PL201837B1 - Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A - Google Patents
Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny AInfo
- Publication number
- PL201837B1 PL201837B1 PL385113A PL38511300A PL201837B1 PL 201837 B1 PL201837 B1 PL 201837B1 PL 385113 A PL385113 A PL 385113A PL 38511300 A PL38511300 A PL 38511300A PL 201837 B1 PL201837 B1 PL 201837B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxime
- isomer
- ethyl acetate
- reaction
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- -1 lithium hydroxide Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest zwi azek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromecyny A o nast epu- j acym wzorze (I): w postaci solwatu z acetonem. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A, (zwanej dalej oksymem 9(Z)-erytromycyny lub 9(Z)-oksymem) wychodząc z odpowiedniego izomeru E.
Niniejszy wynalazek mieści się w dziedzinie odnoszącej się do antybiotyków makrolidowych typu erytromycyny i dotyczy zwłaszcza ich pochodnych azamakrolidowych, które stanowią przedmiot zgłoszenia patentowego EP 508 699 i odpowiadają następującemu wzorowi ogólnemu:
w którym R przedstawia atom wodoru, grupę alkilową C1-C10, grupę alkilową C2-C10 lub grupę arylosulfonyIową C6-C12, ewentualnie podstawione.
Te związki uzyskiwane są wychodząc z erytromycyny, przy czym ich synteza wymaga dwóch głównych etapów, którymi są:
- tworzenie makrocyklu 8a-azalidu wychodząc z oksymu 9(E)-erytromycyny izomeryzowanego w odpowiedni 9(Z)-oksym, który następnie przechodzi specyficzną rearanżację Beckmanna oraz
- modyfikacja grupy „kladynoza” w pozycji 4, polegają ca na transformacji 4(S)-OH w 4(R)-NH2. Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza pierwszego etapu tej syntezy i jego przedmiotem jest nowy sposób izomeryzacji oksymu 9(E)-erytromycyny i izolowanie powstałego izomeru 9(Z)-oksymu, co można zilustrować w następujący sposób:
9(E)-oksym (II)
9(Z)-oksym (I)
PL 201 837 B1
Ten etap izomeryzacji stanowił w szczególności przedmiot zgłoszenia patentowego EP 503 949, według którego 9(Z)-oksym o wzorze (I) uzyskany jest poddając izomer (E) o wzorze (II) działaniu zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek litu, w rozpuszczalniku jonowym lub niejonowym, który korzystnie jest etanolem. Pozostałość uzyskana po odparowaniu rozpuszczalnika zawieszana jest w octanie etylu, po czym roztwór wodny poddaje się ponownej ekstrakcji octanem etylu, aby doprowadzić do surowego produktu zawierającego mieszaninę oksymów. Surowa mieszanina oksymów jest następnie zawieszana w chlorku metylenu i sączona. Uzyskane ciało stałe zawiesza się w octanie etylu i w nie rozpuszczalniku (nitrometanie), a następnie krystalizuje się lub oczyszcza w octanie etylu za pomocą kolejnych etapów strąceń z chlorkiem metylenu i sączenia.
W istocie, obecnie stwarzane warunki nie nadają się do ekstrapolacji na skalę przemysłową.
Proces ten w istocie wymaga suchych stężeń masy reakcyjnej w etanolu oraz w octanie etylu.
Implikuje on też stosowanie rozpuszczalników chlorowanych, niepożądanych z punktu widzenia ochrony środowiska.
W końcu, wyizolowany produkt zawiera jeszcze izomer (E) i potrzebne jest kilka zawieszeń w ś rodowisku zawierają cym octan etylu i chlorek metylenu do krystalizacji (za pomocą „prasowania”) pożądanego izomeru (Z) i jego izolowania z dopuszczalną czystością izomeryczną.
Zgodnie z wynalazkiem, związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A o następującym wzorze (I):
jest w postaci solwatu z acetonem.
Dla przeprowadzenia reakcji 9(E)-oksymu o wzorze (II) z zasadą, do wody dodaje się rozpuszczalnik organiczny typu dialkiloketonu, którym jest aceton.
Zaletą rozwiązania jest to, że możliwa jest izomeryzacja z zasadą oksymu 9(E)-erytromycyny w zawiesinie w wodzie, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika typu dialkiloketonu, bez obecności rozpuszczalnika alkoholowego, a następnie ekstrahowanie bezpośrednio, po zobojętnieniu soli, pożądanego izomeru wychodząc z mieszaniny reakcyjnej i izolowanie go z zadawalającą czystością.
Twórcy wykazali, że pożądany izomer (Z) można otrzymać przez dodanie do zawiesiny reakcyjnej rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu pozwalającego na jego krystalizację bez dodawania innego rozpuszczalnika do środowiska. W zależności od przypadku, to środowisko może być zdolne do tworzenia nierozpuszczalnego lub mało rozpuszczalnego solwatu z 9(Z)-oksymem, nie wymagając dalszych krystalizacji.
Po izomeryzacji w wodzie, ma miejsce stosowanie rozpuszczalnika organicznego zdolnego do wywołania krystalizacji 9(Z)-oksymu, w szczególności przez zatężenie, w tym rozpuszczalniku, podczas gdy izomer (E) pozostaje przede wszystkim rozpuszczony w środowisku.
Twórcy wynalazku wykazali, że można korzystnie poddawać recyklingowi roztwory pokrystalizacyjne (zawierające mieszaninę izomerów E i Z), zebrane po izolowaniu krystalizowanych izomerów (Z),
PL 201 837 B1 odtwarzając zawiesinę wodną mieszaniny izomerów, które te płyny zawierają po usunięciu części głównej występującego rozpuszczalnika organicznego.
Wynalazek opisany zostanie w odniesieniu do sposobu otrzymywania związku.
Sposób obejmuje przede wszystkim poddanie oksymu 9(E)-erytromycyny, w zawiesinie w wodzie, działaniu zasady, korzystnie rozpuszczalnej w wodzie.
Według korzystnego wariantu wynalazku, 9(E)-oksym poddawany jest reakcji z zasadą w środowisku wodnym wytworzonym z wody zmieszanej z rozpuszczalnikiem organicznym typu dialkiloketonu i korzystnie zdolnego do tworzenia solwatu krystalizowalnego z 9(Z)-oksymem, podczas gdy izomer (E) pozostaje przede wszystkim w roztworze.
Rozpuszczalnikiem organicznym jest aceton.
Należy następnie dodać zasadę, aby umożliwić reakcję izomeryzacji.
Jako przykłady zasady można podać tu wodorotlenek litu lub wodorotlenek sodu.
Zasada stosowana jest korzystnie w ilości zawartej między 1i 10 równoważnikami molowymi, a korzystnie 2 równoważnikami molowymi w stosunku do 9(E)-oksymu.
Dodatek zasady do 9(E)-oksymu prowadzi do jego deprotonacji i pozwala na uzyskanie warunków równowagi z izomerem (Z).
Wartość pH środowiska reakcji jest na ogół zawarta między 11,5 i 14.
Następnie stosowana procedura do mieszaniny pozwala na przesunięcie tej równowagi i korzystnie na izolowanie 9(Z)-oksymu w postaci solwatu.
Reakcja przeprowadzana jest na ogół w atmosferze obojętnej. Stosunek Z/E zależy od temperatury i przeprowadzanie reakcji korzystne następuje w temperaturze zawartej miedzy 10° i 25°C, a korzystnie w temperaturze zbliż onej do 20°C.
Środowisko reakcyjne korzystnie mieszane jest w czasie od 6 do 24 godzin.
Pożądany izomer (Z) jest następnie ekstrahowany rozpuszczalnikiem organicznym, którym jest octan etylu (lub inne rozpuszczalniki wykazujące ekwiwalentne właściwości).
Aby tego dokonać, mieszanina reakcyjna jest najpierw zakwaszana do pH zawartego korzystnie między 9 i 11, a korzystniej do pH rzędu 9,5-10. W tym celu korzystnie stosuje się kwas solny, kwas octowy lub wodorowęglan sodu.
Aby przeprowadzić ten etap zakwaszania, mieszanina korzystnie chłodzona jest do temperatury niższej od 20°C, a korzystniej do temperatury rzędu 10°C.
Następnie do środowiska reakcyjnego dodany jest rozpuszczalnik organiczny, aby zapewnić krystalizację pożądanego izomeru (Z).
Jeśli reakcja izomeryzacji przebiega w wodzie, zgodnie z korzystnym przykładem wykonania wynalazku, stosuje się octan etylu lub inne rozpuszczalniki wykazujące ekwiwalentne właściwości w zakresie krystalizacji izomeru (Z).
Przez „rozpuszczalniki wykazujące ekwiwalentne właściwości krystalizacji izomeru (Z)” rozumie się każdy rozpuszczalnik zdolny do wywoływania krystalizacji 9(Z)-oksymu, w szczególności przez zatężanie fazy organicznej ekstrakcji, podczas gdy w roztworze pozostaje głównie izomer (E).
Uważa się faktycznie, że według tego przykładu wykonania wynalazku, izomer (Z) może być bezpośrednio ekstrahowany ze środowiska reakcyjnego i może krystalizować przez zatężanie w rozpuszczalniku organicznym do ekstrakcji. W tym przypadku, reakcję izomeryzacji przeprowadza się w mieszaninie woda/dialkiloketon i wtedy solwat (Z) oksymu z diealkiloketonem wytrą ca się pod koniec zobojętnienia.
Zastosowanie rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu lub eter metylobutylowy pozwala na polepszenie stosunku Z/E na korzyść pożądanego izomeru (Z) podczas sączenia solwatu z dialkiloketonem. Z drugiej strony ester taki, jak octan etylu pozwala dodatkowo na polepszenie następnego suszenia oksymu (Z), sprzyjając usunięciu rozpuszczalnika typu dialkiloketon.
W czasie etapu ekstrakcji, temperatura ś rodowiska reakcji korzystnie doprowadzana jest do temperatury otoczenia (rzędu 25-30°C), co ułatwia dekantację.
Po dekantacji, faza wodna jest korzystnie ponownie ekstrahowana w podanych poprzednio warunkach.
Jeśli nie jest to możliwe, ekstrahowane fazy organiczne łączy się, a następnie zatęża pod próżnią, aby wywołać krystalizację pożądanego izomeru (Z) w tym środowisku.
Temperatura środowiska reakcji korzystnie utrzymywana jest poniżej 35°C w czasie tej operacji zatężania i korzystnie przeprowadzana jest w ciągu kilku godzin (rzędu 4 do 5 godzin).
PL 201 837 B1
Poszukiwany izomer (Z) izolowany jest wówczas przez sączenie. W tym celu, masę reakcyjną korzystnie utrzymuje się w temperaturze między 10 i 25°C, a korzystnie oziębioną do temperatury rzędu 10°C.
Izomer (Z) odzyskuje się ze stosunkiem Z/E wyższym od 90/10, zwykle jest on zawarty między 93/7 i 98/2.
Zgodnie z wynalazkiem, zebrane płyny pokrystalizacyjne, które zasadniczo zawierają 9(E)-oksym mogą być ponownie traktowane tak jak podano uprzednio.
W tym przypadku, część gł ówna octanu etylu lub innego rozpuszczalnika ekstrakcyjnego destylowana jest pod próżnią lub pompą wodną, aż zostanie go na przykład zaledwie 3 do 4%.
Wówczas dodaje się, o ile nie jest możliwe inaczej, rozpuszczalnik typu dialkiloketon i zasadę jak wskazano powyżej, w celu przeprowadzenia nowej izomeryzacji obecnego 9(E)-oksymu, a następnie izolację 9(Z)-oksymu wytworzonego w uprzednio podanych warunkach.
W zależności od rozpuszczalnika ekstrakcyjnego, może być konieczne wprowadzenie większej ilości zasady ze względu na ewentualne zmydlenie rozpuszczalnika.
Sposób według wynalazku wykazuje korzyść stosowania tylko jednego rozpuszczalnika ekstrakcyjnego i nie wymaga wielokrotnych powtórzeń w celu uzyskania krystalizacji pożądanego izomeru, oraz może być łatwo zastosowany z przemysłowego punktu widzenia.
Sposób według wynalazku zilustrowany został poniżej przykładami, których nie należy uważać za ograniczające.
P r z y k ł a d 1. Reakcja izomeryzacji w wodzie
W reaktorze homotetycznym 1 litrowym z atmosferą azotu umieszcza się oksym 9-(E)-erytromycyny (II) (50 g, 0,065 moli, 1 równoważnik), wodorotlenek litu LiOH · H2O (5,7 g, 0,133 mola), a następnie dodaje się wodę destylowaną (500 ml) dobrze płucząc lejek, który służył do dodawania ciał stałych.
Tak uzyskaną zawiesinę oksymu 9-(E)-erytromycyny miesza się w czasie 9 godzin lub dłużej w temperaturze około 16°C (lub w temperaturze otoczenia). Ustawienie temperatury następnie obniż a się do około 10°C i wkrapla się roztwór 1N HCl przez 1,5 godziny lub dłużej, w celu doprowadzenia pH masy reakcyjnej do wartości około 9,5.
Tak uzyskaną zawiesinę ekstrahuje się octanem etylu (300 g). Aby polepszyć ekstrakcję, masę reakcyjną podgrzewa się do około 25-30°C. Po dekantacji, faza wodna ekstrahowana jest octanem etylu (2 x 225 g). Połączone fazy organiczne następnie zatężą się pod próżnią przez częściową destylację octanu etylu. Masę reakcyjną następnie schładza się do temperatury około 10°C przez około 1,5 godziny, a następnie poddaje się sączeniu.
Po sączeniu i suszeniu izoluje się 32 g oksymu 9-(Z)-erytromycyny (I) (stosunek Z:E = 96:4 na podstawie 1H-NMR). Wyizolowane płyny pokrystalizacyjne (97 g) mogą być poddawane recyklingowi, jak opisuje przykład 2.
P r z y k ł a d 2. Recykling płynów pokrystalizacyjnych
W reaktorze homotetycznym 1 litrowym z atmosfer ą azotu umieszcza się pł yny pokrystalizacyjne (97 g), po czym dodaje się wodę destylowaną (500 ml). Następnie przeprowadza się destylację pod próżnią, aż zostaje tylko od 3 do 4% wagowych octanu etylu, po czym dodaje się wodorotlenek litu LiOH · H2O (4,7 g, 0,109 mola).
Tak uzyskana zawiesina mieszaniny oksymów erytromycyny Z i E wytrząsana jest przy około 800 obr./min. przez 10 godzin lub dłużej w temperaturze około 16°C (lub w temperaturze otoczenia). Następnie obniża się ustawienie temperatury do około 10°C i wkrapla się roztwór 1N HCl przez 1,5 godziny lub dłużej, w celu doprowadzenia pH masy reakcyjnej do wartości około 9,5. Następnie dodaje się octan etylu (300 g), po czym masę podgrzewa się do około 25-30°C. Po dekantacji, faza wodna ekstrahowana jest octanem etylu (2 x 225 g). Fazę organiczną szybko przenosi się do reaktora, a następnie zatężą się pod próżnią przez częściową destylację octanu etylu, aż do minimalnej objętości nadającej się do wytrząsania. Masę reakcyjną następnie schładza się do temperatury około 10°C w czasie około 1,5 godziny i następnie poddaje sączeniu.
Po sączeniu i suszeniu izoluje się 6 g oksymu 9-(Z)-erytromycyny (I) (stosunek Z:E > 96:4 na podstawie 1H-NMR). Wydajność wagowa = 76%.
P r z y k ł a d 3. Reakcja izomeryzacji w mieszaninie woda/aceton
Do reaktora l litrowego z biernym środowiskiem z azotem ładuje się oksym 9(E)-erytromycyny A (115 g, 0,150 moli, 1 równoważnik), a następnie wodę pitną (220 g) i aceton (272 g) dobrze płucząc lejek.
PL 201 837 B1
Tak uzyskaną zawiesinę poddaje się działaniu 30% wodorotlenku sodu (38 g, 1,9 równoważnika), a następnie miesza w czasie 8 godzin, lub dłużej, w temperaturze otoczenia. Roztwór następnie zobojętnia się przez dodanie kwasu octowego w ciągu około 1 godziny lub dłużej, w celu doprowadzenia pH masy reakcyjnej do wartości około 10.
Na tym etapie, tworzy się solwat oksymów erytromycyny z acetonem (stosunek molowy 1:1 za pomocą 1H-NMR), który strąca się w mieszaninie reakcyjnej.
Tak uzyskaną zawiesinę poddaje się działaniu octanu etylu (200 g), po czym miesza się ją przez co najmniej 3 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie schładza do około 0°C. Po około 3 godzinach wytrzą sania w temperaturze 0°C mieszaninę poddaje się są czeniu, a nastę pnie pł ucze się ją wodą pitną (360 g).
Uzyskany produkt zawiesza się następnie w octanie etylu (173 g) w temperaturze około 40°C oraz miesza w tej temperaturze przez około 3 godziny. Uzyskaną zawiesinę chłodzi się do temperatury otoczenia, a następnie poddaje się sączeniu.
Po sączeniu i suszeniu w temperaturze 50°C izoluje się 78 g oksymu 9-(Z)-erytromycyny (stosunek Z:E > 97:3 na podstawie HPLC).
Dane (względna odległość i intensywność) uzyskane za pomocą analizy promieniami Roentgena 9(Z)-oksymu (I) w postaci solwatu z acetonem podane zostały w poniżej zamieszczonej tabeli.
| d(hkl) A | Intensywność (%) |
| 1 | 2 |
| 13,12 | 27 |
| 11,86 | 23 |
| 11,69 | 26 |
| 11,31 | 46 |
| 10.05 | 30 |
| 9,78 | 67 |
| 9,02 | 33 |
| 8,79 | 63 |
| 8,04 | 100 |
| 7,44 | 26 |
| 7,38 | 31 |
| 7,09 | 29 |
| 7,03 | 35 |
| 6,79 | 25 |
| 6,59 | 26 |
| 6,54 | 30 |
| 5,97 | 43 |
| 5,63 | 26 |
| 5,59 | 24 |
| 5,23 | 17 |
| 5,01 | 25 |
| 4,93 | 49 |
| 4,87 | 31 |
| 4,75 | 25 |
PL 201 837 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| 4,58 | 36 |
| 4,26 | 18 |
| 4,14 | 25 |
| 3,90 | 10 |
| 3,75 | 12 |
| 3,68 | 11 |
| 3,35 | 8 |
| 3,17 | 7 |
| 3,10 | 5 |
| 2,98 | 6 |
| 2,71 | 5 |
| 2,42 | 5 |
Zastrzeżenie patentowe
Claims (1)
- Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A o następującym wzorze (I):w postaci solwatu z acetonem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9916106A FR2802534B1 (fr) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Procede pour preparer et isoler la 9-deoxo-9 (z)- hydroxyiminoerythromycine a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL201837B1 true PL201837B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=9553516
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355573A PL200527B1 (pl) | 1999-12-20 | 2000-12-19 | Sposób otrzymywania 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A |
| PL385113A PL201837B1 (pl) | 1999-12-20 | 2000-12-19 | Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355573A PL200527B1 (pl) | 1999-12-20 | 2000-12-19 | Sposób otrzymywania 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1242439B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003518133A (pl) |
| CN (1) | CN1215077C (pl) |
| AR (1) | AR027021A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240967T1 (pl) |
| AU (1) | AU776674B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0016506B8 (pl) |
| CA (1) | CA2394623C (pl) |
| DE (1) | DE60002922T2 (pl) |
| DK (1) | DK1242439T3 (pl) |
| ES (1) | ES2202215T3 (pl) |
| FR (1) | FR2802534B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519802A (pl) |
| PL (2) | PL200527B1 (pl) |
| PT (1) | PT1242439E (pl) |
| TR (1) | TR200300174T3 (pl) |
| WO (1) | WO2001046211A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205697B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103713080A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-09 | 挑战（天津）动物药业有限公司 | 一种加米霉素的含量检测方法 |
| CN105461770B (zh) * | 2015-12-25 | 2018-11-06 | 湖北回盛生物科技有限公司 | 一种9-脱氧-9-同型红霉素a(z)肟的合成方法 |
| CN115724896A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-03-03 | 枣庄市润安制药新材料有限公司 | E/z式两种构型红霉素a肟的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2062932A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Robert R. Wilkening | 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a and o-derivatives thereof |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| PT994889E (pt) * | 1997-07-08 | 2004-10-29 | Biochemie Sa | Solvatos de oxima de eritromicina a |
-
1999
- 1999-12-20 FR FR9916106A patent/FR2802534B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-19 CA CA2394623A patent/CA2394623C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 ES ES00990066T patent/ES2202215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 NZ NZ519802A patent/NZ519802A/en unknown
- 2000-12-19 PT PT00990066T patent/PT1242439E/pt unknown
- 2000-12-19 AU AU26870/01A patent/AU776674B2/en not_active Expired
- 2000-12-19 AT AT00990066T patent/ATE240967T1/de active
- 2000-12-19 BR BRPI0016506A patent/BRPI0016506B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 WO PCT/FR2000/003595 patent/WO2001046211A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-19 DK DK00990066T patent/DK1242439T3/da active
- 2000-12-19 TR TR2003/00174T patent/TR200300174T3/xx unknown
- 2000-12-19 PL PL355573A patent/PL200527B1/pl unknown
- 2000-12-19 CN CNB008174040A patent/CN1215077C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 DE DE60002922T patent/DE60002922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 PL PL385113A patent/PL201837B1/pl unknown
- 2000-12-19 JP JP2001547120A patent/JP2003518133A/ja active Pending
- 2000-12-19 EP EP00990066A patent/EP1242439B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 AR ARP000106764A patent/AR027021A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-17 ZA ZA200205697A patent/ZA200205697B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2802534B1 (fr) | 2002-02-01 |
| PT1242439E (pt) | 2003-10-31 |
| ATE240967T1 (de) | 2003-06-15 |
| DK1242439T3 (da) | 2003-09-15 |
| NZ519802A (en) | 2005-03-24 |
| CA2394623A1 (en) | 2001-06-28 |
| ES2202215T3 (es) | 2004-04-01 |
| BRPI0016506B8 (pt) | 2021-05-25 |
| JP2003518133A (ja) | 2003-06-03 |
| AR027021A1 (es) | 2003-03-12 |
| CA2394623C (en) | 2012-07-24 |
| BR0016506B1 (pt) | 2013-11-26 |
| WO2001046211A1 (fr) | 2001-06-28 |
| PL200527B1 (pl) | 2009-01-30 |
| ZA200205697B (en) | 2003-09-29 |
| AU776674B2 (en) | 2004-09-16 |
| DE60002922T2 (de) | 2004-05-19 |
| EP1242439A1 (fr) | 2002-09-25 |
| AU2687001A (en) | 2001-07-03 |
| CN1215077C (zh) | 2005-08-17 |
| FR2802534A1 (fr) | 2001-06-22 |
| CN1411465A (zh) | 2003-04-16 |
| DE60002922D1 (de) | 2003-06-26 |
| TR200300174T3 (tr) | 2003-07-21 |
| BR0016506A (pt) | 2002-08-27 |
| PL355573A1 (pl) | 2004-05-04 |
| EP1242439B1 (fr) | 2003-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| EP2125705B1 (en) | Crystalline minocycline base and processes for its preparation | |
| KR100433436B1 (ko) | 벤즈이미다졸화합물의합성방법 | |
| HU186845B (en) | Process for producing new erythromycin compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| EP1074558B1 (en) | Process for the preparation of mometasone furoate | |
| JPS597718B2 (ja) | 新規抗菌剤の中間体 | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| PL201837B1 (pl) | Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A | |
| US20040210050A1 (en) | Process for the preparation of highly pure cefuroxime axetil | |
| EP0994889B1 (en) | Erythromycin a oxime solvates | |
| US6590084B2 (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| NO313200B1 (no) | Diclavulanatsalt med en diaminoeter, fremgangsmåte for fremstilling av et clavulansyresalt, og farmasöytisk preparatinneholdende et slikt salt | |
| CA2399634C (en) | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin a derivatives from 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| US6482931B2 (en) | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin A derivatives from 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| EP2331549B1 (fr) | Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| EP1004591B1 (en) | Process for preparing roxithromycin and derivatives thereof | |
| US4404392A (en) | Resolution of α-pivaloyloxyethyl-(S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalantinate into its α and β isomers | |
| US6051695A (en) | Process for preparing erythromycin derivative, such as roxithromycin, from the corresponding oxime | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| KR19980035249A (ko) | 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법 | |
| GB2141717A (en) | 17-aza-androstane derivatives |