DE3033896C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 näher gekennzeichneten
4′-substituierten 4,5′,8-Trialkylpsoralene, Verfahren zu deren Herstellung und
diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Psoralene werden seit Jahren, z. B. bei der Behandlung von
Vitiligo, als Dermalphotosensibilisierungsmittel verwendet.
Ihre örtliche und/oder orale Anwendung sowie nachfolgende Bestrahlung
mit Licht stimuliert die Melaninbildung und erzeugt
eine Bräunung. Dementsprechend wurden sie auch für kosmetische
Zwecke verwendet. In jüngerer Zeit erwiesen sich die
Psoralene auch für die photochemotherapeutische Behandlung
der Psoriasis als brauchbar; in diesem Fall werden sie dem
Patienten oral oder lokal verabreicht, und seine Haut wird
anschließend z. B. in einem Psoralit (Wz) Apparat einer kontrollierten
UV-Bestrahlung ausgesetzt. Auf diese Weise wurde
ein hoher Prozentsatz an Remissionen bei dieser Krankheit
erzielt.
Für Verwendung und Zwecke dieser Art hängt die Wirksamkeit
eines Psoralens von seiner Fähigkeit ab, auf der Haut nach
Bestrahlung ein Erythrem zu erzeugen. Psoralene finden auch
anderweitig Verwendung. Diese Anwendungsgebiete, sowie die
zugrunde liegenden Prinzipien und Theorien sind teilweise in
US-PS 41 24 598 erläutert, ferner sind sie auf Grund verschiedener
früherer Publikationen bekannt.
Mit der wachsenden Bedeutung photochemotherapeutischer Behandlungsverfahren
zu verschiedenen Zwecken, bei denen Psoralene
und kontrollierte UV-Bestrahlung verwendet werden,
wurden auch die Anforderungen an optimal effektive photosensibilisierende
Psoralene schärfer umrissen. Um die Notwendigkeit
exzessiver und evtl. gefährlicher UV-Anwendungen
oder -Dosierungen auszuschalten, ist eine maximale Photosensibilisierung
ganz offensichtlich eine der Voraussetzungen.
Um jedoch übergroße Wartezeiten vor Beginn der Photochemotherapie
zu verhindern, ist auch ein rasches Einsetzen der
Photosensibilisierung nach lokaler oder oraler Verabreichung
des Photosensibilisierungsmittels von Bedeutung. Noch wichtiger
ist vielleicht sogar ein rasches Abklingen der Photosensibilisierungswirkung
des Photosensibilisierungsmittels,
nachdem nach der Verabreichung die maximalen und/oder effektiven
Photosensibilisierungsspiegel erreicht wurden. Nimmt
der Photosensibilisierungseffekt nicht relativ rasch oder zumindest
innerhalb eines angemessenen Zeitraumes nach der Maximierung
ab, dann muß der Patient für unwirtschaftlich und unerwünscht
lange Zeit nach der Behandlung im Raum gehalten
werden. Dauert nämlich die Photosensibilisierung nach der
notwendigen UV-Behandlungszeit an, dann besteht eindeutig die
Gefahr, daß durch die beim Verlassen des Behandlungsraumes
auftretende normale Lichtstrahlung die Photochemotherapie in
exzessiver und unerwünschter Weise fortgesetzt wird. Rasches
Einsetzen, frühe Maximierung und schnelles Abklingen des
Photosensibilisierungseffekts haben sich also als wünschenswerte
Merkmale eines Photosensibilisierungsmittels auf dem
verhältnismäßig neuen aber sich rasch erweiternden Gebiet der
Photochemotherapie erwiesen. Sie sind sicher ebenso wichtig
wie das bisher einzig wesentliche Merkmal einer hohen maximalen
Photosensibilisierungsaktivität.
Einige Psoralene, wie Trimethylpsoralen (4,5′,8-Trimethylpsoralene
oder Trioxsalen) haben, obwohl sie durch beträchtliche
lokale Aktivität gekennzeichnet sind, einen verringerten
Grad an oraler Aktivität, zumindest kann für Zwecke der
praktischen photochemotherapeutischen Anwendung die orale
Aktivität als unbedeutend angesehen werden. 8-Methoxypsoralen
ist dagegen durch signifikante orale Aktivität gekennzeichnet.
Die in den US-PS 41 24 598 und 41 30 568 beschriebenen
Psoralenverbindungen sind auch strukturell durch die Gegenwart
eines Substituenten am 8-Kohlenstoffatom, z. B. einen 8-Methoxy-
oder 8-Methylsubstituenten gekennzeichnet, der bislang
offensichtlich für eine wesentliche, orale oder lokale, Photosensibilisierungsaktivität
als erwünscht galt, selbstverständlich
zusammen mit anderen Substituenten in den 4′,4 und
5′-Stellungen derjenigen bekannten Psoralenverbindungen, bei
denen bislang eine erwünschte photochemotherapeutische Aktivität
gefunden wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 4′-substituierte 4,5′,8-Trialkylpsoralene,
wobei der Substituent am 4′-Kohlenstoffatom aus Hydroxyalkoxyalkyl
oder Hydroxyalkylaminoalkyl gewählt wird, wobei die Alkylgruppen 1
bis 8 C-Atome aufweisen.
Diese Verbindungen sind durch erhöhte, insbesondere orale Photosensibilisierungsaktivität
gekennzeichnet und im Vergleich mit Psoralenen anderer
Struktur weisen sie vergleichsweise Maxima, frühes Einsetzen und insbesondere
rasches Abklingen der Aktivität sowie geringe Toxizität auf.
Die Erfindung betrifft 4′-R-4,5′,8-Trialkylpsoralene, worin der
4′-R-Substituent Hydroxyalkoxyalkyl oder Hydroxyalkylaminoalkyl ist, und
insbesondere 4′-Hydroxyalkoxymethyl-4,5′,8-trimethylpsoralene, z. B. 4′-β-Hydroxyethoxymethyl-4,5′-8-trimethylpsoralen, und 4′-(N-Hydroxyalkyl)-aminomethyl-4,5′,8-trimethylpsoralene,
z. B. 4′-(N-(β-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-4,5′,8-trimethylpsoralen,
worin die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome
aufweisen.
Die Substituenten dieser Verbindungen sind nicht mit denen der
bekannten Verbindungen, wie Trioxsalen (4,5′,8-Trimethylpsoralen), 8-Methoxypsoralen
oder den Verbindungen der US-PS 41 24 598 oder 41 30 568
identisch. Insbesondere der Substituent am 4′-Kohlenstoffatom ist einzig
in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden; er fehlt bei allen der
oben erwähnten Referenzverbindungen und läßt sich aus ihnen auch nicht
herleiten.
Die neuen Verbindungen sind durch ausgezeichnete Photosensibilisierungsaktivität
entsprechend den verschiedenen oben erwähnten Merkmalen
sowie einer relativ geringen Toxizität gekennzeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
worin R unsubstituiertes oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes
Hydroxy-C₁- bis C₈-alkoxy- C₁- bis C₈-alkyl oder
N-(Hydroxy-C₁- bis C₈-alkyl)-amino-C₁- bis C₈-alkyl bedeutet
und die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen.
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen die Erfindung
näher erläutern.
Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind bekannte Verbindungen. 4,5′,8-Trialkylpsoralene
sind gut bekannt. Trioxsalen ist ein Beispiel dafür.
Auch die 4′-Halogenalkylderivate sind bekannte Verbindungen.
Die 4′-Chloralkylderivate sind in der US-PS
41 24 598 und der Publikation von Isaacs, Shen, Hearst und
Rapoport in Biochem. 16, 1058-1064, 1977 beschrieben. Die
4′-Bromalkylverbindungen werden auf gleiche Weise hergestellt.
Die 4,5′,8-Trialkylderivate werden, wie in US-PS 41 24 598
beschrieben, hergestellt. Die erfindungsgemäßen 4′-Hydroxyalkoxyalkyl-
und 4′-Hydroxyalkylaminoalkylverbindungen werden hergestellt,
indem man jeweils ein ausgewähltes Di- oder Polyhydroxyalkan,
z. B. ein Glycol oder Aminoalkanol mit dem gewählten
4′-Halogenalkyl-4,5′,8-trialkylpsoralen-Ausgangsmaterial
umsetzt, wobei in jedem Fall das gewählte 4′-Hydroxyalkoxyalkyl-4,5′,8-Trimethylpsoralen
oder 4′-Hydroxyalkylaminoalkyl-4,5′,8-Trimethylpsoralen
oder ein anderes entsprechendes
4,5′,8-Niedrigalkylpsoralen hergestellt wird.
Dünnschichtchromatographie wurde auf Kieselgel
GF₂₅₄, 250 µm, mit Glasunterlage durchgeführt, NMR auf einem
Perkin Elmer Model 4-24B. Alle Fließpunkte sind korrigiert.
Eine Lösung aus 3 g (0,01 mol) 4′-Chlormethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen
in 750 ml Ethylenglycol wurde 4 Stunden
bei 90°C gehalten und dann bei 90°C/1,33 mbar destilliert.
Umkristallisation des Rückstandes aus Wasser ergab 2,26 g
farblose Kristalle (68% Ausbeute), Fp. 151-152°C.
NMR
(CDCl₃); δ 2,4 (s, 9H, CH₃); δ 3,5-3,9 (Multiplet, 4H,
CH₂CH₂); δ 4,6 (s, 2H, CH₂); δ 6,1 (s, 1H, C₂-H); δ 7,4
(s, 1H, C₅-H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₁₈O₅: C: 67,54; H: 6,0
Gefunden: C: 67,26; H: 6,16.
Berechnet für C₁₇H₁₈O₅: C: 67,54; H: 6,0
Gefunden: C: 67,26; H: 6,16.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von
4′Brommethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen (hergestellt nach dem in der US-PS
41 24 598 für die Herstellung von 4′-Chlormethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen
beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß anstelle von
Chlormethylmethylether Brommethylmethylether verwendet wird) und
1,3-Propylenglykol als Ausgangsmaterial hergestellt.
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, jedoch mit
1,4-Butandiol anstelle von Propylenglycol als Ausgangsmaterial
hergestellt.
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie oben beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 4′-Brommethyl-4,5′-8-trimethylpsoralen
und Glycerin als Ausgangsmaterial hergestellt.
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie oben beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 4′-Chlorethyl-4,5′-8-triethylpsoralen
und Ethylenglycol als Ausgangsmaterial hergestellt.
Weitere Variationen bei der Auswahl der Ausgangsstoffe ergeben mit dem
gleichen, oben beschriebenen Verfahren noch andere erfindungsgemäße
4′-Hydroxyalkoxyalkyl-4,5′,8-trialkylpsoralene, bei denen 1, 2, 3 oder
alle der im Molekül vorhandenen Alkylgruppen variiert sind. Die Bezeichnung
"Alkyl" umfaßt hier gerade oder verzweigte Reste oder
Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
"Alkoxy" hat die Formel Alkyl-O und, wenn es in der 4′-Stellung als
Teil der Hydroxyalkoxyalkyl-Gruppe vorhanden ist, wird auch Alkoxy
durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert, wie dies in den
obigen Beispielen gezeigt wurde, je nachdem als Ausgangsmaterial verwendeten
Di- oder Polyhydroxyalkan, z. B. Glycol.
2,00 g (7,2 mmol) 4′-Chlormethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen wurden bei
90°C in 25 ml (414 mmol) Aminoethanol gelöst.
Die gerührte Lösung wurde 2 Std. bei 90°C gehalten und
das Aminoethanol wurde mit Hilfe eines mit einer Hochvakuumpumpe
betriebenen Rotationsverdampfers abgedampft. Zu dem Rückstand
wurden 10 ml 5%ige HCl gegeben, wonach die Lösung pH-Papier
rot färbte. Dann wurden etwa 4 ml 20%iges NaOH zugegeben,
bis die Suspension pH-Papier blau färbte. Der Niederschlag
wurde gesammelt und mit 10%iger NaCl ausgewaschen,
bis das Filtrat gegenüber pH-Papier alkalifrei war (Wäsche
mit 3 × 10 ml). Dann wurde der Niederschlag mit 10 ml Wasser
ausgewaschen, im Vakuumofen (<1 mbar 80°C) getrocknet,
so daß man eine Rohausbeute von 1,978 g (91% Ausbeute),
Fp. 168-173°C erhielt. Umkristallisation aus n-Butanol ergab
farblose Kristalle, 1,204 g (56% Ausbeute), Fp. 174-177°C.
Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol zu
Methanol 1 : 1 ergab, daß das Produkt mit Ausgangsmaterial verunreinigt
war. Weitere Umkristallisation aus n-Butanol ergab
0,904 g (42% Ausbeute), Fp. 174-177,5°C. Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Benzol zu Methanol 3 : 1
ergab nur noch eine Spur restlichen Ausgangsmaterials.
NMR(CDCl₃)δ2,05 (s,2,N-H + O-H), 2,45(d,9, J = 3Hz,C4,5′,8-methyle),2,80(t,2, J = 6Hz, CH₂-O), 3,65(t,2, J = 6Hz,
C-CH₂-N), 3,85(s,2,4′-CH₃-N), 6,09(s,1,C₃-H), 7,49(s,1, C₅-H).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₁₉NO₄: C: 67,76; H: 6,36; N: 4,65,
Gefunden: C: 67,67; H: 6,42; N: 4,33.
Berechnet für C₁₇H₁₉NO₄: C: 67,76; H: 6,36; N: 4,65,
Gefunden: C: 67,67; H: 6,42; N: 4,33.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 3-Aminopropanol an Stelle von Aminoethanol
als Ausgangsprodukt hergestellt.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter
Verwendung von N-Methylaminoethanol an Stelle Aminoethanol
als Ausgangsmaterial hergestellt.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 3,4-Dihydroxybutylamin an Stelle von Aminoethanol
und 4′-Chlorethyl-4,5′-diethyl-8-methylpsoralen
an Stelle von 4′-Chlormethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen als
Ausgangsmaterial hergestellt.
Weitere Variationen bei der Auswahl der Ausgangsstoffe ergeben mit dem gleichen,
oben beschrieben Verfahren noch andere erfindungsgemäße 4′-(N-Hydroxyalkyl)-aminoalkyl,4,5′-8-alkylpsoralene,
bei denen eine, zwei, drei oder
alle in der Verbindung vorhandenen Alkylgruppen variiert sind. Die Bezeichnung
"Alkyl" umfaßt hier gerade oder verzweigte Reste oder Gruppen mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. In der 4′-Stellung als Teil der
(N-Hydroxylalkyl)-aminoalkylgruppe wird auch eine Alkylgruppe durch eine oder
mehrere Hydroxygruppen substituiert, wie dies in den obigen Beispielen dargestellt
wurde, je nach dem in dem jeweiligen Fall verwendeten Aminoalkanol-Ausgangsmaterial.
Die Biophotosensibilisierungsaktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde mittels visueller Graduierung der Erythemreaktion
bestimmt, und zwar mit einer Modifikation des von
Pathek und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol. 32, 509-518,
1959, "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins
(Psoralens)" beschriebenen Verfahrens. (Die Psoralene sind
selbstverständlich "lineare" Isomere der Furocumarin-Familie).
Die Übereinstimmung mit diesem Bioassay der Photosensibilisierungswirksamkeit
wird die Erythemerzeugung auf der
Haut von Albinomeerschweinchen visuell gemessen und die Reaktion
nach einer Bewertungsskala von 0, ±, 1, 2, 3 und 4 bestimmt.
Die durchgeführte Modifikation betraf eine Variierung der
Zeit zwischen Verabreichung der Testverbindung und der UV-Bestrahlung,
wodurch die Zeiträume zwischen Einsetzen und Abklingen
des induzierten Photosensibilitätseffekts gemessen
werden konnten.
Lokale Anwendung: Jedes Medikament wird lokal in einer Konzentration
1% in ethanolischer Lösung getestet. Auf Teststellen
von 1 cm² Haut werden jeweils 30 min, bevor sie
3 Joule UV-"A"-Bestrahlung ausgesetzt werden, 0,1 ml einer
bestimmten Testlösung aufgebracht. Jede Verbindung wird an
3 Arten von Meerschweinchen in Gruppen von 15 getestet, so
daß man eine "Reaktionsintensität" genannte durchschnittliche
Reaktion erhält, die durch Beobachtung und Bewertung 24 und
48 Stunden nach Verabreichung bestimmt wird.
Orale Anwendung: Jedes Medikament wird oral getestet, indem
an Gruppen von jeweils 15 Meerschweinchen eine Dosis von
40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die jedem Tier entsprechende
Dosis wird in eine Gelatinekapsel gehüllt und weit
in den Rachen des Tieres geschoben. Schlucken wird durch Einspritzen
von 3 ml Wasser erleichtert. Die Tiere dürfen 6 h
vor und nach der Verabreichung jeder Verbindung weder fressen
noch trinken. Die UV-"A"-Bestrahlung erfolgt in einer Dosierung
von 4 Joule pro cm² zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung,
z. B. 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 und 240 min nach
der Verabreichung. Registrierung und Bewertung erfolgen 48 h
nach der Einnahme. Ist eine bestimmte Verbindung in dem Test
außergewöhnlich aktiv, dann kann die orale Dosis selbstverständlich
halbiert oder anderweitig verringert werden.
Die Reaktionen werden wie folgt bewertet:
0 keine Reaktion;
± schwaches Erythem;
1+ Erythem;
2+ Erythem und leichtes Ödem;
3+ Erythem und starkes Ödem;
4+ Blasenbildung.
± schwaches Erythem;
1+ Erythem;
2+ Erythem und leichtes Ödem;
3+ Erythem und starkes Ödem;
4+ Blasenbildung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen lokale Erythemwirkung
nach 24 und nach 48 Stunden. Sie zeigen nach 48 h eine
hervorragende orale Wirkung, mit effektivem Maximum, raschem
Einsetzen und schnellem Abklingen des Photosensibilisierungseffekts.
Die Verbindung 4′-(N-β-Hydroxyethyl)-aminomethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen
ist besonders hervorragend, mit
einem Abfall zu nur schwachem Erythem nach 240 min, frühem
Einsetzen von 3+ Wirkung nach 30 min und Blasenbildung nach
nur 60 min. Sie ist mit einem Photosensibilisierungsmaximum
nach 90 und 120 min überlegen gegenüber 4′-Aminomethyl-4,5′-8-trimethylpsoralen,
und in jeder Beziehung überlegen gegenüber
der Kontrolle Methoxsalen (8-Methoxypsoralen), das überdies
kein rasches Abklingen und eine 2+ Bewertung nach
240 min aufweist.
Hervorragende Wirkung ergab auch die Verbindung
4′-β-Hydroxyethoxymethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen, die sofortige Erythemreaktion
nach 30 min sowie effektive Photosensibilisierungswirkung
nach 60 und 90 min zeigte; sie war nach 90 und 120 min
in der Wirkung vollständig gleichwertig mit 4′-Aminomethyl-4,5′-8-trimethylpsoralen;
beide Verbindungen fielen nach
240 min zu nur schwachem Erythem ab. Diese Verbindung war
oral etwa gleich effektiv wie 8-Methoxypsoralen, jedoch insofern
überlegen, als sie nach 240 min zu nur schwachem
Erythem abfiel, während 8-Methoxypsoralen zu diesem Zeitpunkt
eine 2+ Bewertung behielt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen oral keine Toxizität,
bei keiner der getesteten Dosierungen starben Tiere.
Die Verbindung 4′-Aminomethyl-4,5′,8-trimethylpsoralen dagegen
zeigt oral einen hohen Toxizitätsgrad und eine große
Anzahl der Tiere, die 40 mg/kg davon erhielten, starben während
der Beobachtungszeit. LD₅₀ für diese Verbindung liegt
offensichtlich weit unter dieser Dosierungsmenge.
Claims (5)
1. 4′-Substituierte 4,5′,8-Trialkyl-psoralene der allgemeinen Formel,
in der R unsubstituiertes oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes
Hydroxy-C₁- bis C₈-alkoxy- C₁- bis C₈-alkyl oder
N-(Hydroxy-C₁- bis C₈-alkyl)-amino-C₁- bis C₈-alkyl bedeutet
und die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen.
2. Psoralene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Hydroxy-C₁-
bis C₈-alkoxymethyl, insbesondere β-Hydroxyethoxymethyl bedeutet,
und die Alkylgruppen Methylgruppen sind.
3. Psoralene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R N-(Hydroxy-C₁-
bis C₈-alkyl)-aminomethyl, insbesondere N-(β-Hydroxyethyl)-aminomethyl)
bedeutet, und die Alkylgruppen Methylgruppen sind.
4. Verfahren zur Herstellung der 4′-substituierten 4,5′,8-Trialkylpsoralene
nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise in einem Verfahrensschritt ein 4′-Halogenalkyl-4,5′,8-trialkyl-psoralen,
bei dem die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome aufweisen,
mit einem gegebenenfalls eine oder mehrere
Hydroxylgruppen enthaltenden Hydroxy-C₁- bis C₈-alkan
oder Amino-C₁- bis C₈-alkanol umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Erzeugung photochemischer Sensibilität
auf der Haut eines Säugetieres geeignet sind, enthaltend eine
der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 sowie einen pharmazeutischen
Träger.
Applications Claiming Priority (1)
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DE19803033896 Granted DE3033896A1 (de) | 1979-09-10 | 1980-09-09 | 4'-substituierte-4,5',8-triniedrigalkylpsoralene und verfahren zu ihrer herstellung |
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DE (1) | DE3033896A1 (de) |
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1980
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