserdem auch ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäure-35 estern der allgemeinen Formel

C00E

Technisches Gebiet