DE2633926A1 - Hydantoinverbindungen und mittel, die diese enthalten - Google Patents

Hydantoinverbindungen und mittel, die diese enthalten

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DE2633926A1 DE19762633926 DE2633926A DE2633926A1 DE 2633926 A1 DE2633926 A1 DE 2633926A1 DE 19762633926 DE19762633926 DE 19762633926 DE 2633926 A DE2633926 A DE 2633926A DE 2633926 A1 DE2633926 A1 DE 2633926A1
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John S Driscoll
Victor E Marquez
Geoffrey Peng
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Description

28 27 4 n/wa
UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE WASHINGTON D.C. / USA
Hydantoinverbindungen und Mittel, die diese enthalten
Die Erfindung betrifft Hydantoinverbindungen und Mittel, die diese enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere neuartige Hydantoinverbindungen, die als Antitumormittel verwendbar sind.
709808/
Eine Droge, die in der Chemotherapie von Tumoren des Zentralnervensystems (CNS) verwendbar sein soll, muss verschiedenartigen Anforderungen genügen. Eine Verbindung muss zusätzlich zu ihrer Antitumorwirkung strukturelle Merkamle aufweisen, die es ihr erlauben, natürliche Abwehrmechanismen, wie beispielsweise die Blut-Gehirn-Barriere (BBB) zu umgehen. Es scheinen spürbare Unterschiede in der anatomischen Struktur von Gehirntumoren und der sie umgebenden Gebiete im Vergleich zum Normalgehirn vorzuliegen. Während das Neoplasma anscheinend die BBB in derartiger Weise verändert, dass die Drogeneindringung manchmal begünstigt ist, sind die Veränderungen unter den verschiedenartigen Typen der Gehirntumore nicht konstant. Dies zeigt, dass die Permeabilitätseigenschaften nicht im gleichen Ausmass geändert werden, wobei die BBB einen Faktor darstellt, der beachtet werden muss. Die Situation ist komplex und bei der Suche nach neuen Antitumordrogen sollte man mit einem Strukturtyp befasst sein, der (a) die BBB durchdringt, (b) dies in erheblichen Konzentrationen tut und (c) eine Antitumorwirkung besitzt.
Das Prinzip der Verwendung eines Trägers für eine Antitumor-aktive funktioneile Gruppe, z.B. ein Stickstoff "Mustard" Stickstoff-Senföl, ist nicht neu, wobei Phenylalanin "Mustard" (Sarcolysin) ein Beispiel dieser Anwendung darstellt. Bei einerkürζliehen Darstellung der CNS-Antitumormittel, stellten Broder und Rail fest, dass das Schwergewicht bei neuen Drogen auf Alkylierungsmittel gelegt werden sollte, die in der Lage sind, die BBB zu überschreiten. Die Berichte, dass 5,5-Dipheny!hydantoin (DPH) die
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BBB in erheblichen Konzentrationen durchdrang und sich in Gehirntumoren relativ zum umgebenden Normalgehirngewebe lokalisierte, jedoch keine Antitumorwirkung besitzt, rief Untersuchungen von Hydantoinen als Trägerfür Stickstoff "Mustard" bzw. Stickstoff-Senföl-Gruppen bei einem Versuch zur Herstellung von Mitteln hervor, die als Drogen für CNS und Gehirntumore verwendbar sein könnten. Mauger und Ross haben kürzlich den Hydantoinring als Träger in einer Serie .aktiver Bis-2-chloräthylaminoary!hydantoine verwendet, die gegenüber dem Walker-Tumorsystem verwendet wurden.
Die Wichtigkeit des Teilungskoeffizienten als Parameter bei der CNS-Drogenwirksamkeit ist gezeigt und quantitativ bestimmt worden. 5,5-Diphenylhydantoin besitzt einen log P-Wert von 2,47 in dem Octanol-Wasser-System. Dieser Wert stellt ungefähr einen Optimalwert (log P O)von etwa 2,0 dar, der für viele CNS-Agentien als charakteristisch ermittelt worden ist. Es ist postuliert und gefunden worden, dass die Zugabe einer Alkylierungsgruppe zu 5,5-Diphenylhydantoin unter Bildung des 5,5-Diphenylhydantoin-"mustard" (Verbindung 16 in Tabelle I) in bedeutsamer Weise den Teilungskoeffizienten (partition coefficient) der Verbindung relativ zu DPH verändern sollte. Eine Annäherung von log P der Verbindung 16 als Neutralmolekül kann, wie in Gleichung 1 ersichtlich, vorgenommen werden:
log P (DPH) + log P (Et3N) + 2 V (Cl) = log P
2,47 + 1,44 + 2(0,39) = 4,69 (1)
Die um DPH Antitumorwlrkung zu verleihen, vorgenommene Modifizierung könnte deshalb seinen log P-Wert derart
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verändern, dass seine CNS-Eigenschaften minimiert werden. Infolge der grossen Zunahme an lypophilem Charakter, der durch die Zufügung der CH2CH2N(CH2CH2Cl)2~Gruppe bewirkt wird, wurde das Trägerhydantoin zur Kompensierung modifiziert. Es wurden analoge Verbindungen mit log P-Werten im Bereich von -1 bis +4 gemäss der Erfindung in Betracht gezogen, wobei der Bereich von etwa +1 bis +3 bevorzugt ist. Weitere vier Derivate, (Verbindungen 17 bis 20 in Tabelle I) wurden zur Synthese auf Grundlage ihrer geschätzten log P-Werte (1,5 bis 2,7) ausgewählt. Nachdem die Verbindungen 16 bis 20 synthetisiert waren, wurden Versuche zur Messung der Teilungskoeffizienten mehrerer dieser Moleküle nach der Methodik von Hansch (A. Leo, C. Hansch und D. Elins, Chem. Rev. 71, 525 (1971)) unternommen. Diese Versuche waren jedoch infolge von Lösungs-Zersetzungsschwierigkeiten nicht erfolgreich. Dies ist bei Bis-(2-chloräthyl)-derivaten häufig der Fall.
Somit betrifft die Erfindung nach einem ersten Aspekt ganz allgemein gesprochen Verbindungen der allgemeinen Formel
R2
H- N N-CH2CH2N(CH2CH2Cl)
worin R- und R2 gleich oder unterschiedlich sein können und Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, -H, Phenyl bedeuten, oder R1 und R9 zusammen -CH0(CH0) CH„- bedeuten,
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worin η gleich 2 oder 3 ist (d.h. R1 und R~ bilden zusammen mit dem Ringkohlenstoff, an den sie angefügt sind, einen Spirocyclopentyl- oder Spirocyclohexylrest) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Durch den Begriff Niedrigalkyl ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, d.h. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-und Amylgruppe einschliesslich verschiedener isomerer Formen bezeichnet. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze, die beispielhaft sind, in keinster Weise jedoch eine Einschränkung bedeuten, sind die pharmazeutisch tolerierbaren Salze organischer oder anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen-, Milch- und Bernsteinsäure.
Die Erfindung betrifft gemäss einem zweiten Aspekt Zubereitungen bzw. Mittel dieser Verbindungen in pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie physiologischer Kochsalzlösung, destilliertem Wasser und dergleichen, wie sie auf diesem Gebiet gut bekannt sind.
Nach einem dritten Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen bzw. der Mittel, die diese enthalten, zur Behandlung von Tumoren in Betracht gezogen.
Nach einem vierten Aspekt der Erfindung sind verschiedenartige Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der zuerst genannten Verbindungen verwendbar sind, in Betracht gezogen, wobei gewisse dieser Verbindungen andere Verwendbarkeiten besitzen.
Diese Zwischenproduktverbindungen besitzen die allgemeine
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Formel
worin R1
rin aber
und R die vorstehende Bedeutung besitzen, wound R„ beide Phenyl sein könnten und worin oder -CH2CH2N-(CH2CH2 pharmazeutisch annehmbare Salze.
R3-CH2CH2Cl oder -CH2CH2N-(CH2CH2OH)2 bedeutet und deren
Die Fig. 1 bis 10 stellen Kernresonanzspektren gewisser erfindungsgemässer Verbindungen dar, während die Fig. 12 bis 15 Infrarotspektren gewisser erfindungsgemässer Verbindungen wiedergeben.
Die ursprüngliche Verbindung aus der Serie von Verbindungen, die im Hinblick auf ihre Antitumoreigenschaften geprüft wurden, Verbindung 16 der Tabelle I, wurde nach zwei Methodiken erzeugt. Eine frühere Hydantoinuntersuchung (V.E.Marquez, L.M. Twanmoh, H.B. Wood jr., und J.S. Driscoll, J. Org. Chem. 37, 2558 (1972)) hatte die bizyklische Verbindung
C6H5
0 I
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ergeben. Während einer Untersuchung der Alkylierungseigenschaften dieser Verbindung wurde sie mit Diäthanolamin unter Erzeugung von Verbindung 11 der Tabelle I umgesetzt, welche anschliessend zu Verbindung 16 der Tabelle I durch die nachstehende Folge von Reaktionen umgewandelt wurde:
C6H5 0
HN(CH2CH2OH) -
> D D
POCl.
C6H5 H"
^H-
6 5 0
Eine allgemeinere Methodik verwendete ein 3-(ß-Chloräthyl)-hydantoin und die anderen erfindungsgemässen Verbindungen wurden nach dieser Methodik entsprechend dem nachstehenden Schema erzeugt:
BrCH2CH2Cl R2
Verbindungen 1-5
H Ö
Verbindungen 6-10
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Ρ CH0CH0N(CH0CH0OH)
«Vli O * ^-1AX a WA* nVXil J a
Verbindungen 11-15
POCl.
N N
Verbindungen 16-20
Verbindungen Substituenten = R2 = C6H5
1,6,11,16; R1 ■t" R0 = (CH2) 5
2,7,12,17; R1 = R2 = CH3
3,8,13,18; = R2 = C2H5
4,9,14,19; R1 = H; R0 = C^H_
2 6 5
5,10,15,20; R1
Wie vorstehend angeführt worden ist, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen für die Verwendung zur Behandlung von Tumoren ursprünglich als solche postuliert, die ein Potential als CNS-Antitumoragentien infolge des log P
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(log Teilungskoeffizient)-Wertes im Bereich, der bereits erwähnt worden ist, besitzen, wobei der Bereich von +1 bis +3 ein Optimum darstellt. Die folgenden Verbindungen, die die gleiche Grundstruktur besitzen, werden auch gemäss der Erfindung in Betracht gezogen, wobei diese Verbindungen im Hinblick auf die Substituenten R1 und R9 auf der Grundstruktur angegeben sind.
R1 R berechneter
1 log P-Wert
CH2OH CH2OH -0,79
CH2CH2OH CH2CH2OH +0,21
(CH2J3OH (CH2) 30H +1 ,21
(CH2) 40H / /ΊΤΤ \ ATT +2,21
(CH2J5OH (CH2J5OH +3,21
CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 +3,53
CH2CH3 CH3 +2,03
(CH2J3CH3 H +2,53
CH2CH2CH3 H +2,03
Für den Fachmann ist offensichtlich, dass die verschiedenen Substituenten für R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und verschiedenartige Kombinationen von Niedrigalkylgruppen, Nxedrighydroxyalkylgruppen, Wasserstoff und Phenyl, die alle wie vorstehend definiert sind, bedeuten können, solange der log P-Wert innerhalb des anwendbaren Bereichs fällt.
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Wie bereits erwähnt worden ist, können die Verbindungen allgemein durch die Methodik unter Verwendung eines
3-(ß-Chloräthyl)-hydantoins hergestellt werden. Spezifische Beispiele, die als repräsentativ und nicht beschränkend angesehen werden können, da jede der Verbindungen durch den Fachmann entsprechend dem Reaktionsschema hergestellt werden kann, sind nachstehend aufgeführt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und mittels einer Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktsvorrichtung gemessen wurden. Die Elementaranalysen wurden die NIAMD, NIH, Bethesda, Maryland, USA durchgeführt. 5,5-Diphenylhydantoin wurde im Handel bezogen. 5-Phenylhydantoin und 5,5-Dimethylhydantoin wurden ebenfalls im Handel bezogen. Verbindungen 2 und 4
wurden aus den entsprechenden Ketonen durch die Methodik nach Upham und Dermer (GB-PS 752 692 (1956)) erzeugt,
auf die hier ausdrücklich Bezug genommen ist. Die neuen Verbindungen wurden durch NMR- und IR-Spektren identifiziert. Befriedigende Elementaranalysen (+0,4 % der berechneten Werte) sind durch die Symbole der Elemente
in Tabelle II wiedergegeben.
Beispiel I
5,S-Pentamethylen-3-(2'-chloräthyl)-hydantoin
5,5-Pentamethylenhydantoin, 4,2 g (0,025 Mol) wurden in einer Lösung von 1,5 g (0,025 Mol) KOH in 100 ml Äthanol
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aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 7,2g (0,05 Mol) 1-Brom-2-chloräthan in einer Portion hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt und während 8 Stunden gerührt. Die Verdampfung des Reaktionsgemisches ergab einen weissen Feststoff, der mit Äthylacetat und Wasser in einem Scheidetrichter geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen (10 %-iges wässriges NaHCO3), getrocknet (Na SO.) und unter Erhalt von 4,2 g (73 %) an Verbindung 7 verdampft. Die ümkrxstallisierung aus Benzol/Isopropanol ergab weisse Kristalle, Schmelzpunkt.156 bis 158°C.
Beispiel II
3-(2-(Bis-2'-hydroxyäthyl)-amino)-äthyl-5,5-pentamethylenhydantoin
Verbindung 7 aus Beispiel I, 3,0 g (0,013 Mol), Natriumjodid, 2,8 g (0,019 Mol) und Diäthanolamin, 4,0 g (0,037 Mol) wurden in 50 ml frisch destilliertem N,N-Dimethylformamid aufgelöst und die resultierende Lösung wurde auf 90 bis 100°C während 12 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des DMF bei verringertem Druck wurde der Rückstand mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung behandelt und diese Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde gewaschen (H3O), getrocknet
(Na3SO4) und unter Erhalt eines Öls verdampft. Verbindung 12 (2,4 g (63 %)) wurde durch chromatografische
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Reinigung auf Silikagel mit Aceton/Benzol (1:1 V/V) als Eluierungsmittel isoliert. Die für die Analyse herangezogene Probe, Schmelzpunkt 100 bis 102°C wurde durch Umkristallisierung aus Benzol/Isopropanol hergestellt.
Beispiel III
3-(2-Bis-(2'-Chloräthyl)-amino)-äthyl-5,5-pentamethylenhydantoin
Verbindung 12 aus Beispiel II, 3,0 g(0,Ö1 Mol) wurde zu 25 ml Phosphoroxychlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 70 bis 90°C während 1,5 Stunden erhitzt. Phosphoroxychlorid wurde bei verringertem Druck unter Erhalt eines öligen Rückstandes entfernt, welcher mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde. Nach dem Abklingen der anfänglichen exothermen Reaktion wurde das Gemisch auf einem Dampfbad während 10 Minuten erhitzt und abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde in eine kalte gesättigte NaOAc-Lösung eingegossen und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen (H3O), Trocknen (Na3SO4) und Verdampfung ergab der Hthylacetatextrakt ein öl, welches sich bei Abkühlung verfestigte. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab 1,67 g (51 %) an Verbindung 17, Schmelzpunkt 125 bis 126°C.
Die nach dieser Methodik erzeugten Verbindungen sind in Tabelle I mit ihrer prozentualen Ausbeute, ihrem Schmelzpunkt, der molekularen Formel und unter Bezugnahme
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auf die Figuren, die die NMR- oder IR-Daten wiedergeben, aufgeführt. Verschiedene der Zwischenprodukte stellten Öle dar. In diesen Fällen wurden die Ausbeuten auf das erste isolierte kristalline Material berechnet. Das EIementaranalysenmaterial ist in Tabelle II zusammengefasst.
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Tabelle I Physikalische und chemische Werte
CD (D OO CD CO
Verbindung Nr,
7 8 11 12 15 16 17 18
R.
R,
R.
Ausbeute Smpt.
0C
Mol.Formel
CH
C6H5
C6H5
CHnCH nCHnCHnCHn
CH.
CH
CH2CH2N (CH2CH2OH)
CJH- CHnCHnN(CHnCHnOH) „
OD ZZ ZZ Ζ
CH2CH2N (CH2CH2Cl)
CH3 CH2CH2N(CH2CH2Cl)2
156-158 C10H15N2O2C]
94,5-96 C7H11N2O2Cl
4 S ΡΗΝΟ
100-102 C14H25N3O4
108-110 C15H21N3O4
146-147,5 C21H23N3O2Cl2
125-126 C14H23N3O2Cl2
70-72
Spektren
2 CH2CH2CH2CH2C H2 C2H5 H K h 2 N N 88 215-215,
(a)		 5 C8H12N2O2
4 C2H5 H / Y
H 0		 55 164-165, 5 C7H12N2O2
Ό 3 CH2CH2CT (b)
6 C6H5 47 150-152 C17H15N2O2Cl
'11 19 3 2^X2
Fig.1 Fig.2
Fig. 3 u. 12
Fig. 4 Fig. 5
Fig. 6 u. 13
Fig.7
Fig 8 u· 14
Fortsetzung von Tabelle I
19 C2H5
20 H
C3H5
C,HC CH0CH0N(CH0CH0Cl)0 18(e) 157-158 C, 3H24N3O3Cl3 (f) Fig. 9
41
74-75
Fig.10
u. 15
(a) Lit. Smpt. 215-215,5 C
(b) Lit. Smpt. 165°C
(c) aus 5-Phenylhydantoin (Verbindung 5)
(d) aus 5,5-Dimethyl-3-(2-chloräthyl)-hydantoin (Verbindung 8)
(e) aus 5,5-Diäthylhydantoin (Verbindung 4)
(f) HCl-SaIz
CO
CO
CD
Tabelle II
Elementaranalytische Werte
Gefunden Berechnet
R2 R3 CHNCHN
H 56,90 7,19 16,64 57,14 7,14 16,67
C2H5 H 54,17 8,01 17,78 53,85 7,69 17,95
C,H,- CH0CH0Cl 64,77 4,85 8,91 64,86 4,80 8,90
CH2CH2Cl 51,78 ,6,56 11,91 52,06 6,51 12,15
CH3 CH2CH2Cl 43,87 5,54 14,53 44,09 5,77 14,70
CgH5 CH2CH2N(CH2CH2OH)2 65,45 6,79 10,78 65,77 6,57 10,96
CH2CH2N(CH2CH2OH)2 56,35 8,34 14,14 56,19 8,36 14,05
CgH5 CH2CH2N(CH2CH2Cl)2 60,02 5,48 10,00 60,10 5,62 9,91
CH2CH2N(CH2CH2Cl)2 50,04 6,94 12,45 50,01 6,89 12,49
CH3 CH2CH2N(CH2CH2Cl)2 44,30 6,35 13,98 44,00 6,33 14,00
Verbin
dung		 R1
t/80860, 2
4
6		 CH2CH2CH2CH2CH2
C2H5
C6H5
cn 7 CH2CH2CH2CH2CH2
8 CH3
11 C6H5
12 CH2CH2CH2CH2CH
16 C6H5
I 17 CH2CH2CH2CH2CH2
18 CH3
Fortsetzung Tabelle II
ο co OO O co
cn U)
00 I
C3H5 CH2CH2N(CH2CH2Cl)2 43,50 6,90 11,57 43,27 6,66 11,65
. HCl
C6H5 CH2CH2N(CH2CH2Cl)2 52,20 5,52 11,98 52,34 5,56 12,21
C6H5 CH2CH2N(CH2CH2OH)2 58,46 6,75 13,40 58,63 6,84 13,68
19 C2H5
20 H
15 H
CJ OJ CD NJ CTj
Alle beschriebenen Verbindungen (1 bis 21) wurden in dem Lymphoid-Leukämie Li21O-System gemäss Standard-NCI-Protokollen (R.I.Geran et al, Cancer Chemo. Report, Teil 3, 3_, Nr· 2' 1 (1972) geprüft, worauf hier ausdrücklich in seiner Gesamtheit Bezug genommen wird. Lediglich die Verbindungen 16 bis 20 zeigten ausreichende Aktivität, um in zusätzlichen Tumorsystemen weitergeprüft zu werden. Zusätzlich zu Leukämie L1210 wurden diese Verbindungen gegenüber lymphozytischer Leukämie P388, B16 Melanocarcinoma, Lewis Lungencarcinoma und dem Ependymoblastoma-Mäusegehirntumor geprüft. Alle T/C-Werte, die in Tabelle III angegeben sind, sind in getrennten Versuchen unter Erhalt von Werten reproduziert worden, die nicht mehr als 15 % unter dem Wert der Tabelle lagen.
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Tabelle III
Antitumorwirkung (a)
Verbin
dung		 L1210
Lymphoid
Leukämie(b)		 T/c(h) P388
lymphozytische
Leukämie (c)		 T/C B16
Melanocarci-
nom (c,d)		 T/C Lewis-Lungen-
carcinom (c,e)		 T/C Ependymo-
blastoma		 (f) VO
I
0D(g) 121
137
138
141
115		 OD 200(b)
324
243
292
250		 OD 161
161
138
183		 OD OD T/C
16
17
18
19
20		 100
35
6
25
25		 50
12,5
3
6
12,5		 VO VD CN VD 50
12,5
3
3		 117
271
227
267
157
162
OJ OJ
(a) In einem Minimum eines zusätzlichen Versuches wurde bestimmt, dass diese Verbindungen einen T/C-Wert von nicht mehr als 15 % unter dem in der Tabelle angegebenen Wert besitzen. Alle Verbindungen mit aktiven T/C-Werten (vgl. Text zur Definition der Aktivität) wurden als aktiv bestätigt (zumindest ein zusätzlicher Aktivitätsversuch).
(b) Tag 1, 5, 9 - Behandlungsfolge
(c) QD1-9 Behandlungsfolge, sofern nicht anders angegeben
(d) Intraperitoneale Tumorimplantation
(e) Subkutane Tumorimplantation
(f) QD1-5 Behandlungsfolge
(g) Optimale Dosis (mg/kg/Dosis)
(h) T/C - (überleben bei Behandlung f überleben bei Kontrolle) χ 100 %.
cn GO co CD hO CD
Die Verbindungen 16 bis 20 zeigen eine erhebliche, reproduzierbare Aktivität in den meisten der angewandten Versuchssysteme (Tabelle III). Unter diesen Verbindungen waren die 5-Phenylderivate (Verbindungen 16 und 20) in dem L1210 System inaktiv. Die hier angegebenen Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn sie reproduzierbare T/C-Aktivitätswerte ergeben, die gleich oder grosser als die folgenden sind: L1210 Leukämie, 125%; P388 Leukämie, 125 %; B16 Melanom, 140 %, Lewis-Lungencarcinom, 125 %; Ependymoblastom, 140 %). Die L1210-Aktivität würde für die Verbindungen 17 bis 19 als lediglich massig anzusehen sein. Es kann jedoch festgestellt werden, dass ein erheblicher Unterschied zwischen den optimalen Dosen des Diphenylanalogen (Verbindung 16) und den anderen Derivaten besteht. Die Verbindungen 17, 18 und 19 zeigten keine intrazerebrale L1210-Aktivität. Dies könnte jedoch, bezogen auf die marginale L1210 intraperitoneale Aktivität erwartet werden.
Eine erhebliche Aktivität wird in den Leukämie-P388-Versuchen festgestellt, wobei die Pentamethylen(Verbindung 17)- und Diäthyl(Verbindung 19)-Derivate die grösste Aktivität besitzen. Es wurden verschiedene Kuren (überleben nach 30 Tagen) mit beiden Verbindungen beobachtet.
Die Verbindungen 16, 17 und 19 hatten annähernd die gleiche Wirksamkeitshöhe in dem B16 Melanocarcinomtumor-Modell. Die Verbindung 18 erreichte nahezu die Höhe der reproduzierbaren Aktivität. Eine Untersuchung im beschränkten Umfang in einem zweiten verlässlichen Tumormodell, beim Lewis-Lungencarcinom, zeigte, dass die Verbindungen 18 und 19 aktiv waren.
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Das Ependymoblastoma intrazerebrale Tumor system wurde als Hauptversuchssystem für die CNS-Antitumorwirkung verwendet. Die Vorteile dieses verlässlichen Fragmentimplantationssystems sind diskutiert worden (W.R. Shapiro et al, in "The Chemotherapy of Brain Tumors: a clinical and experimental review", Recent Advan. Neurol., j>, 150 (1969) und R. I. Ger an et al, Cancer Chemother. Repts. , Teil 2, 4_, 53 (1974), wobei auf die wichtigen Passagen hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Der Tumor wird in das Mäusegehirn implantiert und die Droge wird intraperitoneal verabreicht. Nach dieser Prozedur war das DPH-Mustardanaloge, Verbindung 16, in diesem Versuchssystem inaktiv. Die Verbindungen 17, 18 und 19 besassen jedoch sehr gute Aktivitäten. Kuren (60 Tage überleben) von zumindest 50 % wurden mit jeder dieser Verbindungen erreicht. In zwei getrennten Versuchen des Spiropentamethylenderivates (Verbindung 17) wurden 6 von 6 und 5 von 6 Ependymoplastoma-Kuren bei der optimalen Dosis (12, 5 mg/kg)erhalten.
Bei der vierfachen optimalen Dosis waren die Verbindungen in Tabelle III nahezu immer toxisch. Ein therapeutischer Index (TI) (die höchste aktive Dosis dividiert durch die niedrigste aktive Dosis) von zumindest 2 oder 4 wurde im allgemeinen angetroffen. Bei den sehr wirksamen Versuchen, d.h. Verbindungen 17, 18 und 19, in dem P388 und Ependymoblastoma-Systemen waren TI-Werte von Verbindungen 16 bis S/. nicht unüblich.
Verschiedene Derivate (Verbindungen 17, 18 und 19) waren in den meisten der untersuchten Tumorsysteme wirksam.
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Das Diphenylanaloge, Verbindung 16, das lypophilste der Gruppe, war in zwei der intraperitonealen Tumorsysteme wirksam, jedoch in dem Gehirntumormodell unwirksam. Mit den wenigen bestimmten Verbindungen ist es unmöglich, einen endgültigen Schluss im Hinblick auf die relative Wichtigkeit der verwickelten physikalischen Parameter zu ziehen. Die Inaktivität der 5-Pheny!derivate in dem L1210- und Ependymoblastomasystemen kann auf die hohe Lypophilität, die sterischen Wirkungen der Gruppen in der 5-Stellung oder auf Metabolismusunterschiede zwischen aromatisch- und aliphatisch-substituierten Verbindungen zurückzuführen sein. Die hohe Aktivität der mehr gemässigt lypophilen Derivate ist in dem Gehirntumorsystem jedoch in Übereinstimmung mit der zuvor festgestellten Wichtigkeit der Drogentransporteigenschaften in \ CNS-Systemen.
Die hier beschrieben Erfindung wurde durch das United States Department of Health, Education and Weifare unterstützt.
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Claims (12)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    worin R1 und R~ gleich oder unterschiedlich sein können und Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, -H, Phenyl bedeuten, oder R1 und R2 zusammen -CH2(CH3) CH- bedeuten, worin η gleich 2 oder 3 ist, und R und R2 unterschiedlich sind, wenn R1 oder R3 Phenyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R9 jeweils Methyl oder Äthyl darstellen, R1 und R3 zusammen -CH2CH2CH2CH CH2- sind oder R1 H bedeutet und R3 Phenyl ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 und R3 jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten oder R1 und R3 zusammen -CH CH2CH2CH2CH2- sind.
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  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R.. und R2 zusammen -CH2CH2CH2CH2CH2- bedeutet.
  5. 5. Mittel zur Behandlung von Tumoren, bestehend im wesentlichen aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
  6. 6. Mittel nach Anspruch 5, worin R1 und R„ jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten, R1 und R„ zusammen -CH3CH2CH CH2CH„-sind oder R1 H darstellt und R~ Phenyl ist.
  7. 7. Mittel nach Anspruch 6, worin R1 und R„ jeweils Methyl bedeusind.
    bedeuten oder R und R3 zusammen -
  8. 8. Mittel nach Anspruch 7, worin R1 und R2 zusammen 3HnCHnCH„- darstellen.
  9. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R1
    R2
    N-R3
    worin R1 und R„ gleich oder unterschiedlich sein können und Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, -H, Phenyl bedeuten oder R1 und R3 zusammen -CH2(CH3) CH
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    sind, worin η gleich 2 oder 3 ist, und R3 -CH2CH2Cl oder -CH2CH-N(CH2CH2OH) bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R1 und R jeweils Phenyl oder Methyl sind, R H bedeutet und R Phenyl ist oder R. und R» zusammen -CH2CH CH sind.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R^ und R2 zusammen CH2CH2- bedeuten.
  12. 12. Mittel mit antikonvulsiver Wirkung, bestehend im wesentlichen aus der Verbindung des Anspruchs 11 und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
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    Leerseite
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