DE3033896A1

DE3033896A1 - 4'-substituierte-4,5',8-triniedrigalkylpsoralene und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3033896A1
Application number: DE19803033896
Authority: DE
Inventors: Kurt Dunn Kalamazoo Mich. Kaufman
Original assignee: Thomas C Elder Inc 47842 Hamilton Ind; Elder Thomas C Inc
Current assignee: ELDER PHARMACEUTICALS Inc COSTA MESA CALIF US
Priority date: 1979-09-10
Filing date: 1980-09-09
Publication date: 1981-04-02
Also published as: GB2058767B; US4269852A; FR2464959B1; JPS5645480A; CA1141768A; DE3033896C2; FR2464959A1; GB2058767A

Description

DR. BEBCf DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWEBE DR. DR. SANDMAIR 3033896

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München

Anwalts-Akte: 31 124

9. Sep. 1980

THOMAS C. ELDER KALAMAZOO, MICH. / USA

4-¹ -Substituierte-¹+, 5 ' ,8-Triniedrigalkylpsoralene und Verfahren zu ihrer Herstellung

130014/1 1SO

Γ (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

98 82 74 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 700 202 70)

983310 052456OBERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

- it-

Bes chreibung

Psoralene werden seit Jahren, z.B. bei der Behandlung von Vitiligo, als Dermalphotosensibilisierungsmittel verwendet. Ihre örtliche und/oder orale Anwendung sowie nachfolgende Bestrahlung mit Licht stimuliert die Melaninbildung und erzeugt eine Bräunung. Dementsprechend wurden sie auch für kosmetische Zwecke verwendet. In jüngerer Zeit erwiesen sich die Psoralene auch für die photochemotherapeutische Behandlung der Psoriasis als brauchbar; in diesem Fall werden sie dem Patienten oral oder lokal verabreicht, und seine Haut wird anschließend z.B. in einem Psoralit (Wz) Apparat einer kontrollierten UV-Bestrahlung ausgesetzt. Auf diese Weise wurde ein hoher Prozentsatz an Remissionen bei dieser Krankheit erzielt.

Für Verwendung und Zwecke dieser Art hängt die Wirksamkeit eines Psoralens von seiner Fähigkeit ab, auf der Haut nach Bestrahlung ein Erythem zu erzeugen. Psoralene finden auch anderweitig Verwendung. Diese Anwendungsgebiete, sowie die zugrunde liegenden Prinzipien und Theorien sind teilweise in US-PS 4 124 59 8 erläutert, ferner sind sie auf Grund verschiedener früherer Publikationen bekannt.

Mit der wachsenden Bedeutung photochemotherapeutischer Behandlungsverfahren zu verschiedenen Zwecken, bei denen Psoralene und kontrollierte UV-Bestrahlung verwendet werden,

-/5

1300U/1150

- -gr έ

wurden auch die Anforderungen an optimal effektive photosensibilisierende Psoralene schärfer umrissen. Um die Notwendigkeit exzessiver und evtl. gefährlicher UV-Anwendungen oder -Dosierungen auszuschalten, ist eine maximale Photosensibilisierung ganz offensichtlich eine der Voraussetzungen. Um jedoch übergroße Wartezeiten vor Beginn der Photochemotherapie zu verhindern, ist auch ein rasches Einsetzen der Photosensibilisierung nach lokaler oder oraler Verabreichung des Photosensibilisierungsmittels von Bedeutung. Noch wichtiger ist vielleicht sogar ein rasches Abklingen der Photosensibilisierungswirkung des Photosensibilisierungsmittels, nachdem nach der Verabreichung die maximalen und/oder effektiven Photosensibilisierungsspiegel erreicht wurden. Nimmt der Photosensibilisierungseffekt nicht relativ rasch oder zumindest innerhalb eines angemessenen Zeitraumes nach der Maximierung ab, dann muß der Patient für unwirtschaftlich und unerwünscht lange Zeit nach der Behandlung im Raum gehalten werden. Dauert nämlich die Photosensibilisierung nach der notwendigen UV-Behandlungszeit an, dann besteht eindeutig die Gefahr, daß durch die beim Verlassen des Behandlungsraumes auftretende normale Lichtstrahlung die Photochemotherapie in exzessiver und unerwünschter Weise fortgesetzt wird. Rasches Einsetzen, frühe Maximierung und schnelles Abklingen des Photosensibilisierungseffekts haben sich also als wünschenswerte Merkmale eines Photosensibilisierungsmittels auf dem verhältnismäßig neuen aber rasch sich erweiternden Gebiet der

1300U/1160 "^/6

- Jär - ?

Photochemotherapie erwiesen. Sie sind sicher ebenso wichtig wie das bisher einzig wesentliche Merkmal einer hohen maximalen Photosensibilisierungsaktivität.

Einige Psoralene, wie Trimethylpsoralen (4,5',8-Trimethylpsoralen oder Trioxsalen) haben, obwohl sie durch beträchtliche lokale Aktivität gekennzeichnet sind, einen verringerten Grad an oraler Aktivität, zumindest kann für Zwecke der praktischen photochemotherapeutischen Anwendung die orale Aktivität als unbedeutend angesehen werden. 8-Methoxypsoralen ist dagegen durch signifikante orale Aktivität gekennzeichnet. Die in den US-PSen 4 124 598 und 4 130 568 beschriebenen Psoralenverbindungen sind auch strukturell durch die Gegenwart eines Substituenten am 8-Kohlenstoffatoni, z.B. einen 8-Methoxy- oder 8-Methylsubstituenten gekennzeichnet, der bislang offensichtlich für eine wesentliche, orale oder lokale, Photosensibilisierungsaktivität als erwünscht galt, selbstverständlich zusammen mit anderen Substituenten in den 4',4 und 5¹ Stellungen derjenigen bekannten Psoralenverbindungen, bei denen bislang eine erwünschte photochemotherapeutische Aktivität gefunden wurde.

Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5',8-Trialkylpsoralene mit einem Substituenten am 4'-Kohlenstoffatom, der aus Hydroxyalkoxyalkyl oder Hydroxyalkylaminoalkyl gewählt wird; sie sind durch erhöhte, insbesondere orale Photosensibilisie-

-/7

1300U/1150

rungsaktivität gekennzeichnet und im Vergleich mit Psoralenen anderer Struktur weisen sie vergleichbare Maxima, frühes Einsetzen und insbesondere rasches Abklingen der Aktivität sowie geringe Toxizität auf. Die Erfindung betrifft insbesondere 4* -R-H, 5' , 8-Triniedrigalkylpsoralene, worin der 4·'-R Substituent Hydroxyniedrigalkoxyalkyl oder Hydroxyniedrigalkylaminoalkyl ist, und insbesondere 4'-Kydroxyniedrigalkoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen, z.B. 4' -ß-Hydroxyethoxymethy1-4,5',8-trimethylpsoralen und 4'-(N-Hydroxyniedrigalkyl)-aminomethy1-4,5',8-trimethylpsoralen, z.B. 4'-(N-(B-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-4,5 ' , 8-trimethylpsoralen. Die Substituenten dieser Verbindungen sind nicht mit denen der bekannten Verbindungen,wie Trisoralen(4,5',8-Trimethylpsoralen), 8-Methoxypsoralen oder der Verbindungen der US-PSen 4 124 59 oder 4 130 56 8 identisch. Insbesondere der Substituent am 4'-Kohlenstoffatom ist einzig in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden; er fehlt bei allen der oben erwähnten Referenzverbindungen und läßt sich aus ihnen auch nicht herleiten. Die neuen Verbindungen sind durch aufgezeichnete Photosensibilisierungsaktivität entsprechend den verschiedenen oben erwähnten Merkmalen sowie relativ geringe Toxizität gekennzeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel

1300 14/1 150 ■ "^/8

Niedrigalkyl

worin R Hydroxyniedrigalkoxyalkyl oder Hydroxyniedrigalkylaminoalkyl bedeutet, ferner Niedrigalkyl vorzugsweise Methyl und R vorzugsweise Hydroxyethoxymethyl oder Hydroxyethylaminomethyl ist.

Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind bekannte Verbindungen. 4,5',8-Trialkylpsoralene sind gut bekannt. Trioxsalen ist ein Beispiel dafür. Auch die 4'-Halogenalkylderivate sind bekannte Verbindungen. Die U'-Chloralkylderivate sind in der US-PS
4 124 59 8 und der Publikation von Isaacs, Shen, Hearst und
Rapoport in Biochem. 16, 1058-1064, 1977 beschrieben. Die
H¹-Bromalky!verbindungen werden auf gleiche Weise hergestellt. Die 4,5',8-Trialky!derivate werden wie in US-PS 4 124 598
beschrieben hergestellt. Die erfindungsgemäßen 4'-Hydroxyalkoxyalkyl- und 4'-Hydroxyalkylaminoalky!verbindungen werden hergestellt, indem man jeweils ein ausgewähltes Di- oder PoIyhydroxyalkan, z.B. ein Glycol oder Aminoalkanol mit dem gewählten 4'-Halogenalkyl-4,5',8-trialkylpsoralen-Ausgangsmate-

-/9

1300U/1 1SO

Q33896

rial umsetzt, wobei in jedem Fall das gewählte 4'-Hydroxyalkoxyalkyl-4,5',8-Trimethylpsoralen oder 4'-Hydroxyalkylaminoalkyl-4,5',8-Trimethylpsoralen oder ein anderes entsprechendes M-,5 ' , 8-Niedrigalkylpsoralen hergestellt wird.

Dünnschichtchromatographie wurde auf Analtech Kieselgel GF₂₅^, 2 50 ym, mit Glasunterlage durchgeführt, NMR auf einem Perkin Eimer Model R-214B. Alle Fließpunkte sind korrigiert.

4'-Chlormethyl-4,5',8-trimethylpsoralen

200 ml Chlormethylmethylether wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 29,36 g (0,13 mol) 4,5',8-Trimethylpsoralen in 3 Liter Eisessigsäure gegeben. Nach 51 Stunden wurde die Lösung 8 Std. bei -5 ⁰C gekühlt, dann ließ man sie auftauen, bis der Eisessig geschmolzen war, und filterte sie ab. Man erhielt 13,63 g Kristalle (38,3% Ausbeute) mit Fp. 211-212 ⁰C (Literaturwert: 215-217 ⁰C) nach Trocknen über KOH und anschließend im Vakuumofen bei 80 ⁰C.

Die entsprechende 4'-Brommethy1-Verbindung wird auf gleiche Weise unter Verwendung von Brommethylmethylether hergestellt.

4'-ß-Hydroxyethoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen

Eine Lösung aus 3 g (0,01 mol) 4'-Chlormethy1-4,5',8-trimethylpsoralen in 750 ml Ethylenglycol wurde 4 Stunden bei 90 ⁰C gehalten und dann bei 90 °C/1 torr. destilliert. Umkristallisation des Rückstandes aus Wasser ergab 2,26 g

1300U/1150 ~ⁿ⁰

farblose Kristalle (68% Ausbeute), Fp. 151-152 ⁰C, NMR (CDCl₃); δ 2,4 (s, 9H, CH₃); δ 3,5-3,9 (Multiplet, 4H, CH₀CH₀); δ 4,6 (s, 2H-, CH₀); δ 6,1 (s, IH, C-H); δ 7,4 (s, IH, C₅-H).
Elementaranalyse: Berechnet für C₁₇H₁₈O₅

C: 67,54; H: 6,0 Gefunden: C: 67,26; H: 6,16.

4¹-y-Hydroxypropoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen

Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben _y jedoch unter Verwendung von 4 '-Brominethy 1-4, 5 ' , 8-Trimethylpsoralen und 1,3-Propylenglycol als Ausgangsmaterial hergestellt.

4¹-δ-Hydroxybutoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen

Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise, jedoch mit 1,4-Butandiol anstelle von Propylenglycol als Ausgangsmaterial hergestellt.

3,Y-Dihydroxypropoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen

Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4'-Brommethyl-4,5',8 trimethylpsoralen und Glycerin als Ausgangsmaterial hergestellt.

-/11

1300 U/11 SO

4'ß-Hydroxyethoxyethyl-4,5',8-triethylpsoralen

Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4'-Chlorethyl-4,5^f,8-triethylpsoralen und Ethylenglycol als Ausgangsmaterial hergestellt.

Weitere Variationen bei der Auswahl der Ausgangsstoffe ergeben mit dem gleichen, oben beschriebenen Verfahren noch andere erfindungsgemäße 4'-Hydroxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-4,5',8-triniedrigalkylpsoralene, bei denen 1,2,3 oder alle der im Molekül vorhandenen Niedrigalkylgruppen variiert sind. Die Bezeichnung "Niedrigalkyl" umfaßt hier gerade oder verzweigte Radikale oder Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. "Niedrigalkoxy" hat die Formel Niedrigalkyl-0 und, wenn es in der 4¹ Stellung als Teil der Hydroxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-Gruppe vorhanden ist, wird auch Niedrigalkoxy durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert, wie dies in den obigen Beispielen gezeigt wurde, je nachdem als Ausgangsmaterial verwendeten Di- oder Polyhydroxyniedrigalkan, z.B. Glycol.

4'-(N-(ß-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-4,5',8-trimethylpsoralene

2,00 g (7,2 mmol) 4¹-Chlormethy1-4,5',8-trimethylpsoralen wurden bei 90 ⁰C in 2 5 ml (414 mmol) Aminoethanol gelöst.

-/12

130014/11SO

Die gerührte Lösung wurde 2 Std. bei 90 C gehalten und das Aminoethanol wurde mit Hilfe eines mit einer Hochvakuumpumpe betriebenen DrehVerdampfers abgestrippt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml 5%ige HCl gegeben, wonach die Lösung pH-Papier rot färbte. Dann wurden etwa 4 ml 20%iges NaOH zugegeben, bis die Suspension pH-Papier blau färbte. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 10%iger NaCl ausgewaschen, bis das Filtrat gegenüber pH-Papier alkalifrei war ( Wäsche mit 3x 10 ml ). Dann wurde der Niederschlag mit 10 ml Wasser ausgewaschen, im Vakuumofen (<1 mm Hg, 80 ⁰C) getrocknet, so daß man eine Rohausbeute von 1,978 g (91% Ausbeute), Fp. 16 8-173 ⁰C erhielt. Umkristallisation aus n-Butanol ergab farblose Kristalle, 1,204 g (56% Ausbeute), Fp. 171-177 ⁰C DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Benzol zu Methanol 1:1 ergab, daß das Produkt mit Ausgangsmaterial verunreinigt war. Weitere Umkrxstallxsatxon aus n-Butanol ergab 0,904 g (42% Ausbeute), Fp. 174,5-177,5 ⁰C. Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol zu Methanol 3:1 ergab nur noch eine Spur restlichen Ausgangsmaterials. NMR(CDCl-)6 2,05.(s,2,N-H +0-H), 2,45(d,9, J = 3Hz₅C4,5',8-methyle),2,8O(t,2, J = 6Hz, CH₂-O), 3,65(t,2, J = 6Hz, C-CH₂-N), 3,85(s,2,4'-CH₂-N), 6,09(s,1,C3-H), 7,49(s,l, C5-H). Elementaranalyse: Berechnet für C₁-H₁₉NO₄:

C: 67,76; H: 6,36; N: 4,65 Gefunden: C: 67,67; H: 6,42; N: 4,33.

-/13

1300H/11S0

4' -(N-(y-Hydroxypropyl)-aminomethyl)-4,5 ' , 8-trimethylpsoralen

Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Aminopropanol an Stelle von Aminoethanol als Ausgangsprodukt hergestellt.

4'-(N-(ß-Hydroxymethyl)-(N-Methyl)-aminomethyl)-4,5' ,8-t r ime thy lps ora len

Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von N-Methylaminoethanol an Stelle Aminoethanol als Ausgangsmaterial hergestellt.

4' - (N- (γ, 6-Dihydroxybutyl)-aminoethyl)-4, 5 ' -diethyl-8-methylpsoralen

Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,H-Dihydroxybutylamin an Stelle von Aminoethanol und 4'-Chlorethyl-4,5'-diethyl-8-methylpsoralen an Stelle von 4'-Chlorinethy 1-4,5' , 8-trimethylpsoralen als Ausgangsmaterial hergestellt.

Weitere Variationen bei der Auswahl der Ausgangsstoffe ergeben mit dem gleichen, oben beschriebenen Verfahren noch andere erfindüngsgemäße 4^!-(N-Hydroxyniedrigalkyl)-aminoniedrigalkyl-4,5',8-niedrigalkylpsoralene, bei denen eine, zwei, drei oder alle in der Verbindung vorhandenen Niedrigalkyl-Gruppen variiert sind. Die Bezeichnung "Niedrigalkyl'* umfaßt hier gerade oder verzweigte Radikale oder Gruppen mit

1300U/1150 ~^m

1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropylj Butyl und dgl. In der U¹ Stellung als Teil der CN-Hydroxyniedrigalkyl)-aminoniedrigalkylgruppe wird auch eine Niedrigalkylgruppe durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert, wie dies in den obigen Beispielen dargestellt wurde, je nach dem in dem jeweiligen Fall verwendeten Aminoalkanol-Ausgangsmaterial.

Pharmakologie

Die Biophotosensibilisierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels visueller Graduierung der Erythemreaktion bestimmt, und zwar mit einer Modifikation des von Pathak und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol. 32, 509-518, 1959, "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins (Psoralens)" beschriebenen Verfahrens. (Die Psoralene sind selbstverständlich "lineare" Isomere der Furοcumarin-Familie). In Obereinstimmung mit diesem Bioassay der Photosensibilisierungswirksamkeit wird die Erythemerzeugung auf der Haut von Albinomeerschweinchen visuell gemessen und die Reaktion nach einer Bewertungsskala von O,jf,l,2,3 und k bestimmt. Die durchgeführte Modifikation betraf eine Variierung der Zeit zwischen Verabreichung der Testverbindung und der UV-Bestrahlung, wodurch die Zeiträume zwischen Einsetzen und Abklingen des induzierten Photosensibilitätseffekts gemessen

-/15

1300U/11B0

werden konnten.
Protokolle

Lokale Anwendung: Jedes Medikament wird lokal in einer Konzentration von 1% in ethanolischer Lösung getestet. Auf Test-

stellen von 1 cm Haut werden jeweils 30 mm, bevor sie 3 Joule UV-"A"-Bestrahlung ausgesetzt werden, 0,1 ml einer bestimmten Testlösung aufgebracht. Jedes Produkt wird an 3 Arten von Meerschweinchen in Gruppen von 15 getestet, so daß man eine "Reaktionsintensität" genannte durchschnittliche Reaktion erhält, die durch Beobachtung und Bewertung 24 und 48 Stunden nach Verabreichung bestimmt wird. Orale Anwendung: Jedes Medikament wird oral getestet, indem an Gruppen von jeweils 15 Meerschweinchen eine Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die jedem Tier entsprechende Dosis wird in eine Gelatinekapsel gehüllt und weit in den Rachen des Tieres geschoben. Schlucken wird durch Einspritzen von 3 ml Wasser erleichtert. Die Tiere dürfen 6 h vor und nach der Verabreichung jedes Produkts weder fressen noch trinken. Die UV-"A"-Bestrahlung erfolgt in einer Dosie-

rung von 4 Joule pro cm zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung, z.B. 10,20,30,45,60,90,120,180 und 240 min nach der Verabreichung. Registrierung und Bewertung erfolgen 48 h nach der Einnahme. Ist ein bestimmtes Produkt in dem Test außergewöhnlich aktiv, dann kann die orale Dosis selbstverständlich halbiert oder anderweitig verringert werden.

-/16

1300U/1 160

- 41

Bewertung: Die Reaktionen werden wie folgt bewertet:

0 keine Reaktion; _+ schwaches Erythem; 1+ Erythem; 2+ Erythem und leichtes ödem; 3+ Erythem und starkes Ödem; 4+ Blasenbildung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen lokale Erythemwirkung nach 2 4 und nach M-8 Stunden. Sie zeigen nach 18 h eine hervorragende orale Wirkung, mit effektivem Maximum, raschem Einsetzen und schnellem Abklingen des Photosensibilisierungseffekts . Die Verbindung 4'-(N-0-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-4,5',8-trimethylpsoralen ist besonders hervorragend, mit einem Abfall zu nur schwachem Erythem nach 2 40 min, frühem Einsetzen von 3+ Wirkung nach 30 min und Blasenbildung nach nur 60 min. Sie ist mit einem Photosensibilisierungsmaximum nach 90 und 120 min überlegen gegenüber 4'-Aminomethyl-4,5',8-Trimethylpsoralen, und in jeder Beziehung überlegen gegenüber der Kontrolle Methoxsalen (8-Methoxypsoralen), das überdies kein rasches Abklingen und eine 2+ Bewertung nach 2 40 min aufweist.

Hervorragende Wirkung ergab auch die Verbindung 4'-ß-Hydroxyethoxymethy1-4,5',8-Trimethylpsoralen, die sofortige Erythemreaktion nach 30 min sowie effektive Photosensibilisierungswirkung nach 60 und 90 min zeigte; sie war nach 90 und 120 min in der Wirkung vollständig gleichwertig mit 4'-Aminomethyl-4,5 ', 8-trimethylpsoralen, und beide Verbindungen fielen nach

-/17

1300U/11B0

2 40 min zu nur schwachem Erytheni ab. Diese Verbindung war oral etwa gleich effektiv wie 8-Methoxypsoralen, jedoch insofern überlegen, als sie nach 2 40 min zu nur schwachem Erythem abfiel, während 8-Methoxypsoralen zu diesem Zeitpunkt eine 2+ Bewertung behielt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen oral keine Toxizi tät, bei keiner der getesteten Dosierungen starben Tiere. Die Verbindung 4·' -Aminomethyl-4,5 ' , 8-triir.ethylpsoralen dagegen zeigt oral einen hohen Toxizitätsgrad, und eine große Anzahl der Tiere, die 40 mg/kg davon erhielten, starben wäh rend der Beobachtungszeit. LD₅₀ für diese Verbindung liegt offensichtlich weit unter dieser Dosierungsmenge.

Ende der Beschreibung

1300U/1150

Claims

DR. BEBG DIPL.-ING. STAPF

dipl.-ing.schwa.be dr. dr. sandmair 303389

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwalts-Akte: 31 124

Patentansprüche

-R-4,5' ,8-Triniedrigalkylpsoralen, dadurch gekennzeichnet , daß der R-Substituent am 4'-Kohlenstoffatom aus der Gruppe Hydroxyniedrigalkoxyniedrigalkyl und N-(Hydroxyniedrigalkyl)-aminoniedrigalkyl gewählt wird.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 4'-Hydroxyniedrigalkoxymethyl-4, 5 ' j 8-trimethylpsoralen, insbesondere 4' -β-Hydroxyethoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 4' -(N-Hydroxyniedrigalkyl)-aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen, insbesondere 4'-(N-(ß-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-4,5',8-trimethylpsoralen ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines 4'-R-4,5',8-Triniedrigalkylpsoralen, worin R aus der Gruppe Hydroxyniedrigalkoxyniedrigalkyl und N-(Hydroxyniedrigalkyl)-aminoniedrigalkyl gewählt wird, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Verfahrensschritt ein Ausgangs-4¹-

1300U/1160

P (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Switt Code: HYPO DE MM

988274 ' TELEX: Bayec Vereinsbank München 453100(BLZ 70020270) 983310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

3033898

Halogenalkyl-4,5',8-Triniedrigalkylpsoralen mit einer
Verbindung umgesetzt wird, die aus der Gruppe gewählt wird, die aus 4.1 einem Hydroxyalkan mit mindestens zwei Hydroxygruppen und 4.2 einem Aminoniedrigalkanol besteht, so daß das gewünschte 4'-Hydroxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-4,5·, 8-triniedrigalkylpsoralen oder 4'-(N-(Hydroxyniedrigalkyl)-aminoniedrigalkyl)-4,5',8-triniedrigalkylpsoralen erzeugt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 4¹-Hydroxyniedrigalkoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen ist, und die Ausgangsstoffe 4'-Halogenmethyl-4,5',8-trimethylpsoralen und ein Dihydroxyniedrigalkan sind.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 4¹~ß-Hydroxyethoxymethy1-4,5',8-trimethylpsoralen ist, und die Ausgangsstoffe 4'-Chlormethy1-4,5',8-trimethylpsoralen und Ethylenglycol sind.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt 4'-(N-Hydroxyniedrigalkyl)-aminomethy1-4,5',8-trimethylpsoralen ist, und die Ausgangsstoffe 4'-Halogenmethyl-4,5',8-trimethylpsoralen und ein Aminoniedrigalkanol sind.

1300U/11S0 -^/3
8. Verfahren nach Anspruch M-, dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt M¹-(N-(ß-Hydroxyethyl)-aminomethyl-M-, 5 ' , 8-trimethylpsoralen ist, und die Ausgangsstoffe M¹-Chlormethyl-M,5',8-trimethylpsoralen und Aminoethanol sind.
9. Pharmazeutische Zubereitung, die zur Erzeugung photochemischer Sensibilität auf der Haut eines Säugetieres geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen Träger enthält.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung M-' -Hydroxyniedrigalkoxymethyl-4,5',8-trimethylpsoralen, insbesondere M¹-ß-Hydroxyethoxymethyl-M,5',8-trimethylpsoralen ist.
11. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung M-' -(N-HydroxyniedrigalkyD-aminomethy 1-4,5' ,8-trimethylpsoralen, insbesondere M-¹-(N-(ß-Hydroxyethyl)-aminomethyl)-M,5' ,8-trimethylpsoralen ist.

1300U/1150