DE2134085C3 - Spiramycin-hydrazone - Google Patents
Spiramycin-hydrazoneInfo
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
5 Spiramycin (bekannt)
Spiramycinmoiioaceiat (bekannt)
Spiramycin-hydrazon ι bekannt)
Spiramycin-phenyihydrazon
Spiramycin-phenyihydrazon
ίο (bekannt)
Spiramycin-N.N-dinunnal-
amyihydrazofi
Spiramycin-N.N-diisopropyl-
hydrazon
Spiramycin-N.N-diai'yl-
hydrazon
Spiramycin-N-p'-hyJi oxyäthyl-
N-methylhydra/'Jn
Spiramycin-l-aciino-i-methylihd
Die Erfindung betrifft folgende Spiramycin-hydrazone:
Spiramycin-N.N-dinorvnalamylhydrazon,
Spiramycin-N.N-diisopropylhydrazon,
Spiramycin-N.N-diallylhydrazon,
Spiramycin-N-^-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon,
Spiramycin-l-amino-4-methylpiperazin-
hydrazon,
Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon, Spiramycin-N-cyclohexyl-N-methylhydrazon,
Acetylspiramycin-N-aminopiperidinhydrazon, Spiramycin-N-aminomorphoiinhydrazon.
Spiramycin ist ein Makrolidantibiotikum, welches als Medikament für die Behandlung von Krankheiten
des Menschen, Tieres und der Pflanze wie auch als: Startmaterial für die Herstellung solcher Medikamente
nützlich ist. Spiramycin, das in drei verschiedenen Arten vorkommt, dem Spiramycin I (C45 H78
Ou Na). Spiramycin II (C47 H80 O16 N2) und Spiramycin
III (C48 H88 O16 N2), ist schwer löslich in Wasser
und besitzt eine verhältnismäßig geringe Stabilität bei seiner Verwendung als Ausgangsmaterial für
andere Derivate. Solche bekannten Derivate sind beispielsweise das aus der französischen Patentschrift
1 519 527 bekannte Spiramycinmonoacetat sowie das Spiramycin-hydrazon und Spiramycin-pbenylhydrazon.
Es wurde nun gefunden, daß die obengenannten erfindungsgemäßen Spiramycinhydrazone gegenüber
den genannten bekannten Spiramycinhydrazonen eine bessere antibiotische Wirksamkeit aufweisen. Die
Wirkung wurde an Hand von Vergleichsversuchen geprüft.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse von antibiotischen Aktivitätsversuchen an den Mikroorganismen
Streptococcus faecalis ATCC 10 541 und Staphylococcus aureaus ATCC 6538 P mit bekannten
und erfindungsgemäßen Spiramycinverbindungen zusammengestellt. Die Zahlenwerte geben die kleinste
Entwicklungshemmungskonzentration in (y/ml) an.
Spiramycin-N.phenyi-N-methyl-
hydrazon
Spiramycin-N-cycl'jhoxyl-N-
mcthyihydrazon
Acetylspirarnyciü- \-amino-
piperinhydrazen
Spiramycin-N-amiuomorphoIin-
hydrazon . .
| ATCC 10541 |
ATCC 6538 P |
| 3,125 | 3,125 |
| 12,5 3,125 |
12.5 6,25 |
| 25 | 25 |
| 1,563 | 0,782 |
| 1,563 | 1,563 |
| 3,125 | 1,563 |
| 1,563 | 1,563 |
| 1,563 | 5,563 |
| 1,563 | 1,563 |
| 6,25 | 1,563 |
| 1,563 | 1,563 |
| 0,782 | 0,782 |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die bekannten Spiramycinverbindungen eine vergleichsweise
schlechte antibiotische Wirksamkeit besitzen. Ferner ist es überraschend, daß die erfindungsgemäßen
Hydrazone den bekannten Hydrazonen hinsichtlich der Wirkung deutlich überlegen sind, da Hydrazone
im allgemeinen regelmäßig keine antibiotische Aktivität zeigen.
Die obengenannten erfindungsgemäßen Spiramycinhydrazone werden dadurch hergestellt, daß man
Spiramycin oder Acetylspiramycin in an sich bekannter Weise mit der entsprechenden Hydrazinverbindung
in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die genannten Reaktionskomponenten zu lösen vermag,
umsetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
a) aliphatische und alicyclische Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol,
Propanol und seine Isomeren, Butanol und seine Isomeren, Hexanol, Pentanol und seine
Isomeren, Cyclohexanol, Oktanol und seine Isomeren, oder
b) aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol, oder
c) Mischungen aus (a) und (b).
55
55
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man zunächst das Spiramycin in dem
Lösungsmittel löst und dann das betreffende Hydrazin hinzugibt. Es wird durchweg eine dem Spiramycin ent-
sprechende Menge an dem Hydrazin verwendet, jedoch ist es zu empfehlen, einen geringen Überschuß
an dem Hydrazin zu verwenden, um die Ausbeute zu verbessern. Die Reaktionstemperatur soll zwischen
00C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten
Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 1000C, liegen. Die Reaktionszeit hängt
von den jeweils vorliegenden Bedingungen, wie der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Hydrazin
ab. Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb von 4 Stunden bei eimer Temperatur von 500C vollendet.
Die in den F i g. 1 bis 9 angegebenen IR-Absorptionsspektren
der betreffenden dargestellten Verbindungen (Beispiel 1 bis 9) sind nach der KBr-Tablettenmethode
ermittelt worden, und die F i g. 10 zeigt das NMR-Spektrum (60MHz) des im Beispiel 5
hergestellten Spiramycin-l-amino-^methylpiperazinhydrazons.
Spiramycin-N.N-dinormalamylhydrazon
4 g Spiramj'cin wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge Ν,Ν-di-Normalarnylhydrazin versetzt. Das vereinigte Gemisch wurde .4 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Der Äthylalkohol wurde dann vom Gemisch unter reduziertem Druck abdestillien. Danach wurde der Rückstand unter Verwendung von Äthyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhielt das Spiramycin-Ν,Ν-dinormalamylhydrazon als weißes Pulver vom F. 98 bis 1050C. Die Ausbeute betrug 4 g. Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist in F i g. 1 dargestellt.
4 g Spiramj'cin wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge Ν,Ν-di-Normalarnylhydrazin versetzt. Das vereinigte Gemisch wurde .4 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Der Äthylalkohol wurde dann vom Gemisch unter reduziertem Druck abdestillien. Danach wurde der Rückstand unter Verwendung von Äthyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhielt das Spiramycin-Ν,Ν-dinormalamylhydrazon als weißes Pulver vom F. 98 bis 1050C. Die Ausbeute betrug 4 g. Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist in F i g. 1 dargestellt.
B e i s ρ i e 1 2 a5
Spiramycin-N.N-diisopropylhydrazon
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N1N-Diisopropylhydrazin
versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spiramycin-N,N-diisopropylhydrazon
als weißes Pulver vom F. 121,60C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum
dieser Verbindung ist in F i g. 2 dargestellt.
Beispiel 3
Spiramycin-N.N-diallylhydrazon
Spiramycin-N.N-diallylhydrazon
Beispiel 5
Spiramycin-l-amino^methylpiperazinhydrazon
Spiramycin-l-amino^methylpiperazinhydrazon
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der doppelten Menge 1-Amino-4-4-methylpiperazin
versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spiramycinl-amino-4-methylpiperazinhydrazon
als weißes Pulver vom F. 121 bis 129°C erhalten, dessen NMR-Spektrum
in Fig. 10 und
F i g. 5 dargestellt ist.
F i g. 5 dargestellt ist.
35 IR-Absorptionsspektrum in
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge
Ν,Ν-diallylhydrazin versetzt und gemäß Beispiel 1
umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spirarr.ycin-N.N-diallylhydrazon
als weißes Pulver vom F. 85 bis 98°C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist in F i g. 3 dargestellt.
Beispiel 4
Spiramycin-N-jS-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon
Spiramycin-N-jS-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon
4g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst;
die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-/?- Hydroxyäthyl-N-methylhydrazin versetzt und gemäß
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spiramycin-N-zS-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon
als weißes Pulver vom F. 109 bis 115°C erhalten. Das
IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist in Fig.4
dargestellt.
Beispiel 6
Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon
Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge
N-Phenyl-N-methylhydrazin versetzt und gemäß Beispiel
1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g an Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon als weißes
Pulver vom F. 87 bis 930C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum
dieser Verbindung ist in F i g. 6 dargestellt.
S5 B e i s ρ i e 1 7
Spiramycin-N-cyclohexyl-N-methylhydrazon
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der äquimolaren Lösung
N-Cyclohexyl-N-methylhydrazin versetzt und gemäß
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spiramycin-N-cyclohexyl-N-methylhydrazon als
weißes Pulver vom F. 87 bis 100°C erhalten. Das IR.-Absorptionsspektrum der Verbindung ist in Fig.7
dargestellt.
Beispiel 8
Acetylspiramycin-N-aminopiperidinhydrazon
Acetylspiramycin-N-aminopiperidinhydrazon
4 g Acetylspiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge
N-Aminopiperidinhydrazin versetzt und gemäß Beispiel
1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Acetylspiramycin-N-aminopiperidinhydrazon als weißes
Pulver vom F. 106 bis 116°C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist in F i g. 8
dargestellt.
Beispiel 9
Spiramycin-N-aminomorpholinhydrazon
Spiramycin-N-aminomorpholinhydrazon
4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-Aminomorpholinhydrazin
versetzt und gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 4 g Spiramycin-N-aminomorpholinhydrazon
als weißes Pulver vom F. 127 bis 1310C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum
Jeser Verbindung ist in F i g. 9 dargestellt.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:Spiramycin-hydrazone, wie folgt: Spiraraycin-N.N-dinormalamylhydrazon, Spiramycin-N.N-diisopropylhydrazon, Spiramycin-N.N-diaHylhydrazon, Spiramycin-N-^-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon,Spiramycin-l-amino-4-methylpiperazinhydrazon,Spiramycin-N-phenyl-Nmethylhydrazon, Spiiamycin-N-cyclohexyl-N-methylhydrazon, Acetylspiramycin-N-aminopiperidinhydrazon,Spiramycin-N-aminomorpholinhydrazon.Geprüfte Verbindung
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