DE2255167C2

DE2255167C2 - Verfahren zur Trennung einer α-(verätherten Oximino)-carbonsäure in die syn- und anti-Bestandteile

Info

Publication number: DE2255167C2
Application number: DE2255167A
Authority: DE
Inventors: Janice Harrow Middlesex Bradshaw; Godfrey Basil Greenford Middlesex Webb
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1972-05-08
Filing date: 1972-11-10
Publication date: 1983-06-30
Also published as: JPS5755713B2; CH577439A5; NL177825C; DE2255167A1; FR2184259A5; AT328430B; US3903113A; GB1404221A; ATA958172A; NL7215230A; JPS4924901A; BE791214A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung einer ^-(verätherten Oximino)-carbonsäure in die syn- und anti-Bestandteile.

In den belgischen Patenten 7 78 630, 7 78 631, 7 83 448 und 7 83 449 wird eine Anzahl von 7/J- Acylamidocephalosporansäure- und 6/J-Acylamidopenicillansäure-Derlvaten beschrieben, worin die Acylamld-Gruppe eine z-(Hydroxyimino-, Acyloxyimino- oder verätherte OxI-mino)-acylamido-Gruppe ist. Solche Verbindungen können als Mischung der syn- und anti-Isomeren auftreten, sie werden jedoch bevorzugt in im wesentlichen reiner isomerer Form (beispielsweise enthaltend mindestens 75% des syn- oder anii-lsomeren) hergestellt oder verwendet, bedingt durch die bemerkenswerten unterschiedlichen antlbioilschen Eigenschaften, die die syn- und anti-Isomerer» einer bestimmten Verbindung dieser Art zeigen.

Die genannten ;z-(Hydroxyimino, Acyloxyimino oder verätherten OxlmincO-acylamidopenlcillin- und cephalosporin-Derivate können beispielsweise hergestellt werden, Indem man ein 6-Amlnopenlclllansäure- oder 7-Aminocephalosporansäure-Derivat mit einem Acylierungsmittel kondensiert wie einem Acylhalogenid. Säureanhydrid oder aktivierten Ester entsprechend oder enthaltend einen Vorläufer für die gewünschte jr-(Hydroxy-Imino, Acyloxyimino oder verätherte Oximino)-acylgruppe. oder indem man ein aktiviertes Penicillin- oder Cephalosporin-Derival. wie ein 6- oder 7-Isocyanat-Derivat, mit einer Sflure kondensiert, die einem Vorläufer for die gewünschte Acylgruppe entspricht oder diesen enthüll.

Wird ein Acyljerungsmittel verwendet, so leitet sich dieses im allgemeinen von der entsprechenden Säure ab. Bei diesen Verfahren ist im allgemeinen die Herstellung einer Säure der Formel

R"- C :N0R"· COOH

erforderlich, worin R" ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine verätherte einwertige organische Gruppe, an das Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom gebunden, bedeuten, wobei eine solche Säure im allgemeinen als Mischung eines syn-Isomeren entsprechend der Formel

R"— C-COOH

OR'

und eines anti-Isomeren entsprechend der Formel R"—C-COOH

R"O

N
/

worin R" und R" die oben gegebenen Definitionen besitzen, gewonnen wird. Alternativ kann eine solche Mischung hergestellt werden, indem man die beiden Isomeren äquilibriert. [Die obigen Konfigurationen wurden auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser (Can.J.Chem., 1961. 39. 1340) zugeordnet.] Um die Anzahl der Reaktionsstufen, bei denen das Penicillin- oder Cephalosporin-Reagens teilnimmt und wo ein im wesentlichen isomer reines Endprodukt gewünscht wird, möglichst klein zu halten, ist es wünschenswert, daß die Säure der Formel I oder ein Derivat davon, die bei der Herstellung vewendet werden, in im wesentlichen reiner isomerer Form erhalten werden, bevor die Umsetzung mit dem Penicillin· oder Cephalosporin-Reagens stattfindet. Bekannte Trennverfahren, wie Kristallisation- oder präparative Dünnschichtenchromatographie versagen entweder wenn man eine adäquate Trennung der syn- und anti-Isomereo der Säuren der Formel I oder deren Derivate erreichen will, oder sind unzweckmäßig. Es besteht daher ein Bedarf für ein verbessertes Trennverfahren.
Es wurde nun gefunden, daß Säuren der Formel II, R" und R\ die vorstehende Bedeutung haben. In Ihre Bestandteile, die syn- und anti-isomeren durch selektive Hydrolyse eines Esters der Isomeren Mischung getrennt werden können. Es wurde gefunden, daß der anti-Ester bevorzugt hydrolysiert werden kann und als freie Säure (im allgemeinen in Form eines Salzes) von dem zurückbleibenden neutralen syn-Ester abgetrennt werden kann. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Trennung der syn- und anti-Bestandteile einer a-(verätherten Oximlnol-carbonsäure der Formel

R" C : NOR'COOII

worin R" ein Wasserstoffatom. einen Phenylrest oder

einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rfng, der mindestens ein O-, N- oder S-Atom enthalt, und R* einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einer, Benzyt- oder Thien-2-yl-methylrest bedeuten, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man deren Alkylesier, wobei sich der Alkylrest von einem Alkanol mil I bis 6 Kohlenstoffatomen ableitet, bei -2(T bis +80° C mit mindestens I Äquivalent einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Tetrabutylammoniumhydroxyd, in einem Lösungsmittel hydrolisiert, die gebildete anti-Säure von dem zurückbleibenden syn-Ester abtrennt und anschließend gewünschtenfalls den syn-Ester unter basischen Bedingungen hydrolisiert und die entstehende syn-Säure isoliert.

Die selektive Hydrolyse kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung der isomeren Mischung der Ester mit einer Base vorzugsweise unter Verwendung von mindestens einem Äquivalent Base, bezogen auf die insgesamt vorhandene Estermenge, behandelt.

Die verwendete Base wird von ihrer Löslichkeil in dem Reaktionsmedium, das verwendet wird, abhängen, aber im allgemeinen kana beispielsweise ein Alkali oder Efdaikalihydroxyd wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, ein Alkalicarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalihydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumhydroxyd oder ein Tetralkylammoniumhydroxyd wie Tetra-n-butylammoniumhydroxyd verwenden. Man kann ebenfalls geeigne;" Puffersysteme, die sich beispielsweise von Natriumphosphat oder Natriumacetat ableiten und einen pH-Wert von beispielsweise 7,5 besitzen, verwenden. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen von - 20 bis + 80° C, beispielsweise 0 bis 30° C, und bevorzugt bei Zincnertemperatur durchgeführt.

Eine Vielzahl von Lösungsmittelsystemen kann für die selektive Hydrolyse verwendet werden. Diese enthalten üblicherweise Wasser und ein Co-Lösungsmittel, das bei den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist, und sie dienen dazu, um das Ester-Derivat zu lösen. Geeignete Lösungsmittel umfassen homogene Systeme wie wäßrige Alkohole, beispielsweise wäßriges Methanol oder wäßriges Äthanol, wäßrige cyclische Äther, beispielsweise wäßriges Dioxan oder wäßriges Tetrahydrofuran, und wäßrige Ketone, beispielsweise wäßriges Aceton. Zwei-Phasen-Systeme, beispielsweise Wasser und ein alfphatischer Äther wie Diäthyläther, können gleichfalls verwendet werden.

Der Verlauf der selektiven Hydrolyse kann beispielsweise durch Titrierung eines aliquoten Teils der Reaktionslösung, um die Menge an freigesetzter Säure zu bestimmen, oder durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Die Hydrolyse kann durch Ansäuern gestoppt werden, und die freigesetzte anti-Säure durch übliche Verfahren, wie Extraktion mit Base, beispielsweise mit wäßrigem Natriumcarbonat, abgetrennt werden. Die restliche neutrale syn-Esterfraktion wird dann gleichfalls unter basischen Bedingungen hydrolysiert, beispielsweise durch Zugabe einer weiteren Base, wobei die Reaktionsbedingungen heftiger sind und/oder ein längerer Zeltraum angewendet wird, um die syn-Säure freizusetzen, die dann extrahiert und nach üblichen Verfahren aufgearbeitet werden kann.

Der Zeitpunkt, zu dem dje Hydrolyse beendet wird, um die Extraktion der anti-Säure zu ermöglichen, kann variiert werden, um eine optimale Reinheit des gewünschten Isomeren zu erreichen. Wenn das anti-Isomere das gewünschte Hauptprodukt ist, kann es bevorzugt sein, die Hydrolyse etwas früher zu beenden, um die Freisetzung der syn-Säure, die als Verunreinigung vorhanden isi, klein zu halten. Wenn andererseits die syn-Säure das gewünschte Hauptprodukt Ist, kann die

;=· ursprüngliche Teilhydrolyse eiwas verlängert werden, um eine maximale Verseifung des anti-Esters zu gewährleisten und somit eine maximale Entfernung des sekundären anti-Isomeren sicherzustellen.
Im allgemeinen können die getrennten Isomeren, die

ι» nachdem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, jeweils einen kleinen Teil an dem anderen Isomeren enthalten. Der Isomeren-Gehalt der Hauptfraktion ist jedoch ausreichend hoch, um die Verunreinigung an dem nur in kleiner Menge vorhandenen Isomeren durch eine

.'" einzige Reinigungsstufe zu entfernen.

Die eingesetzte a-(verätherte Oximino)-carbonsäure ist, wie in den oben erwähmen Patenten beschrieben wurde, beispielsweise durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel

R" · CO · COOH

(IV)

worin R" die oben gegebene Definition besitzt, oder eines Esters davon mit einer Verbindung R^ftONHj, worin R^h die oben gegebene Definition besitzt, hergestellt worden.

Wird eine freie Säure der Formel IV verwendet, so kann die entstehende Säure der Formel II in ein Esterderival gemäß einem bekannten Verfahren übergeführt werden.

Die Verätherung und Veresterung der freien Säure der Formel IV kann auch in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, wobei man einen Ester der Formel

R"· C- COOR*

•N

OR*

⁴> erhält, worin R" und R* die oben gegebenen Definitionen besitzen, und wobei dieser Ester direkt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann.

Wie oben angegeben, kann die Gruppe R" in der Formel Il auch eine 5- oder ögliedrige heterocyclische *> Gruppe sein, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und O enthält, beispielsweise Thien-2-yl, Thien-3-yl. Furyl wie Fur-2-yl, Pyridyl wie Pyrid-3-yl, Pyrrolyl, N-substitulertes Pyrrolyl, beispielsweise N-Methylpyrrolyl, Isothiazolyl, Thladiazolyl, Oxadlazolyl, 3- oder 4-Isoxa^v> zolyl, substituiertes 3- oder 4-Isoxazolyl, beispielsweise 3-Aryl-5-methylisooxazoI-4-yl.

Wenn R" In der Formel II eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann sie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, !sofc⁰ butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Octyl-Gruppe sein.

Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Trennung einer *-(verätherten Oximino)-carbonsäure der Formel

R* - C : NOR" · COOH

(Π)

worin R" ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein O-, N- oder S-Atom enthält, und R" einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Thien-2-yl-methylrest bedeuten, in die syn- und anti-Bestandteile dadurch gekennzeichnet, daß man deren Alkylester, wobei sich der Alkylrest von einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableitet, bei -20° bis +80° C mit mindestens I Äquivalent einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Tetrabutylammoniumhydroxyd, in einem Gemisch aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Wasser hydrolysiert, die gebildete anti-Säure von dem zurückbleibenden syn-Ester abtrennt, anschließend den syn-Ester unter basischen Bedingungen hydrolysiert und die gebildete syn-Säure isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 30° C, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Esterhydrolyse in wäßrigem Methanol oder Alkanol durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die freigesetzte anti-Säure durch Extraktion mit einer Base, wie wäßrigem Natriumcarbonat, abgetrennt wird.