DE60002922T2

DE60002922T2 - Verfahren zur herstellung und isolierung von 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a

Info

Publication number: DE60002922T2
Application number: DE60002922T
Authority: DE
Inventors: François BASSET; Thierry Durand; Ronan Guevel; Patrick Leon; Frederic Lhermitte; Gilles Oddon; Denis Pauze
Original assignee: Merial SAS
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: ES2202215T3; DK1242439T3; AR027021A1; ZA200205697B; BR0016506B1; NZ519802A; PL355573A1; EP1242439B1; CA2394623C; ATE240967T1; CN1411465A; DE60002922D1; BRPI0016506B8; CA2394623A1; AU2687001A; JP2003518133A; PL201837B1; FR2802534A1; PT1242439E; EP1242439A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von 9-Deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A (anschließend als 9(Z)-Erythromycinoxim oder 9(Z)-Oxim bezeichnet) aus dem entsprechenden E-Isomer.
Sie liegt auf dem Gebiet der Makrolidantibiotika vom Typ Erythromycin und ist insbesondere auf deren Aza-Makrolidderivate gerichtet, die Gegenstand der Patentanmeldung EP 0 508 699 sind und die allgemeine Formel
besitzen, in welcher R ein Wasserstoffatom und eine gegebenenfalls substituierte C₁- bis C₁₀-Alkyl-, C₂- bis C_l0-Alkenyl- oder C₆- bis C₁₂-Arylsulfonylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen werden aus Erythromycin erhalten, und ihre Synthese erfordert zwei Hauptstufen, die

– Bildung des Macrocyclus 8a-Azalid aus dem zum entsprechenden 9(Z)-Oxim isomerisierten 9(E)-Erythromycinoxim, der anschließend einer stereospezifischen Beckmann-Umlagerung unterworfen wird, und
– Modifizierung der "Cladinose-Gruppe" in 4-Stellung, die in der Umwandlung von 4(S)-OH in 4(R)-NH₂ besteht.

Die Erfindung betrifft insbesondere die erste Stufe dieser Synthese und hat ein neues Verfahren zur Isomerisierung des 9(E)-Erythromycinoxims und Isolierung des resultierenden 9(Z)-Oxim-Isomers zur Aufgabe, das sich wie folgt veranschaulichen lässt:
Diese Isomerisierungsstufe ist insbesondere Gegenstand der Patentanmeldung EP 0 503 949 , gemäß welcher das 9(Z)-Oxim mit der Formel (I) erhalten wird, indem das (E)-Isomer mit der Formel (II) mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, das vorzugsweise Ethanol ist, behandelt wird. Der nach Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat und einer wässrigen Lösung aufgenommen, die anschließend mit Ethylacetat erneut extrahiert wird, um zu einem ein Oximgemisch enthaltenden Rohprodukt zu führen. Das rohe Oximgemisch wird anschließend in Methylenchlorid aufgenommen und danach filtriert. Der erhaltene Feststoff wird dann in Ethylacetat und einem Nicht-Lösungsmittel (Nitromethan) aufgenommen und anschließend in Ethylacetat durch aufeinander folgende Fällungsstufen mit Methylenchlorid und Filtrationsstufen auskristallisiert oder gereinigt.
Die bisherigen Bedingungen sind jedoch nicht auf den Industriemaßstab übertragbar.
Jenes Verfahren erfordert Aufkonzentrationen der Reaktionsmasse in Ethanol und derjenigen in Ethylacetat bis zur Trockne.
Er erfordert auch die Verwendung von chlorierten Lösungsmitteln, die aus Umweltschutzgründen unerwünscht sind.
Schließlich enthält das isolierte Produkt noch das (E)-Isomer, und mehrere erneute Aufnahmen in einem Ethylacetat und Methylenchlorid enthaltenden Medium sind erforderlich, um das gewünschte (Z)-Isomer (durch "Ausschütteln") auszukristallisieren und mit einer akzeptablen Isomerreinheit zu isolieren.
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, eine effiziente Alternative zum bekannten Verfahren bereitzustellen, die es erlaubt, die zuvor genannten Nachteile zu beheben.
Somit hat die Erfindung zur Aufgabe, ein vereinfachtes Verfahren bereitzustellen, das im Industriemaßstab leicht durchführbar ist und es erlaubt, das 9(Z)-Oxim mit zufrieden stellender Isomerreinheit zu erhalten.
Eine erfindungsgemäße Aufgabe ist es weiterhin, insbesondere den Einsatz chlorierter Lösungsmittel, die aus Umweltschutzgründen störend sind, sowie die aufwendige Aufreinigung durch "Ausschütteln" in einem Ethylacetat/Methylenchlorid-Gemisch zu vermeiden.
Die Erfindung hat zum Gegenstand ein Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A mit der Formel (I )
das nacheinander die Stufen umfasst, die darin bestehen:

– 9-Deoxo-9(E)-hydroxyiminoerythromycin A mit der Formel (II)
mit einer Base in Wasser umzusetzen,
– das Reaktionsgemisch bis auf einen pH-Wert von 9 bis 11 anzusäuern,
– ein organisches Lösungsmittel zu dem Gemisch zuzugeben,
– gegebenenfalls die resultierende organische Phase im Vakuum aufzukonzentrieren und
– das gewünschte 9(Z)-Erythromycinoxim zu isolieren.

Entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Abwandlung wird zur Umsetzung des 9(E)-Oxims mit der Formel (II) ein organisches Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon, insbesondere Aceton, zum Wasser zugegeben.
Von den Erfindern ist überraschenderweise festgestellt worden, dass 9-(E)-Erythromycinoxim, suspendiert in Wasser und gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon versetzt, ohne ein alkoholisches Lösungsmittel mit einer Base isomerisiert und anschließend das gewünschte Isomer direkt nach Neutralisation des Salzes aus der Reaktionssuspension extrahiert und mit zufrieden stellender Reinheit isoliert werden kann.
Somit ist festgestellt worden, dass das gewünschte (Z)-Isomer durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Ethylacetat, das die Auslösung der Kristallisation erlaubt, zur Reaktionssuspension ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels zum Medium erhalten werden kann. Gegebenenfalls kann dieses in der Lage sein, mit dem 9(Z)-Oxim ein unlösliches oder schwach lösliches Solvat zu bilden. Es erfordert keine anschließenden Auskristallisationen.
Entsprechend einer Ausführungsform erstreckt sich die Erfindung somit auf die Verwendung eines beliebigen organischen Lösungsmittels, das in der Lage ist, die Auskristallisation des 9(Z)-Oxims, insbesondere durch Aufkonzentrierung, in dem Lösungsmittel nach Isomerisierung in Wasser auszulösen, während das (E)-Isomer überwiegend in dem Medium gelöst bleibt.
Gemäß einer bevorzugten Abwandlung wird die eigentliche Isomerisierung in Wasser durchgeführt, zu welchem ein organisches Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon zugegeben worden ist, das in der Lage ist, wie weiter oben erwähnt, mit dem (Z)-Isomer ein auskristallisierbares Solvat zu bilden.
Somit ist ein vereinfachtes Verfahren entwickelt worden, das es erlaubt, sich von der Ausfällung mit Methylenchlorid sowie der mehrstufigen Reinigung, die im bekannten Verfahren erforderlich ist, zu lösen.
Weiterhin ist von den Erfindern festgestellt worden, dass vorteilhafterweise die Mutterlaugen (die ein Gemisch aus E- und Z-Isomer enthalten), die nach der Isolierung des auskristallisierten (Z)-Isomers erhalten werden, zurückgeleitet werden können, indem erneut eine wässrige Suspension des Gemischs aus Isomeren gebildet wird, die sie nach Entfernung des größten Teils des vorhandenen organischen Lösungsmittels enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anschließend näher beschrieben.
Es besteht vor allem darin, das in Wasser suspendierte 9(E)-Erythromycinoxim mit einer vorzugsweise wasserlöslichen Base zu behandeln.
Entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Abwandlung wird das 9(E)-Oxim mit der Base in einem wässrigen Medium umgesetzt, das aus Wasser, gemischt mit einem organischen Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon, gebildet wird, und vorteilhafterweise in der Lage ist, mit dem 9(Z)-Oxim ein auskristallisierbares Solvat zu bilden, während das (E)-Isomer überwiegend in Lösung bleibt. Dabei wird das Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon vorzugsweise aus Dialkylketonen, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt, wobei es sich typischerweise um Aceton handelt.
Anschließend wird die Base zugegeben, um die Isomerisierungsreaktion stattfinden zu lassen.
Als Beispiele für die Base sind Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniumverbindungen, Carbonate und Alkoxide zu nennen. Sie besteht vorzugsweise aus Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid.
Die Base wird mit einer Menge von vorzugsweise 1 bis 10 Moläquivalenten und vorzugsweise 2 Moläquivalenten pro 9(E)-Oxim eingesetzt.
Die Zugabe der Base zum 9(E)-Oxim führt zu dessen Deprotonierung und erlaubt es, die Gleichgewichtsbedingungen mit dem (Z)-Isomer zu erreichen.
Der pH-Wert des Reaktionsmediums beträgt im Allgemeinen 11,5 bis 14.
Die anschließende Behandlung, die auf das Gemisch angewendet wird, erlaubt es, dieses Gleichgewicht zu verschieben und vorzugsweise das 9(Z)-Oxim in Form des Solvats zu isolieren.
Die Umsetzung wird im Allgemeinen in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Das Z/E-Verhältnis ist temperaturabhängig, wobei es bevorzugt ist, die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 25°C und besonders bevorzugt von etwa 20°C durchzuführen.
Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise 6 bis 24 Stunden lang gerührt.
Das gewünschte (Z)-Isomer wird anschließend mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Ethylacetat, oder einem anderen gleichwertigen Mittel extrahiert.
Dazu wird das Reaktionsgemisch zunächst bis auf einen pH-Wert von vorzugsweise 9 bis 11 und besonders bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 9,5 bis 10 angesäuert. Dazu wird vorzugsweise Salzsäure, Essigsäure oder Natriumhydrogencarbonat verwendet.
Zur Durchführung dieser Ansäuerungsstufe wird das Gemisch vorzugsweise auf eine Temperatur von unter 20°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 10°C abgekühlt.
Um die Auskristallisation des gewünschten (Z)-Isomers auszulösen, wird anschließend ein organisches Lösungsmittel zum Reaktionsmedium zugegeben.
Wird die Isomerisierungsreaktion in Wasser durchgeführt, wird/werden entsprechend einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform Ethylacetat oder andere Lösungsmittel, die äquivalente Auskristallisationseigenschaften für das (Z)-Isomer haben, eingesetzt.
Unter "Lösungsmittel, die äquivalente Eigenschaften für die Auskristallisation des (Z)-Isomers besitzen" sind alle Lösungsmittel zu verstehen, die in der Lage sind, die Auskristallisation des 9(Z)-Oxims auszulösen, insbesondere durch Aufkonzentrierung der organischen Extraktionsphase, während das (E)-Isomer überwiegend in Lösung bleibt.
Es wird angenommen, dass entsprechend dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform das (Z)-Isomer direkt aus dem Reaktionsmedium extrahiert und durch Aufkonzentrieren im organischen Extraktionsmittel auskristallisiert werden kann. Wenn die Isomerisierungsreaktion in einem Wasser/Dialkylketon-Gemisch durchgeführt wird, fällt das Solvat des (Z)-Oxims mit dem Dialkylketon am Ende der Neutralisierung aus. Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Ethylacetat oder Methylbutylether erlaubt es, das Z/E-Verhältnis zugunsten des gewünschten (Z)-Isomers bei der Filtration des Solvats mit Dialkylketon zu verbessern. Weiterhin erlaubt es ein Ester wie Ethylacetat die anschließende Trocknung des (Z)-Oxims noch zu verbessern, indem die Entfernung des Lösungsmittels vom Typ Dialkylketon begünstigt wird.
In der Extraktionsstufe wird die Temperatur des Reaktionsmediums vorzugsweise auf Umgebungstemperatur (etwa 25 bis 30°C) gesenkt, was das Dekantieren erleichtert.
Nach dem Dekantieren wird die wässrige Phase vorzugsweise erneut unter den weiter oben genannten Bedingungen extrahiert.
Gegebenenfalls werden die organischen Extraktionsphasen vereinigt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um die Auskristallisation des gewünschten (Z)-Isomers aus dem Medium auszulösen.
Die Temperatur des Reaktionsmediums wird während dieses Aufkonzentrierungsvorgangs, der vorzugsweise mehrere Stunden (etwa 4 bis 5 Stunden) lang durchgeführt wird, vorzugsweise auf unter 35°C gehalten.
Das gewünschte (Z)-Isomer wird dann durch Filtration isoliert. Dazu wird die Reaktionsmasse vorzugsweise auf zwischen 10 und 25°C gehalten und vorzugsweise bis auf eine Temperatur von etwa 10°C abgekühlt.
Das (Z)-Isomer wird mit einem Z/E-Verhältnis von größer als 90/10 und typischerweise von 93/7 bis 98/2 gewonnen.
Erfindungsgemäß können die nach der Filtration gewonnenen Mutterlaugen, die im Wesentlichen das 9(E)-Oxim enthalten, erneut wie zuvor beschrieben behandelt werden.
In diesem Fall wird der größte Teil des Ethylacetats oder eines anderen Extraktionsmittels im Vakuum in einem Wasserbad abdestilliert, bis davon beispielsweise nur 3 bis 4% übrigbleiben.
Dann werden gegebenenfalls ein Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon und die Base wie weiter oben beschrieben zugegeben, um eine neue Isomerisierung des vorhandenen 9(E)-Oxims und anschließend die Isolierung des gebildeten 9(Z)-Oxims unter den weiter oben genannten Bedingungen durchzuführen.
Je nach dem Extraktionslösungsmittel kann man gezwungen sein, aufgrund einer möglichen Verseifung des Lösungsmittels eine größere Menge der Base zuzugeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass nur ein einziges Extraktionsmittel, das im Allgemeinen nicht chloriert ist, verwendet wird und daher keine mehrfachen erneuten Aufnahmen erforderlich sind, um die Auskristallisation des gewünschten Isomers zu erhalten. Es kann daher unter industriellem Gesichtspunkt leicht durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anschließend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1: Isomerisierungsreaktion in Wasser
In einen homothetischen 1-Liter-Reaktor mit Stickstoffatmosphäre wurden 9-(E)-Erythromycinoxim (II) (50 g, 0,065 mol, 1 Äq.) und Lithiumhydroxid, LiOH·H₂O (5,7 g, 0,133 mol) gefüllt und anschließend destilliertes Wasser (500 ml) zugegeben, indem der Trichter, der dazu diente, die Feststoffe zuzugeben, gut gespült wurde.
Die so erhaltene 9-(E)-Erythromycinoxim-Suspension wurde 9 Stunden lang oder länger bei einer Temperatur von etwa 16°C (oder Umgebungstemperatur) gerührt. Die Solltemperatur wurde anschließend auf etwa 10°C abgekühlt und 1 N HCl 1 h 30 min oder länger derart zugegossen, dass der pH-Wert der Reaktionsmasse auf etwa 9,5 gebracht wurde.
Die so erhaltene Suspension wurde mit Ethylacetat (300 g) extrahiert. Zur Verbesserung der Extraktion wurde die Reaktionsmasse auf etwa 25 bis 30°C erwärmt. Nach Dekantieren wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 × 225 g) gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend im Vakuum durch partielles Abdestillieren des Ethylacetats aufkonzentriert. Die Reaktionsmasse wurde anschließend etwa 1 h 30 min lang auf etwa 10°C abgekühlt und anschließend filtriert.
Nach Filtration und Trocknung wurden 32 g 9-(Z)-Erythromycinoxim (I) (Verhältnis von Z : E = 96 : 4, durch ¹H-NMR) isoliert. Die abgetrennten Mutterlaugen (97 g) konnten wie im Beispiel 2 beschrieben wieder verwendet werden.
Beispiel 2: Wiederverwendung der Mutterlaugen
In einen homothetischen 1-Liter-Reaktor mit Stickstoffatmosphäre wurden die Filtrationsmutterlaugen (97 g) gefüllt und wurde anschließend destilliertes Wasser (500 ml) zugegeben. Das Ethylacetat wurde im Vakuum abdestilliert, bis nur 3 bis 4 Gew.% Ethylacetat übrig blieben. Anschließend wurde Lithiumhydroxid, LiO·H₂O (4,7 g, 0,109 mol) zugegeben.
Die so erhaltene Suspension des Gemischs aus Z- und E-Erythromycinoxim wurde 10 Stunden oder länger bei einer Temperatur von etwa 16°C (oder Umgebungstemperatur) bei etwa 800 U/min gerührt. Die Solltemperatur wurde anschließend auf etwa 10°C abgekühlt und 1 N HCl 1 h 30 min oder länger derart zugegossen, dass der pH-Wert der Reaktionsmasse auf etwa 9,5 gesenkt wurde. Danach wurde Ethylacetat (300 g) zugegeben und anschließend die Masse auf etwa 25 bis 30°C erwärmt. Nach Dekantieren wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 × 225 g) gegenextrahiert. Die organische Phase wurde schnell in den Reaktor gefüllt und anschließend im Vakuum durch partielles Abdestillieren des Ethylacetats bis auf ein rührfähiges Mindestvolumen auf konzentriert. Die erhaltene Reaktionsmasse wurde danach etwa 1 h 30 min lang auf etwa 10°C abgekühlt und anschließend filtriert.
Nach Filtration und Trocknung wurden 6 g 9-(Z)-Erythromycinoxim (I) (Verhältnis von Z : E ≥ 96 : 4, durch ¹H-NMR) isoliert.
Gewichtsausbeute = 76%.
Beispiel 3: Isomerisierungsreaktion in einem Wasser/Aceton-Gemisch
In einen mit Stickstoff inertisierten 1-Liter-Reaktor wurde 9(E)-Erythromycinoxim A (115 g, 0,150 mol, 1 Äq.) und anschließend Trinkwasser (220 g) und Aceton (272 g) gefüllt und der Trichter gut gespült. Die so erhaltene Suspension wurde mit 30%iger Natronlauge (38 g, 1,9 Äq.) behandelt und anschließend 8 Stunden oder länger bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend durch Zugabe von Essigsäure etwa 1 h oder länger derart neutralisiert, dass der pH-Wert der Reaktionsmasse auf etwa 10 gesenkt wurde.
In diesem Stadium bildete sich ein Solvat der Erythromycinoxime mit Aceton (Molverhältnis 1 : 1, durch ¹H-NMR, das im Reaktionsmedium ausfiel.
Die so erhaltene Suspension wurde mit Ethylacetat (200 g) behandelt, danach mindestens 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend auf etwa 0°C abgekühlt. Nach etwa 3 Stunden langem Rühren bei 0°C wurde die Suspension filtriert und danach mit Trinkwasser (360 g) gewaschen.
Das erhaltene Produkt wurde erneut in Ethylacetat (173 g) bei etwa 40°C aufgenommen und bei dieser Temperatur etwa 3 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend filtriert.
Nach Filtration und Trocknung bei 50°C wurden 78 g 9-(Z)-Erythromycinoxim (Verhältnis von Z : HPLC) isoliert.
Die durch Röntgenbeugungsanalyse des 9(Z)-Oxims (I) in Form des Solvats mit Aceton erhaltenen Werte (Abstände und relative Intensität) werden anschließend wiedergegeben.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 9-Deoxo-9(Z)hydroxyiminoerythromycin A mit der Formel (I)
das nacheinander die Stufen umfasst, die darin bestehen – 9-Deoxo-9(E)-hydroxyiminoerythromycin A mit der Formel (II)
mit einer Base in Wasser umzusetzen, – das Reaktionsgemisch bis auf einen pH-wert von 9 bis 11 anzusäuern, – ein organisches Lösungsmittel zu dem Gemisch zuzugeben, – gegebenenfalls die resultierende organische Phase im Vakuum aufzukonzentrieren und – das gewünschte 9(Z)-Erythromycinoxim zu isolieren.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für die Umsetzung des 9(E)-Oxims mit der Formel (II) mit einer Base ein organisches Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon, das in der Lage ist, ein mit dem 9(Z)-Oxim auskristallisierbares Solvat zu bilden, zum Wasser zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel vom Typ Dialkylketon aus 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Dialkylketonen ausgewählt wird und vorzugsweise aus Aceton besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Base vorzugsweise wasserlöslich ist und aus Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Ammoniumverbindungen, Carbonaten und Alkoxiden ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallhydroxid aus Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 10 Moläquivalente und vorzugsweise 2 Moläquivalente Base auf das 9(E)-Oxim eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung bei einer Temperatur von 10 bis 25°C und vorzugsweise von etwa 20°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch bis auf einen pH-Wert von etwa 9,5 bis 10 angesäuert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern mittels Salzsäure, Essigsäure oder Natriumhydrogencarbonat durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ansäuerungsstufe bei einer Temperatur von unter 20°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn die Isomerisierung in Wasser durchgeführt wird, das zugegebene organische Lösungsmittel Ethylacetat oder ein Lösungsmittel, das äquivalente Solvatisierungseigenschaften für das (Z)-Isomer besitzt, ist.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn die Isomerisierung in einem Wasser/Dialkylketon-Gemisch durchgeführt wird, das zugegebene organische Lösungsmittel ein Ester ist.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Stufe der Aufkonzentrierung der organischen Phase im Vakuum die Temperatur des Mediums auf unter 35°C gehalten wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mutterlaugen, die nach der Filtration erhalten werden, durch das Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche behandelt werden, wobei der größte Teil des organischen Lösungsmittels vor Zugabe des Wassers, gegebenenfalls des Lösungsmittels vom Typ Dialkylketon, und der Base entfernt worden ist.
9-Deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromicin-A-Verbindung mit der Formel (I)
in Form eines Solvats mit einem organischen Lösungsmittel des Typs Dialkylketon.
Verbindung nach Anspruch 17 in Form eines Solvats mit einem 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Dialkylketon.
Verbindung nach Anspruch 18 in Form eines Solvats mit Aceton.