DE2134085A1

DE2134085A1 - Neue Derivate des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2134085A1
Application number: DE19712134085
Authority: DE
Inventors: Yasuo Yokohama Kanagawa Nakano Kinichi Machida Tokio Fujimoto, (Japan) P
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1970-07-09
Filing date: 1971-07-08
Publication date: 1972-01-20
Also published as: DE2134087A1; FR2100880B1; DE2134085C3; CH562258A5; FR2100881A1; ZA714546B; FR2100880A1; BE769766A; DE2134085B2; ZA714547B; HU162430B; HU162428B; NL7109554A; NL7109555A; BE769768A; GB1353095A; US3795669A

Description

Andrejewski, Honke & Gesthuysen Patentanwälte

Anwaltsakt·: 57 120/Pe

Diplom-Physiker

Dr. Walter Andrejewski Diplom-Ingenieur Dr.-lng. Manfred Honke Diplom-Ingenieur Harts Dieter Gesthuysen

4300 Essen, den Theaterplatz 3

β. Juli I97I

Patentanmeldung KYOWA HAKKO Κ00Ϊ0 K. K.

6-1, 1-ehome, Qhte-machi, Chiyoda-ku Tokyo- to, Japan

Neue Derivate des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate dea Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung. Im besonderen bezieht sie sich sowohl auf neue Hydrazone des Spiramycins und deren Salze als auch auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Neue Hydrazone des Spiramycins gemäß der vorliegenden Erfindung sind folgende:

Spiramyoin-dimethylhydrazon
Spiramycin-N, N-dinormalamylhydrazon Spiramycin-N, N-diisopropylhydrazon Spiramyoin-N, N-diallylhydrazon
Spiramycin-N-^-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon

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Acetylspiramyoin-dimethylhydrazon Nt

Spiramycin-l-amino-4-raethylpiperazinhydrazon Spiramycin-N-phenyl-H-nietlij'lliydrazon j .-

Spiramycin^N-cyclohexyX-N-iiethylhydrazon ^J ,?

Acetylspiramycin-il-aminopiperidinhydraEon ? J¹

SpiramyGin-N-affiinoaiorpho^inhydrazon. γ JL

ta

.5»

Es gibt drei Typen von Spiramycin* welche als Spiramycin I, Spiramycin II und Spirarayoin III bekannt; sind. In der vorliegenden Begehreibung wird der Ausdruck "Spiramycin" in einem weiteren Sinne verendet, dei» nicht nur die oben aufgeführten drei Spiramyoin-Typen einaohlieSti sondern auch Derivate vom Istertyp, wie g_e B. Mono- wad Di&oety!-Spiramycine.

Spiramycin is« ein makrolidds {aiaoroliae} Antibiotikum des bekannten Typs^ welches als Medileasent £üv> Krankheiten des Menschen, d©s Tieres und der Pflaas© ximu t?1,® auch als Startmaterial für die Produktion solcher Medikamente nützlich ist. Jedoch hat Spiramycin ( im engen Sinne )_s d. h₀ Spiramycin I, Spiramycin II und Spiramycin III, die Nachteile, wie geringe Löslichkeit im Wasser und relativ niedrige Stabilität bei der Verwendung als Startmaterial.

Ober einige Hydrazone des Spiramycins, ζ. B. Spiramycin-hydrazon und Spiramycin-phenylhydrazon ist in Fachkreisen bereits berichtet worden.

Wir haben nun verschiedene neue Typen von Hydrazonen des Spiramycins gefunden. Diese neuen Hydrazone des Spiramycins können leicht erhalten werden, allein durch Modifizieren der Aldehydgruppe des Makrolid-Ringes des Spiramycins. Die Stabilität der so erhaltenen neuen Hydrazone ist besser als die der Spiramycine I, II und III, und außerdem ist es - falls gewünscht - auch möglich, die Säuresalze dieser Hydrazone zu er-

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halten , indem man eine geeignete organische oder Mineralsäure verwendet, Diese Säuresalze werden im Wasser leicht gelöst.

Es ist auch gezeigt worden, daß die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Hydrazone und ihrer Salze denen des Spiramycins I, II und III ganz ähnlich sind, so daß sie als höhere Substituenten für Spiramycin mit zusätzlichen vorteilhaften Ergebnissen verwendet werden können. Außerdem zeigen die Hydrazone des Spiramycins einen bemerkenswerten Effekt bei Schutzversuchen.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, neue Hydrazone des Spiramycins zu schaffen.

Ein weiterer Oegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Produktion neuer Hydrazone des Spiramycins zu schaffen.

Andere Gegenstände und Merkmale der Erfindung werden aus der vorliegenden Beschreibung offenbar werden.

Erfindungsgemäß sehen wir neue Hydrazone des Spiramycins und ein Verfahren zur Produktion dieser Hydrazone vor. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Spiramycin oder dessen Säuresalze einer Reaktion mit einem Hydrazin, bestehend aus Dimethylhydrazin, N-N-Dinormalamylhydrazin, Ν,Ν-Dilsopropylhydrazin, Ν,Ν-Diallylhydrazin, N-^-Hydroxyäthyl-N-methylhydrazin, 1-Amino-4-methylpiperazln, N-Phenyl-N-methylhydrazin, N-Cyclohexyl-lime thy lhydrazin, N-Amlnopiperidin oder N-Aminomorphotin bzw. L J^ deren Salze in einem Lösungsmittel unterworfen wird, das imstande

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ist, die genannten Reaktionsmaterialien zu lösen.

Die für den erfindungsgemäßen Zweck zu verwendenden Lösungsmittel sind im Nachfolgenden veranschaulicht, obgleich auch andere Lösungsmittel, die imstande sind, Spiramycin oder dessen Salz und Hydrazin oder dessen Salz ohne einen schädlichen Einfluß zu lösen, verwendet werden können:

* (a) aliphatische und alicyclische Alkohole mit 1- 10 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol und seine Isomeren, Butanol und seine Isomeren, Hexanol, Pentanol und seine Isomeren, Cyclohexanol, Oktanol und seine Isomeren und dergleichen,

(b) aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol,

(c) Mischungen von (a) und (b), und

(d) Wasser in dem Falle, wenn ein Säuresalz des Spiramycins verwendet wird, alternativ auch Wasser zusammen mit einer solchen Säuremenge, welche der zu verwendenden Spiramyoin-

W Menge äquivalent ist.

Die Reaktionstemperatur liegt unter dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und über 0 ⁰C (vorzugsweise von Zimmertemperatur - 100 ⁰C). Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den verschiedenen Bedingungen, wie der Reaktionstemperatur, den Typen der verwendeten Hydrazine und dergleichen schwanken, jedoch ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden bei 5^{n 0}C vollendet .

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Wie im Vorliegenden beschrieben wird in dem Falle, wenn eine Säure oder ein Säuresalz des Hydrazins in dem Lösungsmittel vorhanden ist, oder alternativ ein Säuresalz des Spiramycins zur Produktion der Salze von Hydrazonen verwendet wird, so ist die Reaktion innerhalb einer kürzeren Zeitperiode sogar dann vollendet, wenn sie bei Raumtemperatur ausgeführt wird»

Die Reaktion kann in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Produktion der Hydrazone 1st vorzuziehen, Spiramycin oder dessen Salz in dem Lösungsmittel zu lösen und erst dann das Hydrazin oder dessen Säuresalz zuzusetzen. Die Menge des verwendeten Hydrazins 1st vorzugsweise äquivalent der Menge an Spiramycin. Es ist vorteilhafter, eine leicht überschüssige Menge an Hydrazin zu verwenden, um eine bessere Ausbeute zu erhalten.

Entsprechend einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung ist es auch möglich, eine organische Säure oder eine Mineralsäure in das Reaktionssystem einzuführen, um ein Säuresalz des Hydrazone des Spiramycin zu erhalten.

Organische Säuren, welche für den erfindungsgemäßen Zweck verwendet werden können, schließen organische Säuren ein, die 1 -10 C-Atome haben, sie werden veranshaulicht durch Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, deren Isomere und dergleichen.

Es ist auch möglich, verschiedene Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasaer-

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stoffsäure, Salpetersäure und dergleichen zu verwenden. Diese Säuren können dem organischen Lösungsmittel zugesetzt werden, während es aber auch möglich ist, ein Säuresalz des Hydrazins oder ein Säuresalz des Spiramycins zur Substitution der Säure und des Hydrazins oder Spiramycins zu verwenden.

Das Hydrazin und die Säure können dem Lösungsmittel getrennt oder gleichzeitig zugesetzt werden. Alternativ ist es aber auch möglich, die Verwendung des Hydrazins und der Säure durch den alleinigen Gebrauch eines Säuresalzes des Hydrazins zu ersetzen. Es ist außerdem möglich, eine Säure dem Hydrazon zuzusetzen, das bereits produziert worden ist, um es dabei in sein Säuresalz zu überführen.

Die nachfolgende Tabelle 1 veranschaulicht die Ergebnisse von antibiotlschen Aktivitätsversuchen der Spiramycin-Derivate an einigen Mikroorganismen, die in Test-Kolben ausgeführt wurden ( bestimmt durch ^M minimum growth inhibition concentration").

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	- 7 - ■	2134085	Staphylococcus aure?us ATCC 6538 P
	Tabelle 1	Minimum growth inhibitio: concentration (vV"/inl)	3.125
		Streptococcus f'ecalis ATCC 10 5²H	12.5
^Ausgangs~	Reagenz	3.125'	6.25
Antibiotikum		12.5	6.25
Spiramycin		6.25	12.5
Acetylspiraniycin		''^\	1.563
Spiramycin	NH₂NHCII₂CH₂Oh*	12.5 ₄	0.782
It	^^CH3	1.563	1.563
Il	_CH5> NNH₂-HCl	1.5631	1.563
Il	CH₃ /~\ NH₂	1.563·	1.563
Il	(H-C₅H₁₁J₂NNH₂	₂ 3.125	1.563
Il	(iso C₃H₇J₂NNH₂	1.563
Il	*1 v/Xl _. ~~V^X1vjfjll _M 1 f. XvXiXi**	1.563	1.563
Il	OHCH₂CH₂		0.782
Il		6.25	12.5
	CH₃	0.782
Il	V -'^> HNlI₂	12.5
Il	Ö NNlI₂
AceIyIspiramycin	.CH, HIU-! \ J

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1.563

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Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Fig. 1 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycindimethylhydrazons unter Verwendung der KBr.-Tabl.-Methode.

Fig. 2 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycindimethylhydrazon-monohydrochlorids unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 5 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin-N, ψ N-dinorraalamylhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-

Methode.

Fig. 4 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin-N, N-diisopropylhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 5 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin-N, N-diallylhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 6 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin-N-

/^•hydroxyäthyl-N-methylhydrazons unter Verwendung der * KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 7 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Acetylspiramycin-dimethylhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 8 aägt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycinl-amino-4-methylpiperazinhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. 9 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazons unter Verwendung der KBr-

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Tabl.-Methode.

Fig. 10 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramyoin-N-cyclohexyl-N-methylhydrazons.

Fig. 11 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Acethylspiramy oin-N-aminopiperidinhydrazons.

Fig. 12 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spirarayoin-N-aminomorpholinhydrazons.

Fig. I^ zeigt ein kernmagnetisches Resonanz-Spektrum (6o HHz) des Splramycln-dimethyXhydrazons in CDCl^.

Fig. 14 zeigt ein kernmagnetisches Resonanz-Spektrum (60 HHz) des Acetylspiramyoln-dimethylhydrazons in CDCI-. ·

Fig. 15 zeigt ein kernmagnetisohes Resonanz-Spektrum (60 HHz) des Spiramycin-l-amino-4-raethylpiperazinhydrazons in

Die Infektion an Mäusen mit dem erfindungsgemäß erhaltenen Splramycin-dimethylhydrazon unter Verwendung von pneuraonialen Dlplokokken ist durch ED₅₀ indiziert:

Spiramyoin-dimethylhydrazon EDc₀ =* 80mg/kg Spiramycin EDr₀ »125 mg/kg

Die nachfolgenden, Jedoch nicht begrenzenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel j.

Synthese von Spiramycin-dlmethylhydrazon:

4 g kristallines Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge ( ca. 0,5 g) 1,1 Dimethylhydrazin versetzt. Das vereinigte Gemisch wurde 4 Stunden am RUckflußkühler gekocht« Der Äthylalkohol wurde von dem Gemisch unter reduziertem Druck abdestilliert. Danach wurde der Rest unter Verwendung von Äthyläther auskristallisiert, und man erhielt weiße, nadeiförmige Kristalle ( ca. 3 g)· Weitere ( ca 1 g ) Kristalle wurden aus der Mutterlauge erhalten. Schmelzpunkt: 202 - 203 °C Unter Beachtung der Tatschen, daß das Zeichen des Aldehyde verschwand und daß ein neues Zeichen infolge der Dimethylgruppe des Dlmethylhydrazons bei 278 ppm im kernmagnetischen Resonanz-Spektrum in CDCl, auftrat, wurde bestätigt, daß dieses Produkt Spiramyein-dimethylhydrazon ist. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum des Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. gezeigt. Das kernmagnetische Resonanz-Spektrum ( 60 HHz) des

* Produktes durch Verwendung von CDCl, ist in Pig. I3 gezeigt.

Beispiel 2

4 g Spiramycin ( ein Gemisch aus I, II und III) wurden einer Reaktion unterworfen, die in gleicher, im Beispiel 1 beschriebener Weise ausgeführt wurde. Danach wurde der Äthylalkohol von dem Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck abdestilliert, und man erhielt ein weißes Pulver. Das kernmagnetische Resonanz-Spektrum und das Infrarot-Absorptions-Spektrum waren vollkommen den im

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Beispiel 1 beschriebenen gleich, wodurch bestätigt wurde, daß das Produkt spiramycin-dimethylhydrazon ist. ^Ausbeute: 4 g.

Beispiel 3

Eine gleiche Reaktion - wie die im Beispiel 2 beschriebene wurde mit dem Unterschied durchgeführt, daß der Äthylalkohol durch Methylalkohol, Isopropylalkohol oder Cyclohexanol ersetzt wurde, um Spiramycin-dimethylhydrazon zu ergeben, welches einen gleichen Schmelzpunkt und Infrarot-Absorptions-Spektrum hatte wie das im Beispiel 1 beschriebene. Ausbeute: 4 g.

Beispiel 4

Eine gleiche Reaktion - wie im Beispiel 2 beschrieben - wurde mit dem Unterschied durchgeführt, daß der Äthylalkohol durch n-Butylalkohol, n-Hexanol oder 2-Äthylhexanol ersetzt wurde, und ergab Spiramycin-dimethylhydrazon mit gleichem Schmelzpunkt und Infrarot-Absorptions-Spektrum - wie das im Beispiel 1 beschriebene. Ausbeute: 4 g.

Beispiel 5

Synthese des Spiraraycin-dimethylhydrazon-monohydrochlorids:

4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge an 1,1-Dimethylhydrazinhydrochlorid versetzt. Nach 10 Minuten wurde das Äthanol aus dem kombinierten GedLsch unter reduziertem Druck abdestilliert, man erhielt ein wasserlösliches, weißes Pulver. En Hinblick auf

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die Beobachtung, daß das Zeichen des Aldehyds verschwand und daß ein neues Zeichen infolge der Dimethy!gruppe des Dimethylhydrazons bei 2,68 ppm im kernmagnetischen Resonanz-Spektrum in Tetradeuteromethanol erschien, wurde bestätigt, daß dieses Produkt Spiramycin-dimethylhydrazon-monohydroChlorid ist. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum des Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 2 gezeigt. Ausbeute: 4 gj Sehmelzpunkt: 159 - 1Ö2 ⁰C.

Beispiel 6

Spiramycin-dimethy lhy drazon, das auf ähnliche, im Beispiel 2 beschriebene Weise erhalten wurde, wurde in Methylalkohol gelöst. Die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzt. Danach wurde der Methylalkohol aus dem Gemisch unter reduziertem Druck abdestilliert, um ein weißes Pulver zu erhalten, das die gleichen physikalischen und chemischen Eigenschaften hatte, wie das im Beispiel 5 beschriebene. Ausbeute: 4 g.

Beispiel 7

Synthese des Spiramycin-N, N-dinormalamylhydrazons:

4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge N,N-Normaldiamylhydrazin versetzt. Die Reaktion wurde auf die gleiche,im Beispiel 2 beschriebene Weise ausgeführt, um ein weißes Pulver zu ergeben. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. j5 gezeigt. Ausbeute: 4gj Schmelzpunkt: 98 - 105 °C·

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Synthese von Spiramycin-NjN-diisopropyhydrazon

4 g Spiramycin in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N,N~Diisopropylhydrazin versetzt. Die Reaktion wurde auf die gleiche, im Beispiel 2 beschriebene Weise ausgeführt. Sie ergab ein weißes Pulver. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl,-Methode in Fig. 4 gezeigt. Ausbeute; 4 g, Schmelzpunkt: 121,6 ⁰C.

Beispiel ft

Synthese von Spiramycin-NjN-diallylhydrazon:

4 g Spiramycin in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge N,N-Dially!hydrazin versetzt. Die Reaktion wurde in der gleichen, im Beispiel 2 beschriebenen Weise ausgeführt, um ein weißes Pulver zu ergeben. Das Infrarot-Absorptions-Spektrura dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 5 gezeigt. Ausbeute? 4 gj Schmelzpunkt: 85 - 98 ⁰C.

Beispiel 10

Synthese von Spiramycin-N-^-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon:

4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-^-Hydroxyäthyl-N-methylhydrazin versetzt. Die Reaktion wurde in der gleichen, im Beispiel 2 be-

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schriebenen Weise ausgeführt. Man erhielt ein weißes Pulver. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 6 gezeigt. Ausbeute: 4 gj Schmelzpunkt: 109 - 115 °C.

Beispiel 11

Synthese von Aoetylspiramyein-dimethylhydrazon:

Unter Verwendung von 4 g Spiramycin wurde die Reaktion in der gleichen, im Beispiel 2 beschriebenen Weise durchgeführt. Das Infrarot-Absörptions-Spektrum des angefallenen weißen Pulvers ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 7 gezeigt. Das kernmagnetische Resonanz-Spektrum (60 MHz) dieses Produktes in CDCl, ist in Fig. 14 gezeigt. Ausbeute: 4 g; Schmelzpunkt: 114 - 118 ⁰C.

Beispiel 12

Synthese von Spiramycin-l-amino-4-methylpiperazinhydrazon:

4 g Spiramycin in 100 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit der doppelten Menge l-Amino-4-methylpiperazin versetzt. Die Reaktion wurde auf die gleiche, im Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt, um ein weißes Pulver zu ergeben, dessen kernmagnetisches Resonanz-Spektrum und Infrarot-Absorptions-Spektrum zeigen, daß das Produkt Spiramycin-1-amino—ifcnethylpiperazinhydrazon ist. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode und das kernmagnetische Resonanz-Spektrum

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(βθ MHz) in CDCl, dieses Produktes sind in den Figuren 8 und 15 gezeigt. Ausbeute: 4 g; Schmelpunkt: 121 - 129°C.

Beispiel 13

Synthese von Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon:

4 g Spiramycin in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-Phenyl-N-methylhydrazin versetzt. Die Reaktion wurde auf die gleiche, im Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt und ergab ein weißes Pulver. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl,-Mdhode in Pig. 9 gezeigt. Ausbeute: 4 gj Schmelzpunkt: 87 - 95°C.

Beispiel 14

Synthese von Spiramycin-N-eyelohexyl-N-methylhydrazon:

4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst , und die Lösung wurde mit der äquimolaren Lösung N-Cyclohexyl-N-raethylhydrazin versetzt. Durch Ausführung der Reaktion auf die gleiche, im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde ein weißes Pulver erhalten. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 10 gezeigt. Ausbeute: 4 gj Schmelzpunkt: 87 - 100 ⁰C.

Beispiel 15

Synthese von Acetylspiramyoin-N-aminopiperidinhydrazon:

4 g Acetylspiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-Aminopiperidin versetzt.

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Die Reaktion wurde auf die gleiche, im Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt. Sie ergab ein weißes Pulver, Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 11 gezeigt. Ausbeute: 4 g; Schmelzpunkt: 106 - 116 ⁰C.

Beispiel 16

Synthese von Spiramycin-N-amino-morpholinhydrazon:

4 g Spiramycin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge N-Aminomorpholin versetzt. Die Reaktion wurde in der gleichen, im Beispiel 2 beschriebenen
Weise ausgeführt, um ein weißes Pulver zu ergeben. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 12 gezeigt. Ausbeute: 4 g; Schmelzpunkt: 127 - IJl ⁰C.

Ansprüche:

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Claims

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Patentansprüche

Spiramycin-hydrazone, ausgewählt aus folgenden Gruppen:

Spiramyoin-dimethylhydrazon Spiramycin-N> N-dinormalamylhydrazon Spiramyein-N, N-diisopropylhydrazon Spiramycin-N, N-diallylhydrazon Spiramycin-N-^-hydroxyäthyl-N-raethylhydrazon Acetylspiramycin-dimethylhydrazon Spiramycin-l-amino-4-methylpiperazinhyärazon Spiramycin-N-phenyl-N-methylhydrazon Spiraraycin-N-cyelohexyl-N-methylhydrazon A oe tylspiramyc in-N- aminopiperidinhydrazon Spiramycin-N-aminomorphofInhydrazon

+ c

2. Verfahren zur Gewinnung von Spiramycin-hydrazonen, au's-y, gewählt aus den Gruppen:

Spiramycin-dimethylhydrazon Spiramycin-N, N-dinorraalamylhydrazon Spiramycin-N, N-diisopropylhydrazon Spiramycin-N, N-diallylhydrazon Spiramyein-N-p-hydroxyäthyl-N-methylhydrazon Acetylspiramycin-dimethylhydrazon Spiramyoin-l-amino-4-m©thylpiperazinhydrazon Spiramycin-N-phenyl-N-raethylhydrazon Spiramycin-N-oycloexy1-N-methylhydrazon Aoetylsplramyoin-N-amlnop^iperidinhydrazon Spiramy.o in-N-aminomorpho|finhy drazon

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dadurch gekennzeichnet, daß Spiramycin oder dessen Säuresalz der Reaktion mit einem Hydrazin, wie Dime thy lhydrazin; N, N-Dinormalamylhydrazinj N,N-Diisopropylhydrazin; N,N-Diallyl* hydrazin, N-^-Hydroxyäthyl-N-methylhydrazinj l-Amino-4-methylpiperazin; N-Phenyl-N-methylhydrazinj N-Cyclohexyl-N-methylhydrazinj N-Aminopiperidin oder N-Aminomorphorin, und deren Säuresalzen in einem Lösungsmittel unterworfen wird, das imstande ist, die Reaktionsmaterialien zu lösen.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt wird aus

(a) einem aliphatischen Alkohol mit 1-10 C-Atomen,

(b) einem alicyelischen Alkohol mit 1-10 C-Atomen und

(c) einem aromatischen Alkohol.

4. Verfahren nach Anspruch 3>, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus wenigstens einem der folgenden !»steht: Methanol, Äthanol, Propanol und seinen Isomeren, Butanol und seinen Isomeren, Hexanol, Pentanol und deren Isomeren, Cyclohexanol, Oktanol und deren Isomeren. *

5· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzylalkohol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Säuresalz das salzsaure Salz ist.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bis zu 0 ⁰C durchgeführt wird.

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