CN105461770B - 一种9-脱氧-9-同型红霉素a(z)肟的合成方法 - Google Patents

一种9-脱氧-9-同型红霉素a(z)肟的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(Z)肟的合成方法，包括如下步骤：将9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(E)肟加入到有机溶剂中，其中9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(E)肟与有机溶剂的质量体积比为1g：3‑10ml，搅拌至9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入碱，其中9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(E)肟与碱的摩尔比为1：0.2‑1.0，在0℃‑5℃下搅拌64‑82小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用0℃‑5℃的有机溶剂进行洗涤，得到白色固体，将白色固体进行真空干燥，得到9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(Z)肟成品。该方法工艺流程非常简单，操作十分简便，合成所得的9‑脱氧‑9‑同型红霉素A(Z)肟纯度高，颜色不发生改变，且收率高。

Description

一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法
技术领域
本发明涉及大环内酯类药物原料药的合成方法技术领域，具体涉及一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法。
背景技术
加米霉素是第二代大环内酯类氮杂7α类抗生素，为红霉素衍生物，结构式如下：
9-脱氧-9-同型红霉素A肟是合成罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗生素的中间体，具有E和Z两种不同构型，其中9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟是合成阿奇霉素的原料，而9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟是合成加米霉素的原料，由E型构型转换得到。
9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟
加米霉素是由法国梅里亚公司生产的一种用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌和嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病的兽用抗生素，结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点且暂无不良反应报道，在兽医临床具有广泛的应用前景。
9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟是合成加米霉素的重要药物中间体。
关于9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的化学合成方法，国内外相关资料已报到了多种合成路线：
EP0503949：默克公司1991年报道了9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成，通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟在无水乙醇与氢氧化锂的存在下反应24小时，通过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，粗品通过大量的溶剂萃取步骤得到产品，收率74％，专利中未提到产品的纯度。
EP0508699：Heck方法通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与氢氧化锂在乙醇中发生构型转化，经过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，经乙酸乙酯/二氯甲烷两次重结晶纯化得到产品，纯度为95％，收率57.7％。
WO2001046211：Basset等人通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与氢氧化锂在水/水-丙酮中发生构型转化，经过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，经乙酸乙酯/二氯甲烷两次重结晶纯化得到产品，纯度分别为96.0％97.0％，收率分别为76.0％67.8％。
红霉素A9-肟构型转换研究：邓志华等人通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与氢氧化锂在无水乙醇中发生构型转化，经过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，经乙酸乙酯/二氯甲烷两次重结晶纯化得到产品，含量85.3％，收率90.1％。
9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成工艺改进：刘珊珊等人通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与氢氧化钠在异丙醇中发生构型转化，经过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，经乙酸乙酯/二氯甲烷两次重结晶纯化得到产品，纯度98.4％，收率78.2％。
从如上所述可知：9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成过程类似，基本上都是通过9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟在醇类/水与氢氧化锂的存在下反应，通过蒸馏，萃取，调节pH值，二次萃取，浓缩得到粗品，粗品经过多次重结晶得到产品。
9-脱氧-9-同型红霉素A肟的两种构型中，E型为稳定构型，Z型为不稳定构型，所以在Z型的制备过程中，反应，蒸馏，萃取，调节pH值，浓缩，重结晶，温度微小变化等各个步骤都有可能影响到Z型的稳定存在，导致所得到的产品不纯，收率低，颜色发黄从而对后续反应造成影响，按照文献操作，不能得到很好的产品。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，该方法工艺流程非常简单，操作十分简便，所得的合成9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟纯度高，颜色不发生改变，且收率高。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，包括如下步骤：
将9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟加入到有机溶剂中，其中9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与有机溶剂的质量体积比为1g：3-10ml，搅拌至9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入碱，其中9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与碱的摩尔比为1：0.2-1.0，在0℃-5℃下搅拌64-82小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用0℃-5℃的有机溶剂进行洗涤，得到白色固体，将白色固体进行真空干燥，得到9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟成品。
所述的有机溶剂为氯代烷烃、低级酯或低级酮。
所述的氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种，或者任意组合。
所述的低级酮为丙酮、丁酮和戊酮中的一种，或者任意组合。
所述的低级酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种，或者任意组合。
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺或三乙胺中的一种，或者任意组合。
本发明与现有技术相比，其有益效果和优点在于：
1、该方法工艺流程非常简单，大幅度缩短了现有合成9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的工艺流程，操作十分简便，可操作性显著提高。
2、该方法在低温条件下进行反应，对反应产物9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的破坏比较小，从而使所得的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟中的杂质少，纯度高，且颜色不会发生变化，不需要精制即可用于大环内酯类药物的合成，降低了合成大环内酯类药物的成本。检测数据表明，本发明合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的纯度达93％以上。
3、该方法合成9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的收率高，数据表明，该方法的收率达83.9％以上。
4、该方法合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟，纯度满足制备加米霉素原料药的要求，不经精制过程可以直接使用，进行后续合成反应。使用该方法制备的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟制备出的加米霉素原料药纯度高，颜色不发生变化，适宜作为注射用药的原料药使用。
附图说明
图1为市购的9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟的HPLC图。
图2为实施例1合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的HPLC图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明加以详细说明，目的在于使本领域技术人员更好地实践本发明的技术方案，以下实施例不应在任何程度上被理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。
以下实施例中所用原料9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟由武汉远成共创科技有限公司提供，其余所使用的试剂均为化学纯级别。
原料及产品均通过熔点、红外及HPLC检验。
实施例1
一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其步骤是：
将100g 9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟加入三口烧瓶中，然后加入500ml二氯甲烷，搅拌至9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入6.8g三乙胺，在3℃下搅拌58小时，搅拌了54-57小时后，反应体系由澄清透明液体转为牛奶状乳浊液，继续搅拌24小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用50ml 3℃的二氯甲烷进行洗涤，得到白色固体，将白色固体在40℃、-0.098Mpa条件下真空干燥5小时，得到88.9g 9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟。所得的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟为白色固体，熔点158.7℃～162.0℃(EP0503949为157-164℃)，纯度为93.06％，收率为90.43％。红外光谱分下结果为：IR(KBr)σ，cm-1：3550(N-OH)，1725(C＝O)，1155-1271(C-O-C)，167(C＝N)。
市购的9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟的HPLC图如图1所示，从图1可以看出，市购的9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟的主峰纯度为96.63％，说明市购的9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟的纯度为96.63％。
本实施例合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的HPLC图如图2所示，由图2可知，合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的主峰纯度为93.06％，说明合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的纯度为93.06％。
本实施例合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟在室温敞开放置60天后，其颜色和纯度均不发生变化。
本实施例中的二氯甲烷可以用氯仿或四氯化碳代替，也可以用二氯甲烷、氯仿和四氯化碳的任意组合代替。
实施例2
一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其步骤是：
将100g 9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟加入三口烧瓶中，然后加入500ml乙酸乙酯，搅拌至9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入4.92g二乙胺，在0℃下搅拌48小时，搅拌了46-47小时后，反应体系由澄清透明液体转为牛奶状乳浊液，继续搅拌24小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用50ml 0℃的乙酸乙酯进行洗涤，得到白色固体，将白色固体在40℃、-0.098Mpa条件下真空干燥5小时，得到91.1g 9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟。所得的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟为白色固体，熔点158.8℃～162.3℃(EP0503949为157-164℃)，纯度为93.01％，收率为87.69％红外光谱分下结果为：IR(KBr)σ，cm-1：3550(N-OH)，1725(C＝O)，1155-1271(C-O-C)，167(C＝N)。
本实施例合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟在室温敞开放置60天后，其颜色和纯度均不发生变化。
本实施例中的乙酸乙酯可以用甲酸乙酯或乙酸甲酯代替，也可以用乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙酸甲酯的任意组合代替。
实施例3
一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其步骤是：
将100g 9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟加入三口烧瓶中，然后加入500ml戊酮，搅拌至9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入2.69g氢氧化钠，在5℃下搅拌40小时，搅拌了38-39小时后，反应体系由澄清透明液体转为牛奶状乳浊液，继续搅拌24小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用50ml 5℃戊酮进行洗涤，得到白色固体，将白色固体在40℃、-0.098Mpa条件下真空干燥5小时，得到87.1g 9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟。所得的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟为白色固体，熔点158.5℃～162.2℃(EP0503949为157-164℃)，纯度为93.12％，收率为83.94％。红外光谱分下结果为：IR(KBr)σ，cm-1：3550(N-OH)，1725(C＝O)，1155-1271(C-O-C)，167(C＝N)。
本实施例合成的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟在室温敞开放置60天后，其颜色和纯度均不发生变化。
本实施例中的戊酮可以用丙酮或丁酮代替，也可以用戊酮、丙酮和丁酮的任意组合代替。

Claims (5)

1.一种9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
将9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟加入到有机溶剂中，所述的有机溶剂为氯代烷烃、低级酯或低级酮，其中9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与有机溶剂的质量体积比为1g：3-10ml，搅拌至9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟完全溶解后，加入碱，其中9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟与碱的摩尔比为1：0.2-1.0，在0℃-5℃下搅拌64-82小时，此时反应完毕，过滤，将所得的滤渣用0℃-5℃的有机溶剂进行洗涤，得到白色固体，将白色固体进行真空干燥，得到9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟成品。
2.根据权利要求1所述的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其特征在于：所述的氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种，或者任意组合。
3.根据权利要求1所述的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其特征在于：所述的低级酮为丙酮、丁酮和戊酮中的一种，或者任意组合。
4.根据权利要求1所述的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其特征在于：所述的低级酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种，或者任意组合。
5.根据权利要求1所述的9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二乙胺或三乙胺中的一种，或者任意组合。
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