DE3033897C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3033897C2 DE3033897C2 DE3033897A DE3033897A DE3033897C2 DE 3033897 C2 DE3033897 C2 DE 3033897C2 DE 3033897 A DE3033897 A DE 3033897A DE 3033897 A DE3033897 A DE 3033897A DE 3033897 C2 DE3033897 C2 DE 3033897C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lower alkyl
- psoralens
- photosensitization
- oral
- aminomethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 5′-Primäramino-niedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkyl-
psoralene, worin die Niedrigalkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen, Verfahren
zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese
Psoralene enthalten.
Psoralene werden seit Jahren, z. B. bei der Behandlung von
Vitiligo, als Dermalphotosensibilisierungsmittel verwendet.
Ihre örtliche und/oder orale Anwendung sowie nachfolgende Bestrahlung
mit Licht stimuliert die Melaninbildung und erzeugt
eine Bräunung. Dementsprechend wurden sie auch für kosmetische
Zwecke verwendet. In jüngerer Zeit erwiesen sich die
Psoralene auch für die photochemotherapeutische Behandlung
der Psoriasis als brauchbar; in diesem Fall werden sie dem
Patienten oral oder lokal verabreicht, und seine Haut wird
anschließend z. B. in einem Psoralit (Wz) Apparat einer kontrollierten
UV-Bestrahlung ausgesetzt. Auf diese Weise wurde
ein hoher Prozentsatz an Remissionen bei dieser Krankheit
erzielt.
Für Verwendung und Zwecke dieser Art hängt die Wirksamkeit
eines Psoralens von seiner Fähigkeit ab, auf der Haut nach
Bestrahlung ein Erythem zu erzeugen. Psoralene finden auch
anderweitig Verwendung. Diese Anwendungsgebiete, sowie die
zugrunde liegenden Prinzipien und Theorien sind teilweise in
US-PS 41 24 598 erläutert, ferner sind sie auf Grund verschiedener
früherer Publikationen bekannt.
Mit der wachsenden Bedeutung photochemotherapeutischer Behandlungsverfahren
zu verschiedenen Zwecken, bei denen Psoralene
und kontrollierte UV-Bestrahlung verwendet werden,
wurden auch die Anforderungen an optimal effektive photosensibilisierende
Psoralene schärfer umrissen. Um die Notwendigkeit
exzessiver und evtl. gefährlicher UV-Anwendungen
oder -Dosierungen auszuschalten, ist eine maximale Photosensibilisierung
ganz offensichtlich eine der Voraussetzungen.
Um jedoch übergroße Wartezeiten vor Beginn der Photochemotherapie
zu verhindern, ist auch ein rasches Einsetzen der
Photosensibilisierung nach lokaler oder oraler Verabreichung
des Photosensibilisierungsmittels von Bedeutung. Noch wichtiger
ist vielleicht sogar ein rasches Abklingen der Photosensibilisierungswirkung
des Photosensibilisierungsmittels,
nachdem nach der Verabreichung die maximalen und/oder effektiven
Photosensibilisierungsspiegel erreicht wurden. Nimmt
der Photosensibilisierungseffekt nicht relativ rasch oder zumindest
innerhalb eines angemessenen Zeitraumes nach der Maximierung
ab, dann muß der Patient für unwirtschaftlich und unerwünscht
lange Zeit nach der Behandlung im Raum gehalten
werden. Dauert nämlich die Photosensibilisierung nach der
notwendigen UV-Behandlungszeit an, dann besteht eindeutig die
Gefahr, daß durch die beim Verlassen des Behandlungsraumes
auftretende normale Lichtstrahlung die Photochemotherapie in
exzessiver und unerwünschter Weise fortgesetzt wird. Rasches
Einsetzen, frühe Maximierung und schnelles Abklingen des
Photosensibilisierungseffekts haben sich also als wünschenswerte
Merkmale eines Photosensibilisierungsmittels auf dem
verhältnismäßig neuen aber rasch sich erweiternden Gebiet der
Photochemotherapie erwiesen. Sie sind sicher ebenso wichtig
wie das bisher einzig wesentliche Merkmal einer hohen maximalen
Photosensibilisierungsaktivität.
Einige Psoralene, wie Trimethylpsoralen (4,5′,8-Trimethylpsoralen
oder Trioxsalen) haben, obwohl sie durch beträchtliche
lokale Aktivität gekennzeichnet sind, einen verringerten
Grad an oraler Aktivität, zumindest kann für Zwecke der praktischen
photochemotherapeutischen Anwendung die orale Aktivität
als unbedeutend angesehen werden. 8-Methoxypsoralen ist
dagegen durch signifikante orale Aktivität gekennzeichnet.
Die in den US-PS 41 24 598 und 41 30 568 beschriebenen
Psoralenverbindungen sind auch strukturell durch die Gegenwart
eines Substituenten am 8-Kohlenstoffatom, z. B. einen 8-Methoxy-
oder 8-Methylsubstituenten gekennzeichnet, der bislang
offensichtlich für eine wesentliche, orale oder lokale, Photosensibilisierungsaktivität
als erwünscht galt, selbstverständlich
zusammen mit anderen Substituenten in den 4′,4- und
5′-Stellungen derjenigen bekannten Psoralenverbindungen, bei
denen bislang eine erwünschte photochemotherapeutische Aktivität
gefunden wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft 5′-Primäramino-niedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkyl-
psoralene, worin die Niedrigalkylgruppen 1 bis 8 C-Atome
aufweisen, die im Vergleich mit Psoralenen anderer Struktur erhöhte
Photosensibilisierungsaktivität, vorallem orale Wirksamkeit, frühes
Einsetzen, erhöhtes Maximum, rasches Abklingen sowie niedrige Toxizität
aufweisen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist
kein 8-Kohlenstoffatomsubstituent notwendig, wie bei den bekannten
Verbindungen Trioxsalen (4,5′,8-Trimethylpsoralen),
8-Methoxypsoralen oder den Verbindungen der US-PS
41 24 598 und 41 30 568. Die Verbindungen sind dennoch durch
ausgezeichnete Photosensibilisierungsaktivität entsprechend
den oben erwähnten Merkmalen sowie relativ niedrige Toxizität
gekennzeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
worin Niedrigalkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und
vorzugsweise Methyl ist.
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern.
Geeignete Ausgangs-Umbelliferone (4-Alkyl-7-hydroxycumarine) sind bekannte
Verbindungen; sie können mit bekannten Verfahren hergestellt
und zu Psoralenen umgewandelt werden.
(MacLeod und Worth, Tetrahedron Lett., 237-240, 1972). Variationen im 4-Alkylsubstituenten und in den Alkylhalogenmethylketonreaktanten führen zu Variationen in der Alkylgruppe in den 4,4′-Stellungen der resultierenden Psoralene, was im folgenden vor allem aus den Beispielen hervorgeht.
(MacLeod und Worth, Tetrahedron Lett., 237-240, 1972). Variationen im 4-Alkylsubstituenten und in den Alkylhalogenmethylketonreaktanten führen zu Variationen in der Alkylgruppe in den 4,4′-Stellungen der resultierenden Psoralene, was im folgenden vor allem aus den Beispielen hervorgeht.
Halogenalkylierung, z. B. Chloralkylierung, mit einem ausgewählten
Halogenalkyl-, z. B. Chloralkyl-methylether führt eine
gewünschte Halogenalkyl-, z. B. Chloralkyl-Gruppe in die 5′-
Stellung des 4′,4-Dialkylpsoralenkerns ein, woraufhin Umsetzung
mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz
eines Imids mit vorzugsweise relativ hohem Molekulargewicht,
z. B. Natrium- oder Kaliumphthalimid, und anschließende Spaltung
mit Hydrazinhydrat oder -acetat (Hydrazinolyse) das
gewünschte 5′-Aminoalkyl-4′,4-dialkylpsoralen ergibt, in dem
die verschiedenen Alkylgruppen denjenigen in dem Ausgangs-4-
Alkyl-7-hydroxycumarin, dem Alkylhalogenmethylketon und dem
verwendeten Halogen-, z. B. Chloralkylierungsmittel entsprechen.
Wahlweise kann die Halogenalkylierung auch gemäß
Olah und Kuhn, J. Org. Chem. 29, 2317, 1964, oder Friedel-
Crafts and Related Reactions, Vol. II, Teil 2, Herausgeber
G. A. Olah, Interscience, New York, 1964, Seite 749 erfolgen.
Die Struktur des endgültigen 5′-Aminoalkyl-4′,4-dialkylpsoralen
wird durch NMR Spektren bestätigt.
7-Acetonyloxy-4-methylcumarin. Ein Gemisch aus 26,23 ml
(30,48 g, 0,329 mol) Chloraceton, 1,0 g (6 mmol) Kaliumiodid
und etwa 400 ml Aceton mit Reagenzqualität (getrocknet über
K₂CO₃) blieb 15½ Stunden stehen. 50,0 g (0,284 mol)
7-Hydroxy-4-methylcumarin, 45,50 g (0,321 mol) anhyd. K₂CO₃
und 1 Liter trockenes Aceton mit Reagenzqualität wurden zugegeben
und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren unter
Rückfluß gehalten. Das heiße Gemisch wurde abfiltriert und
der Niederschlag mit Aceton ausgewaschen. Die Waschlösungen
und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum verdampft,
so daß man einen gelben Feststoff erhielt, der in 1,3 Liter
CHCl₃ aufgelöst wurde. Die CHCl₃-Lösung wurde 1mal mit
5%igem wäßrigem NaOH (500 ml) extrahiert, mit zwei 500 ml
Portionen Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO₄), und im
Vakuum verdampft. Man erhielt 64,30 g (97,5%) 7-Acetonyloxy-
4-methylcumarin, Fp. 146,0-148,0°C. Umkristallisation von
61,82 g aus 95% Ethanol ergab ein reines Produkt (53,91 g,
87% Ausbeute, 85% Gesamtausbeute) Fp. 150,1-151,2°C.
Ein gerührtes Gemisch aus 53,48 g (0,23 mol) 7-Acetonyloxy-
4-methylcumarin und 3,69 Liter (0,369 mol) 0,1 mol/l wäßriges
Kaliumhydroxid wurde 1¾ Stunden vorsichtig unter
Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
das Gemisch mit 1,0 mol/l wäßriger HCl angesäuert und
ein hellgelber Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration
gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und in etwa 1,5 Liter
CHCl₃ aufgelöst. Die CHCl₃-Lösung wurde mit drei 500 ml
Portionen gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ ausgewaschen, anschließend
mit zwei 500 ml Portionen H₂O, über MgSO₄ getrocknet
und im Vakuum verdampft. Man erhielt 43,41 g
(88%) rohes 4′,4-Dimethylpsoralen, Fp. 215-220°C. Umkristallisation
aus 2-Butanon ergab das reine Produkt (81% Ausbeute,
71% Gesamtausbeute), Fp. 222,0-223,5°C (Literaturwert
220°C). NMR (CDCl₃) δ 2,3 (d, 3, J ≅ 1 Hz, 4′-CH₃),
2,5 (d, 3, J ≅ 1 Hz, 4-CH₃), 6,2 (d, 1, J ≅ 1 Hz, C₃H),
7,35 (s, 1, C₈H), 7,4 (d, 1, J ≅ 1 Hz, C5′H), 7,6 (s, 1,
C₅H).
242 ml (3,186 mol) Chlormethylmethylether wurden zu einer
Lösung aus 30,0 g (0,14 mol) rohem 4′,4-Dimethylpsoralen
in 3,1 Liter Essigsäure gegeben, und die Lösung wurde
bei Raumtemperautr 48 Stunden gerührt. Weitere 242 ml
(3,186 mol) Chlormethylmethylether wurden zugegeben und
nach Rühren während weiterer 48 h wurde die Lösung in 7,75
Liter Wasser gegossen. Mittels langsamer Filtration wurde
ein weißer Feststoff gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und
im Vakuum getrocknet; er ergab 20,4 g (55%) 5′-Chlormethyl-
4′,4-dimethylpsoralen, Fp. 159,0-163,3°C. Dieses Material
konnte aus Benzol mit geringer Ausbeute umkristallisiert werden,
das Produkt war jedoch noch nicht vollständig rein.
Wiederholung dieses Verfahrens bis zum Umkristallisierungsschritt
ergab ein Material mit einem Schmelzpunkt über 270°C.
Sublimierung (160°C, 0,500 ml) dieses Materials ergab
reines 5′-Chlormethyl-4′,4-dimethylpsoralen, Fp. 170,0-170,2°C.
NMR (CDCl₃) δ 2,3 (s, 3, 4′-CH₃), 2,5 br s, 3,
4-CH₃), 4,7 (s, 2, CH₂Cl), 6,2 (br s, 1, C₃H), 7,3 (s, 1,
C₈H), 7,6 (s, 1, C₅H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₄H₁₁O₃Cl:
C: 64,01; H: 4,22; Cl: 13,50.
Gefunden:
C: 63,80; H: 4,24; Cl: 12,49.
Berechnet für C₁₄H₁₁O₃Cl:
C: 64,01; H: 4,22; Cl: 13,50.
Gefunden:
C: 63,80; H: 4,24; Cl: 12,49.
0,275 g (1,39 mmol) Kaliumphthalimid wurden zu einer Lösung
aus 0,304 g (1,16 mmol) 5′-Chlormethyl-4′,4-dimethylpsoralen
in 31 ml trockenem DMF (Molekularsiebe) bei Raumtemperatur
gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren bei 100°C
erhitzt, dabei wurde es vor Luftfeuchtigkeit geschützt; anschließend
wurde es in 100 ml Eiswasser gegossen. Mittels
Saugfiltration wurde ein bräunlicher Feststoff gesammelt,
mit zwei 100 ml Portionen Wasser ausgewaschen und im Vakuum
getrocknet; man erhielt 0,368 g (85%) 5′-Phthalimidomethyl-
4′,4-dimethylpsoralen, Fp.(G) 302-312°C. Dieses kristallisiert
aus Eisessigsäure aus, eine Analyseprobe, Fp.(G)
316-320°C erhielt man jedoch mittels Vakuumsublimierung.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₂H₁₅O₅N:
C: 70,77; H: 4,05; N: 3,75.
Gefunden:
C: 70,50; H: 4,11; N: 3,63.
Berechnet für C₂₂H₁₅O₅N:
C: 70,77; H: 4,05; N: 3,75.
Gefunden:
C: 70,50; H: 4,11; N: 3,63.
Eine Lösung aus 6,4 g (17 mmol) 4′,4-Dimethyl-5′-phthalimidomethylpsoralen
und 7,8 ml (137 mmol) 85%igem Hydrazinhydrat
in 1536 ml 95%igem Ethanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und im Vakuum verdampft, so daß man einen weißlichen
Feststoff erhielt. Zugabe von 500 ml 0,1 mol/l NaOH
und anschließende Extraktion mit drei 500 ml Portionen
CHCl₃, trocknen (Na₂SO₄) und verdampfen der CHCl₃-Extrakte
im Vakuum ergaben 3,3 g (80,5%) 5′-Aminomethyl-4′,4-dimethylpsoralen,
Fp. 180,2-183,0°C. Umkristallisation aus einem
Benzol-Ligroin-Lösungsmittelpaar (Kp. 94-105°C) ergab zwei
Ausbeuten: 2,437 g (59%), Fp. 183,2-184,5°C und 0,433 g
(11%), Fp. 181,7-184,0°C. NMR (CDCl₃) δ 1,6 (s, 2, NH₂,
austauschbar mit D₂O), 2,2 (s, 3, 4′-CH₃), 2,4 (d, 3, J ≅ 1 Hz,
4-CH₃), 3,9 (s, 2, CH₂), 6,1 (d, 1, J ≅ 1 Hz, C₃H), 7,2
(s, 1, C₈H), 7,45 (s, 1, C₅H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₄H₁₃O₃N:
C: 69,12; H: 5,39; N: 5,76.
Gefunden:
C: 68,83; H: 5,50; N: 5,50.
Berechnet für C₁₄H₁₃O₃N:
C: 69,12; H: 5,39; N: 5,76.
Gefunden:
C: 68,83; H: 5,50; N: 5,50.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch
wurden in den Schritten 1 und 3 an Stelle von Chloraceton
bzw. Chlormethylmethylether Ethylchlormethylketon bzw.
Chlorethylmethylether verwendet.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch
wurde in Schritt 1 an Stelle von Chloraceton Propylchlormethylketon
verwendet.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch
wurde in Schritt 1 als Ausgangsmaterial an Stelle von
7-Hydroxy-4-methylcumarin 7-Hydroxy-4-ethylcumarin verwendet.
Auf die gleiche Weise ergeben weitere Variationen bei der
Auswahl der Ausgangsstoffe noch andere erfindungsgemäße
5′-Aminoniedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkylpsoralene, bei denen
eine, zwei oder alle der in der Verbindung vorhandenen
Niedrigalkylgruppen variiert sind. Die Bezeichnung "Niedrigalkyl"
umfaßt hier gerade oder verzweigte Reste oder Gruppen
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, so z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und
Butyl.
Die Biophotosensibilisierungsaktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde mittels visueller Graduierung der Erythemreaktion
bestimmt, und zwar mit einer Modifikation des von
Pathak und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol. 32, 509-518,
1959, "Bioassay of Natural and Synthetic Furocumarins
(Psoralens)" beschriebenen Verfahrens. (Die Psoralene sind
selbstverständlich "lineare" Isomere der Furocumarin-Familie).
In Übereinstimmung mit diesem Bioassay der Photosensibilisierungswirksamkeit
wird die Erythemerzeugung auf der
Haut von Albinomeerschweinchen visuell gemessen und die Reaktion
nach einer Bewertungsskala von 0, ±, 1, 2, 3 und 4 bestimmt.
Die durchgeführte Modifikation betraf eine Variierung der
Zeit zwischen Verabreichung der Testverbindung und der UV-
Bestrahlung, wodurch die Zeiträume zwischen Einsetzen und Abklingen
des induzierten Photosensibilitätseffekts gemessen
werden konnten.
Lokale Anwendung: Jedes Medikament wird lokal in einer Konzentration
von 1% in ethanolischer Lösung getestet. Auf Teststellen
von 1 cm² Haut werden jeweils 30 min, bevor sie
3 Joule UV-"A"-Bestrahlung ausgesetzt werden, 0,1 ml einer
bestimmten Testlösung aufgebracht. Jede Verbindung wird an
3 Arten von Meerschweinchen in Gruppen von 15 getestet, so
daß man eine "Reaktionsintensität" genannte durchschnittliche
Reaktion erhält, die durch Beobachtung und Bewertung 24 und
48 Stunden nach Verabreichung bestimmt wird.
Orale Anwendung: Jedes Medikament wird oral getestet, indem
an Gruppen von jeweils 15 Meerschweinchen eine Dosis von
40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die jedem Tier entsprechende
Dosis wird in eine Gelatinekapsel gehüllt und weit
in den Rachen des Tieres geschoben. Schlucken wird durch Einspritzen
von 3 ml Wasser erleichtert. Die Tiere dürfen 6 h
vor und nach der Verabreichung jeder Verbindung weder fressen
noch trinken. Die UV-"A"-Bestrahlung erfolgt in einer Dosierung
von 4 Joule pro cm² zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung,
z. B. 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 und 240 min nach
der Verabreichung. Registrierung und Bewertung erfolgen 48 h
nach der Einnahme. Ist eine bestimmte Verbindung in dem Test
außergewöhnlich aktiv, dann kann die orale Dosis selbstverständlich
halbiert oder anderweitig verringert werden.
Bewertung: Die Reaktionen werden wie folgt bewertet:
0 keine Reaktion; ± schwaches Erythem; 1+ Erythem; 2+ Erythem und leichtes Ödem; 3+ Erythem und starkes Ödem; 4+ Blasenbildung.
0 keine Reaktion; ± schwaches Erythem; 1+ Erythem; 2+ Erythem und leichtes Ödem; 3+ Erythem und starkes Ödem; 4+ Blasenbildung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl nach 24 als
nach 48 Stunden lokale Erythemwirkung. Sie zeigen hervorragende
orale Wirkung nach 48 Stunden, mit hohen Maxima, frühem
Einsetzen und raschem Abklingen des Photosensibilisierungseffekts.
Die Verbindung 5′-Aminomethyl-4′,4-dimethylpsoralen
ist besonders hervorragend; sie fällt nach 240 min zu keiner
Reaktion oder nur schwachem Erythem ab, sie zeigt ein frühes
Einsetzen der Blasenbildungsreaktion nach nur 20 min, hält
dieses Maximum bis zu 120 min und fällt nach 180 min zu
einer Bewertung von 3+ ab. In Bezug auf Photosensibilisierungsmaximum
und in Bezug auf den Zeitraum zwischen Einsetzen bis
Maximum ist sie dem 4′-Aminomethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen
überlegen und in jeder Beziehung ist sie dem Kontroll-Methoxsalen
(8-Methoxypsoralen) überlegen, welches überdies kein
rasches Abklingen und eine 2+ Bewertung nach 240 min aufweist.
Die Photosensibilisierungswirksamkeit ist in jeder Beziehung
auch noch bei der halben oralen Dosis von 20 mg/kg
überlegen. Dagegen zeigt die Verbindung 5′-Aminomethyl-4′-
methylpsoralen (mit dem gleichen Verfahren aus 7-Hydroxycumarin
hergestellt) im wesentlichen bei oraler Anwendung keine
Photosensibilisierungsreaktion, obwohl sie nach 24 und
48 Stunden bei lokaler Anwendung eine 1+ bzw. 2+ Reaktion
zeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei oraler
Anwendung keine Toxizität, bei den getesteten Dosierungsspiegeln
starben keine Tiere. Die Verbindung 4′-Aminomethyl-
4,5′,8-trimethylpsoralen zeigt dagegen einen hohen Grad
oraler Toxizität und eine große Zahl von Tieren, die 40 mg/kg
erhalten hatten, starben während der Beobachtungszeit. LD₅₀
dieser Verbindung ist offensichtlich wesentlich niedriger
als dieser Dosierungsspiegel.
Claims (4)
1. 5′-Primäramino-niedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkyl-psoralene der allgemeinen
Formel
in der die Niedrigalkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen.
2. 5′-Aminomethyl-4′,4-dimethyl-psoralen.
3. Verfahren zur Herstellung der 5′-Primäramino-niedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkyl-
psoralene nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise in einem Verfahrensschritt ein
5′-Imidoniedrigalkyl-4′,4-diniedrigalkyl-psoralen, bei dem die Niedrigalkylgruppen
1 bis 8 C-Atome aufweisen, einer Hydrazinolyse unterzieht.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Erzeugung photochemischer Sensibilität
auf der Haut eines Säugetieres geeignet sind, enthaltend eine
der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 sowie einen pharmazeutischen
Träger.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/073,908 US4298614A (en) | 1979-09-10 | 1979-09-10 | 5'-Aminoalkyl-4',4-dialkylpsoralens |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3033897A1 DE3033897A1 (de) | 1981-04-02 |
DE3033897C2 true DE3033897C2 (de) | 1989-04-13 |
Family
ID=22116517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803033897 Granted DE3033897A1 (de) | 1979-09-10 | 1980-09-09 | 5' -primaeraminoniedrigalkyl-4', 4-dinidrigalkylpsoralene und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4298614A (de) |
JP (1) | JPS5645478A (de) |
CA (1) | CA1141767A (de) |
DE (1) | DE3033897A1 (de) |
FR (1) | FR2464958A1 (de) |
GB (2) | GB2100267B (de) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4294822A (en) * | 1980-07-29 | 1981-10-13 | Thomas C. Elder, Inc. | 5-Aminoalkyl-4,4,8-trialkylpsoralens |
JPS61112466A (ja) * | 1984-11-07 | 1986-05-30 | Hitachi Ltd | 局線中継台併合方法 |
US5399719A (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-21 | Steritech, Inc. | Compounds for the photodecontamination of pathogens in blood |
US5556993A (en) | 1993-06-28 | 1996-09-17 | Steritech, Inc. | Compounds for the photodecontamination of pathogens in blood |
US5871900A (en) * | 1993-06-28 | 1999-02-16 | Cerus Corporation | Method of inactivating pathogens in biological fluids using photoactivated 5-primaryamino psoralens |
US6420570B1 (en) | 1993-06-28 | 2002-07-16 | Cerus Corporation | Psoralen compounds |
US6004741A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for the photoactivation of 4' and 5' primary aminoalkyl psoralens in platelet preparations |
US6004742A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for inactivation of pathogens in platelets using 4' and 5' primary amino-substituted psoralens |
US5593823A (en) * | 1993-06-28 | 1997-01-14 | Cerus Corporation | Method for inactivating pathogens in blood using photoactivation of 4'-primary amino-substituted psoralens |
US5691132A (en) | 1994-11-14 | 1997-11-25 | Cerus Corporation | Method for inactivating pathogens in red cell compositions using quinacrine mustard |
US6177441B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-01-23 | Cerus Corporation | Treating red blood cell solutions with anti-viral agents |
US20020115585A1 (en) * | 1996-06-07 | 2002-08-22 | Hei Derek J. | Method and devices for the removal of psoralens from blood products |
DE69819360T2 (de) | 1997-11-20 | 2004-08-19 | Cerus Corp., Concord | Neue psoralene zur inaktivierung von pathogenen |
WO2015195896A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Immunolight, Llc | Methods and systems for treating cell proliferation disorders with psoralen derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4130568A (en) * | 1976-09-14 | 1978-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 8-Methoxypsoralen derivatives |
US4124598A (en) * | 1976-10-20 | 1978-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Psoralens |
US4169204A (en) * | 1976-10-20 | 1979-09-25 | Regents Of The University Of California | Psoralens |
LU80347A1 (fr) * | 1977-10-21 | 1979-03-16 | Goupil J | 5-methoxy-psoralene comme nouveau medicament et procede de synthese |
-
1979
- 1979-09-10 US US06/073,908 patent/US4298614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 GB GB8220504A patent/GB2100267B/en not_active Expired
- 1980-09-09 GB GB8029147A patent/GB2058766B/en not_active Expired
- 1980-09-09 FR FR8019452A patent/FR2464958A1/fr active Granted
- 1980-09-09 DE DE19803033897 patent/DE3033897A1/de active Granted
- 1980-09-09 CA CA000359874A patent/CA1141767A/en not_active Expired
- 1980-09-10 JP JP12474280A patent/JPS5645478A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2100267B (en) | 1983-10-05 |
FR2464958A1 (fr) | 1981-03-20 |
GB2058766B (en) | 1983-06-08 |
GB2100267A (en) | 1982-12-22 |
US4298614A (en) | 1981-11-03 |
FR2464958B1 (de) | 1983-07-08 |
GB2058766A (en) | 1981-04-15 |
CA1141767A (en) | 1983-02-22 |
DE3033897A1 (de) | 1981-04-02 |
JPS5645478A (en) | 1981-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3031164C2 (de) | Angelicine enthaltende Arzneimittel, Angelicine als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2635853C2 (de) | Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3033897C2 (de) | ||
DE3204596C2 (de) | ||
DE3129750A1 (de) | 5'-aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene | |
DE2901477A1 (de) | Thienohydantoinderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3033896C2 (de) | ||
DE3033895C2 (de) | ||
DE2634903C2 (de) | Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2007345A1 (de) | Neue substituierte Hexahydroimidazochinoline und deren Säureanlagerungssalze | |
DE2253914C3 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
DE2602314C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Diosmin | |
DE3337207C2 (de) | ||
DE3028289C2 (de) | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3438244C2 (de) | ||
CH644596A5 (de) | 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE2351292C3 (de) | 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE1595870C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Säureadditionssalzen | |
DE2536170C3 (de) | Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2502504B2 (de) | Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0234019A1 (de) | Verwendung von wässrigen Auszügen von Epilobium angustifolium L. zu einer neuen medizinischen Indikation | |
DE2109602C3 (de) | Alkali-epicatechin-2-sulfonate und Verfahren zur Herstellung von Epicatechin-2-sulfonsäuren und von deren Alkali-, Calcium-, Magnesium-, oder Ammoniumsalzen | |
DE2335764A1 (de) | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
AT339911B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen 1-phthalazonderivates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ELDER PHARMACEUTICALS INC., BRYAN, OHIO, US |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ELDER PHARMACEUTICALS INC., COSTA MESA, CALIF., US |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |