DE2012219A1

DE2012219A1 - Substituierte Benzimidazole

Info

Publication number: DE2012219A1
Application number: DE19702012219
Authority: DE
Inventors: Hans Dr 6700 Ludwigshafen Konig Karl Heinz Dr 6710 Frankenthal Bolz Gerhard Dr Amann August Dr 6700 Ludwigshafen Osieka
Original assignee: Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1970-03-14
Filing date: 1970-03-14
Publication date: 1971-09-23
Also published as: FR2085708B1; FR2085708A1; GB1334755A; CH556845A; US3751425A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benziinidassole wad Zubedie diese Verbindungen, enthalten*

wurde gefuaaden, daS suibjgtitiiierte BeaziiaidazoIe iäer

in der E einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Allyl-, Methacryl- oder Benzylrest und R. Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl, AHyloxyalkyl oder Phenyloxyalkyl, einen Alkyl-, Alkenyl-, Furfuryl-, Phenyl- oder Benzylthioalkylreat oder einen Carbalkoxyalkylrest bedeuten, gut wirksam gegen pathogene Pilze sind,

Der Alkylrest R kann sein Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec.-Butyl, tert.«Butyl, Pentyl, Neopentyl oder Hexyl» Der Alkylrest R₁ kann «ein Methyl» Äthyl, Pxopyl, i-Propyl_t Butyl, i-Butyl, see*-Butyl, t«rt,-Butyl, Pentyl, lieopentyl, Hexyl und die übrigen Alkylisomeren bzw. -homologen mit 1 bis 6 C-Atomen» Ale Alkoxyalkylreste R₁ kommen Cg-O-O/-Reste in Betracht, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, i-Propoxyäthyl, Butyloxyäthyl, HethQxypropyl» Äthoxypropyl, Propoxypropyl, Methoxybütyl, JLthoxybutyl^ Butyloxybutyl, Allyloxyäthyl, Phenyloxyathyl. Die .Alkylresfte i_m

635/69 -2-

- 2 - O.Z. 26 676

Allyloxyalkyl bzw. Phenyloxyalkyl können ebenfalls Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein. Bevorzugt sind solche Alkoxyalkylreste, die insgesamt bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Die Thioalkylreste R. können sein Methylthioäthyl, Äthylthioäthyl, Propylthioäthyl, Butylthioäthyl, Allylthioäthyl, i-Butylthioäthyl, see.-Butylthioäthyl, tert.-Butylthioäthyl, Pentylthioäthyl, Hexylthioäthyl, Benzylthioäthyl, Phenylthioäthyl, Purfurylthioäthyl, Methylthiopropyl, Äthylthiopropyl, Propylthiopropyl, i-Propylthiopropyl, Allylthiopropyl, Trichlorallylthiopropyl, Butylthiopropyl, i-Butylthiopropyl, sec-Butylthiopropyl, tert.-Butylthiopropyl, Pentylthiopropyl, Hexylthiopropyl, Benzylthiopropyl, Phenylthiopropyl, Furfurylthiopropyl, ß-Hydroxyäthylthioäthyl, ß-Hydroxyäthylthiopropyl, Methylthiobutyl, Äthylthiobutyl, Allylthiobutyl, Hexylthiobutyl. Als Alkylthioalkylreste sind diejenigen bis Cr-S-C. bevorzugt; in den Furfuryl-, Phenyl- und Benzylthioalkylresten iat ebenfalle Alkyl bis 4 C-Atome bevorzugt. Der Carbalkoxyalkylrest R₁ kann beispielsweise sein Carbmethoxymethyl, Carbmethoxyäthyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, wobei solche Subatituenten bevorzugt sind, in denen jeder der Alkylreste bis zu 6 C-Atome hat.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man Benzimidazo1-Derivate der Formel

HHCS-R II

alt Isocyanaten der Formel R.HCO (R₁ hat die oben angegebene Bedeutung) umsetzen, und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln innerhalb eines weiten Temperaturbereiche, vorsugaweise zwischen 20 und 1QO⁰C.

Zur Herstellung der Benzimidazol-Derivate (II) geht man von einem S-Hiederalkylpseudothioharnstoff aus, der in der Form eines Salzes, vorzugsweise als Sulfat, vorliegen kann, und setzt ihn mit 1 bis 2 Äquivalenten eines Chlorameieensäure-

109839/1823

thioesters der Formel

,, ...... , . Gl-C-SR III

„■ .--,.■-.:·■■■ . ° ■ . " , :■ ■-'■-■

um, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Das Reaktionsprodukt ergibt mit o-Phenylendiamin das Benzimidazol-Derivat

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, ein Benzimidazol-Derivat der Formel

IV

mit einem Ami η der Formel R₁NHp (Rj· hat die oben angegebene Bedeutung) in Gegenwart ,Chlorwasserstoff-bindender Verbindungen, wie Trläthylamin, TriTnethylamin, Pyridin, Alkylhydroxiden oder -carbonaten, umzusetzen. .

Die neuen Verbindungen haben eine bemerkenswerte antimykotische Wirkung. Sie sind daher zur Bekämpfung pathogener Pilze geeignet, unter denen hier hautpathogene Pilze zu verstehen sind, nämlich Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Microsporon gypseum und Epidermophyton floccosum. Die Verbindungen können in der Therapie und in der allgemeinen Hygiene verwendet werden. .

Die neuen Verbindungen können nach folgenden Beispielen erhalten werden.

Beispiel 1

22,8 Gewichtsteile Thioharnstoff, in 20 Gewichtsteilen Wässer» werden bei Raumtemperatur mit 25 Gewichtsteilen Dimethylsulfat umgesetzt. Bei 0 bis 5⁰C gibt man 40 Gewichtsteile Chlörämei-

10983 9/1823 _oftlGmAU

- 4 - O.Z. 26 676

sensäurethioäthylester hinzu und neutralisiert auf pH 6,5. In dieses Gemisch werden 32,4 Gewichtsteile o-Phenylendiamin, in Eisessig gelöst, bei 70⁰C eingetragen, worauf man einige Zeit nachrührt. Das 2-Äthylmercaptocarbonylaminobenzimidazol der Formel

/ ₂₅

t 0
H

wird abgetrennt und mit Wasser/Aceton gewaschen. Fp 32O⁰C (Zersetzung).

11 Gewichtsteile des erhaltenen Benzimidazol-Derivats werden in 200 Gewichtsteilen Pyridin gelöst und bei 4O⁰C mit 5,9 Gewichtsteilen Methylthioäthylisocyanat (Annalen £62, 75,(1949)) versetzt. Man rührt bei 40⁰C, bis eine klare Lösung entstanden ist (ungefähr 30 Minuten), fällt mit Wasser die Verbindung

y NHCS-C H

y 6

C=O

NH-CH₂CH₂-S-CH₃

aus der Lösung und kristallisiert sie aus Wasser/Aceton um. Fp. 128 bis 131⁰C. Die Ausbeute an 1-Methylthioäthylcarbamoyl-2-äthylmercaptocarbonyl-amino-benzimidazol beträgt 85 #, bezogen auf das Benzimidazol-Derivat als Zwischenprodukt.

Auf entsprechende Weise lassen sich auch die anderen neuen Verbindungen herstellen, z.B.

Beispiel 2; ^i\^-N

V-NHCS-CH, Fp. 210⁰C (Zersetzung)

-5-109838/1823

O.Z. 26 6?6

Beispiel 3:

NHOS-CH₅ Pp. 29O⁰G (Zersetzung)

C=O NH-C₄H₉

Beispiel 4;

¹^-NHCS-CH,, Pp. 21O⁰C {beginnende

⁵ Zersetzung)

C=O 286⁰C (starke

NH-CH₂-COOC₂H₅ Zersetzung)

Beispiel 5:

NH JS-C₂H₅ Pp. 128 bis 131⁰C

NH-CH₂CH₂-S-GH,

Beispiel 6:

/ NHGS-C₂H₅

o,

C 0 Pp. 104 bis 105 C

3=0

Beispiel 7: Beispiel 8t

NHGS-I-G₅H₇ Pp. 88 bis 89 C

0 C=O NH-CH₂CH₂-S-C₂H₅

έ=ο Pp. 158 bis 159⁰C

10 9839/1823

O.Z. 26

Beispiel 9:

ο,

Pp. 153 bis 155 C (Zersetzung)

Beispiel 10; Beispiel 11: Beispiel 12;

f ü

NH-CH

NHCS-I-C₅H₇

Pp. 147 bis 149 C

Il ^NHCS-C₂H₅ C=O

Pp. 126 bis 128^UC

NH-C₄H₉

	ί	14:	Λ-VfflCSiCH \ ^N/ ]\| 3 7 O=O 0 NH-CH₂CH₂-S-CH₅	JHCS-CH_x & ³ I₂CH₂-S-C₂H₅	Pp.	74°C 136°C	Sintern Zersetzung
Beispiel
	r	^^N 1 *Λ—Α**	Pp.	132	bis 133⁰C
Beispiel

C=O

Pp. 115 bis 116⁰I (Zersetzung)

NH-CH₂-COOC₂H₅

-7-

109839/1823

- Ψ -. O.Z. 26 676

Die Verbindungen wurden durch Elementaranalyse und skopie identifiziert.

Die folgende Tabelle zeigt das in vitro im Reihenverdünnungstest ermittelte Wirkungsspektrum einiger der neuen Verbindungen. R und R₁ in der Tabelle bezieht sich auf die Substituenten in der Formel

109839/1823

ORIGINAL INSPECTED

O CD OO CjO CD

00 CO

VD ι

R	^R1	Trichophyton	Trichophyton	Microsporon	Epidermophyton
		mentagrophytes	rubrum	gypseum	floccosum
CH₃	CH₃			₊₊
CH₃	C₄H₉	⁺		⁺⁺
CH₃	CH₂COOC₂H₅		⁺	⁺⁺	⁺⁺
C₂H₅	CH₂CH₂-S-CH₃			₊₊	₊₊
C₂H₅	CHpCHp-S—CpHj-	-
i-C₃H₇	CHpCHp—S—CpHj-	-	⁺	⁺	⁺

In der Tabelle bedeuten: + wirksam in einer Konzentration von 100 V/ml

++ wirksam in einer Konzentration von 10 y/ml +++ wirksam in einer Konzentration von 1 y/ml

co

O N

ro

ND

NJ

Claims

Patentansprüche 901991Q

in der E einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten, Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Allyl-, Methacryl- oder Benzylrest und R₁ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl, Allyloxyalkyl oder Phenyloxyalkyl, einen Alkyl-, Alkenyl-, furfuryl-, Phenyl- oder Benzyl-thioalkylrest oder einen Carbalkoxyalkylrest bedeuten. -■"■_'■
2. Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Benzimidazol,. wie ; in. Anspruch 1 gekennzeichnet.
3.1 -iyiethylthioäthylcarbamoyl-2-äthylmercaptocarboxylaminobenzimidazol.

Badische Anilin- & Soda-Pabrik AG·

103839/1823

OBKaINALWSf⁵ECTED