DK159853B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159853B DK159853B DK096983A DK96983A DK159853B DK 159853 B DK159853 B DK 159853B DK 096983 A DK096983 A DK 096983A DK 96983 A DK96983 A DK 96983A DK 159853 B DK159853 B DK 159853B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- erythromycin
- dihydro
- compound
- isopropylidene
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 159853B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halvsyntetiske antibiotiske makrolider nemlig 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-ery-thromycin A eller 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-4"-epi-5 erythromycin A eller 2’-O-acylater deraf med den i krav 1’s indledning angivne almene formel V eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
10
Erythromycin er et antibioticum, der dannes under dyrkningen af en stamme af Streptomyces erythreus i passende substrat som angivet i US patentskrift nr. 2 653 899. Erythromycin, der produceres i to former, A og B, repræ-15 senteres af følgende formel: yt»
20 RV
ri irt
* /f /QH
/ tCS 25
Erythromycin R
A -OH
B -H
30
Der er fremstillet talrige derivater af erythromycin i et forsøg på at modificere forbindelsens biologiske eller farmakodynami ske egenskaber.
35 US patentskrift nr. 3 417 077 beskriver reaktionsproduktet af erythromycin og ethylencarbonat som værende et særdeles aktivt antibakterielt middel. US patentskrift
DK 159853 B
2 nr. 3 884 903 angiver at 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A og B derivater er værdifulde antibiotica, og US patentskrift nr. 4 150 220 beskriver en ny syntesemetode for 4’'-oxo-erythromycin og dettes anvendelse som et mellem-5 produkt, der fører til antibakterielle midler.
9-dihydroerythromycin A er nævnt i artikler af K. Gerzon et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 6396 (1956) og Μ. V. Sigal et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 388 (1956). Det er dog kun 10 angivet som mellemprodukt ved fremstilling af dets agly- con, dihydroerythronolid, og der nævnes intet om, at forbindelsen har antibiotisk aktivitet.
De halvsyntetiske antibakterielle makrolider der frem-15 stilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel 20 Ti V0//iO* A>^f H0 1 25 ' 1)CH3 hvori R betyder hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbon-atomer eller ethylsuccinyl, eller farmaceutisk acceptable 30 syreadditionssalte deraf.
En foretrukken gruppe af forbindelser er de, hvori R er hydrogen. Særligt foretrukken inden for denne gruppe er forbindelsen, hvori C^„- hydroxygruppen er aksial, og 35 forbindelsen, hvor C^„-hydroxygruppen er ækvatorial.
3
DK 159853 B
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan sammensættes til farmaceutiske præparater omfattende de omhandlede forbindelser sammen med farmaceutisk acceptable bærere, og de er anvendelige ved en 5 fremgangsmåde til at behandle dyr for sygdomme forårsaget af Gram-positive bakterier, hvorved dyret indgives en an-tibakterielt effektiv mængde af den omhandlede forbindelse.
10 De omhandlede antibakterielle forbindelser, der har naturlig form ved C^„, fremstilles efter følgende reaktionsskema, idet der startes med 9-dihydroerythromycin A: 15 20 25 30 35
DK 159853B
4 % g. ?{ca3>a 5 P-SjXS*
HOJ »I
''XiW ^ χ%Η3 f H ?{αίΛ io ^ evs . Vs! XV Εο/γ^^' « / xs* ♦ = _ Ht^a’a // • .Λ\ΧΧ X° ΗθΊί 25 I /%CH3 ' i RV ?tø3>2 v^rvXx Αο^Γ HO Ί 30 T SÅ*
/%2I
II
35
DK 159853 B
5 I praksis behandles en blanding af og 2-methoxypropen i et reaktionsinert opløsningsmiddel med pyridinhydrochlo-rid ved stuetemperatur, hvorved der dannes en ca. 1:1 blanding af I og 2. Omdannelsen af 2 til I fås ved syre-5 hydrolyse uden nedbrydning af 11,12-0-ketalstrukturen og uden adskillelse af det oprindeligt dannede I fra 2.
Begyndelsesreaktionen udføres under anvendelse af et ti gange molært forhold mellem 2-methoxypropen og 1. Lavere 10 mængder af enoletheren kan anvendes, men bevirker lavere udbytter af I. Mere end ti gange mængderne af enoletheren forøger mængden af dannet 2. For hver mol anvendt 1 anvendes omkring et mol plus så meget som et mol overskud af pyridinhydrochlorid.
15
Det foretrækkes, at pyridinhydrochloridet sættes til 1 og 2-methoxypropen i det reaktionsinerte opløsningsmiddel ved ca. isbad temperatur, og man lader reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur. Ved stuetempe-20 ratur er reaktionen løbet til ende i løbet af 6-10 timer og kan bekvemt udføres natten over.
Hvad angår det opløsningsmiddel, hvori ovennævnte proces kan udføres, foretrækkes et reaktionsinert opløsningsmid-25 del. Ved et sådant opløsningsmiddel forstås et, der solu-biliserer de pågældende reagenser, men som ikke reagerer i nogen mærkbar grad hverken med udgangsmaterialerne eller slutproduktet. Opløsningsmidler eller blandinger heraf, der er velegnede, omfatter halogenerede opløsnings-30 midler, som f.eks. chloroform og methylenchlorid, aroma- . tiske opløsningsmidler, som f.eks. toluen, og ethere som f.eks. tetrahydrofuran og diethylether. Det foretrukne opløsningsmiddel er chloroform.
35 Efter fuldførelse af reaktionen udslukkes blandingen med vand ved pH 9,5, og produkterne I og 2 opslæmmes i vandacetone ved pH 3,6 for at omdanne eventuelt 2 til I. Den-
DK 159853 B
6 ne omdannelse kræver omrøring ved den angivne pH-værdi i ca. 2 timer ved stuetemperatur. Herefter indstilles pH-værdien til basisk reaktion, og forbindelsen I ekstrahe-res med et vand-ublandbart opløsningsmiddel som f.eks.
5 methylenchlorid. Rensning af forbindelsen udføres på almindelig måde.
Fremstilling af forbindelser med formlen II, hvori R er som tidligere defineret, men forskellig fra hydrogen, fås 10 ved behandling af I med det tilsvarende anhydrid eller syrechlorid eller -bromid.
Når I behandles med anhydrid, behandles et mol af I i et reaktionsinert opløsningsmiddel med mindst et mol af det 15 pågældende anhydrid. I de fleste tilfælde foretrækkes det, at der anvendes så meget som 50 % overskud af anhy-dridet for at sikre, at reaktionen løber helt til ende.
I praksis sættes anhydridet til I ved 0 °C, og reaktions-20 blandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Ved stuetemperatur er reaktionen løbet til ende i løbet af ca. 8-12 timer.
Det reaktionsinerte opløsningsmiddel til acyleringen bør 25 have samme egenskaber som tidligere defineret. Det foretrukne opløsningsmiddel er methylenchlorid eller acetone.
Efter at reaktionen er løbet til ende, behandles blandingen med vand ved pH 9,5, og forbindelsen ekstraheres med et vand-ublandbart opløsningsmiddel. Isolering og rens-30 ning sker på sædvanlig måde.
Når der anvendes et syrechlorid som acyleringsmiddel, udføres reaktionen i det væsentlige på samme måde, som når der anvendes et anhydrid. Syrechlorid sættes derfor til I 35 i et reaktions inert opløsningsmiddel ved 0 °C, og reaktionsblandingen holdes ved denne temperatur under hele reaktionen. Under disse reaktionsbetingelser er acylerin- 7
DK 159863 B
gen løbet til ende i løbet af ca. 4-8 timer.
Som det er tilfældet for acylering med anhydrid, foretrækkes det at anvende et overskud af syrechlorid, for at 5 få reaktionen til at løbe til ende.
Når der anvendes et syrechlorid som acyleringsmiddel, kan der tilsættes natriumhydrogencarbonat som syrefjernende middel for det dannede hydrogenhclorid. I sådanne tilfæl-10 de kan der anvendes en molær mængde ækvivalent med makro-lidet plus et overskud.
Det fremstillede produkt isoleres og renses ved den samme procedure som tidligere beskrevet, når der anvendes et 15 anhydrid til at fremstille II.
De omhandlede antibakterielle forbindelser, der har ikke-naturlig form ved C^,,, syntetiseres efter følgende reaktionsskema, idet der gås ud fra 4"-deoxy-4"-oxo-erythro-20 mycin A: 25 30 35 8
DK 159853 B
s h ¥^3*2 V& X "OCH3 JL· 10
E HV ?(®3>S
*ΫΧ'Τ1 15 E0""«S* HO-^I H0 ' * vS vT^ 20 a. ><^0ν>0* /ο\ί HO 7 jV^X-f = » „ /tcEj 25 Ης,Α \A. χ
Ao~Jf HO l
30 jj S<^0H
/ibcHg^N. I b ^ζΗ3}2 m /\0 Ϊ HO i 35 N?^ !& Ν^'οη ^\CBL^
IV
g DK 159853 B
I praksis hydrogeneres 3 over en Raney-nikkelkatalysator ved ca. 9,7 MPa natten over, hvorved der opnås 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A, mellemprodukt 4.
5 Mellemprodukt 4 omsættes med 2-methoxypropen under samme forsøgsbetingelser som omtalt for 1, hvorved der fås en blanding af 11,12-0-ketal III såvel som E>. Forbindelsen 5 omdannes til III på nøjagtig samme måde, som 2 omdannes til I, idet der anvendes en syre ved pH ca. 3,5.
10
Herudover fremstilles forbindelser med formlen IV, 21 -esterne, på samme måde som beskrevet for forbindelserne med formlen II.
15 Reagenserne for fremgangsmåderne, der fører til de omhandlede forbindelser, er velkendte af fagmanden. Fremstillingen af 4"-deoxy-4"“Oxo-erythromycin A rapporteret US patentskrift nr. 4 150 220, medens fremstillingen af 9-dihydroerythromycin A er rapporteret i J. Am. Chem.
20 Soc., 78, 388 (1956).
Foretrukne blandt de omhandlede forbindelser er 9-dihy-dro-11,12-0-isopropylidenerythromycin A og 9-dihydro-11,12-0-isopropyliden-4”-epi-erythromycin, idet disse er 25 C4„-ækvatoriale og aksiale isomere af 9-dihydro-ll,12-0- isopropyliden-erythromycin A.
Ved udnyttelsen af den kemoterapuetiske aktivitet hos de forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge op-30 findelsen, som danner salte, foretrækkes det selvfølgelig at anvende farmaceutisk acceptable salte. Skønt uopløselighed i vand, høj toxicitet eller manglende krystallini-tet kan gøre visse salte uegnede eller mindre ønskelige til anvendelse til farmaceutiske formål, kan de vanduop-35 løselige eller toxiske salte omdannes til de tilsvarende farmaceutisk acceptable baser ved dekomponering af saltet som beskrevet ovenfor, eller alternativt kan de omdannes 10
DK 159353 B
til et hvilket som helst ønsket farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Eksempler på syrer, der giver farmaceutisk acceptable an-5 ioner, er saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsy-re, salpetersyre, svovlsyre eller svovlsyrling, phosphor-syre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glyconsyre og asparaginsyre.
10 De omhandlede erythromyciner udviser in vitro virkning over for en række Gram-positive mikroorganismer, såsom Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, over for visse Gram-negative mikroorganismer, såsom de, der har sfærisk eller ellipsoid form (cocci). Deres virkning kan 15 let demonstreres ved in vitro forsøg over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusionsmedium under anvendelse af den sædvanlige dobbeltfortyndingsrække-teknik. Deres in vitro virkning gør dem værdifulde til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende. ; 20
Til topisk anvendelse er det ofte bekvemt at sammenblande det valgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer som f.eks. vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. Ligeledes kan de opløses eller disper-25 geres i flydende bærere eller opløsningsmidler som f.eks. vand, alkoholer, glycoler eller blandinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable inerte medier; dvs. medier, som ikke har uheldig indvirkning på den aktive ingrediens. Til disse formål er det sædvanligvis velegnet at an-30 vende koncentrationer af den aktive ingrediens på fra ca.
0,01 til ca. 10 vægt-%, baseret på hele præparatet.
Herudover er mange af de omhandlede forbindelser aktive over for Gram-positive og visse Gram-negative mikroorga-35 nismer in vivo, som f.eks. Pasteurella multocida, Heamo-philus influenzae og Neisseria sicca, ved peroral og/el-ler parenteral administrering til dyr, herunder mennes- 11
DK 159353 B
ker. Deres in vivo virkning er mere begrænset med hensyn til de følsomme organismer og bestemmes ved almindelige metoder, der omfatter behandling af mus af i det væsentlige ens vægt med prøveorganismen, hvorefter de behandles 5 oralt eller subcutant med prøveforbindelsen. I praksis gives mus, f.eks. 10, en intraperitoneal inoculation af passende fortyndede kulturer indeholdende omkring 1-10 gange LD^qQ (den laveste koncentration af organismer, der er nødvendig for at frembringe 100 % dødsfald). Samtidig 10 udføres kontrolforsøg, hvorved musene får inoculum af lavere fortyndinger som kontrol for mulige variationer i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen administreres 0,5 time efter inoculationen, og behandlingen gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes fire 15 dage efter sidste behandling og antallet af overlevende noteres.
Når de omhandlede forbindelser anvendes in vivo, kan de administreres peroralt eller parenteralt, f.eks. ved sub-20 cutan eller intramuskulær injektion i doser på fra ca.
100 til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne doseringsområde er fra ca. 150 til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Medier, der er velegnede til parenteral injektion, kan være enten vandige, som f.eks. vand, isoto-25 nisk saltvand, isotonisk dextroseopløsning og Ringers’ opløsning, eller ikke-vandige, som f.eks. fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie, sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige medier, som ikke vil skade præparatets terapeutiske 30 effektivitet, og som er ikke-toxiske i det anvendte volumen eller forhold (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præparater, som er egnede til fremstilling af opløsninger på stedet inden administreringen. Sådanne præparater kan inkludere fly-35 dende fortyndingsmidler, som f.eks. propylenglycol, di-ethylcarbonat, glycerol, sorbitol osv., puffermidler, hyaluronidase, lokalanæstetica og uorganiske salte til at 12
DK 159853 B
give ønskede farmakologiske egenskaber. Forbindelserne kan også kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige medier og ikke-toxiske organiske opløsningsmid-5 ler, i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, trokis-ker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, eliksirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. Sædvanligvis anvendes forbindelserne i forskellige doseringsformer i koncentrationsniveauer i området fra ca.
10 0,5 til ca. 90 vægt-% af hele præparatet.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 EKSEMPEL I
9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-erythromycin A(I)
Til en omrørt suspension af 50 g (68 mmol) 9-dihydroery-20 thromycin A og 64 ml (680 mmol) 2-methoxypropen i 1 liter chloroform holdt ved 0 °C sattes portionsvis 12 g (102 mmol) pyridinhydrochlorid. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur, og blev herefter hældt ud i 1 liter vand, og pH indstillet til 9,5 med 6N natriumhydr-25 oxid. Chloroformlaget blev skilt fra og koncentreret til tørhed i vakuum. Den faste remanens blev opløst i aceto-ne/vand, og pH indstillet til 3,6 med 6N saltsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev opløsningen hældt ud i methylenchlorid/vand, og pH indstillet med 6N 30 natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret til et farveløst fast materiale i vakuum. Remanensen blev renset ved omkrystallisation med ethanol/vand, hvorved der blev opnået 38 g med smp.: 217 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 0,8-1,3 (41H, m), 1,4 (6H, s), 2,2 (6H, s), 3,3 (3H, s) og 35
DK 159853 B
13 3,4-5,1 (13H, m) ppm.
Analyseresultater:
Beregnet for: ^40H73N013: 5 C 61,91, H 9,48, N 1,81.
Fundet: C 61,97, H 9,20, N 1,75.
7? [ ® J /D (CHClg, 1 % v/r) = -36,1°.
10 EKSEMPEL II
Almindelig fremgangsmåde til 21-esterfremstilling via an-hydrid 15 Til en methylenchloridopløsning (10 %) af et ækvivalent 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-erythromycin A holdt ved 0 °C sattes dråbevis 1,5 ækvivalent af det udvalgte anhy-drid. Man lod reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur, og der omrørtes ved stuetemperatur i 12 20 timer. Herefter blev reaktionsblandingen hældt ud i vand/methylenchlorid, og pH indstillet til 9,5 med 6N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Produktet blev omkrystalliseret fra acetone-vand.
25
Under anvendelse af ovennævnte metode fremstilledes: 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2'-acetyl-erythromycin A, med smp. 182-184 °C. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpti-30 on ved 0,8-1,3 (41H, m), 1,4 (6H, s), 2,1 (6H, s), 3,3 (3H, s) og 3,4-5,1 (12H, m) ppm.
9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2'-propionyl-erythromycin A, smp. 189-191 eC. NMR-spektret (CDClg) viste absorption 35 ved 0,8-1,3 (46H, m), 1,4 (6H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 3,4 (3H, s) og 3,4-5,1 (12H, m) ppm.
14
DK 1 59853 B
EKSEMPEL III
9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2* -(ethylsuccinyl)-erythromycin A 5
Til en opløsning af 1,82 g (2,5 mmol) 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-erythromycin A i 25 ml methylenchlorid afkølet til 0 °C sattes dråbevis 0,92 ml (6,5 mmol) ethyl-succinylchlorid, og blandingen omrørtes i 4 timer ved 0 10 °C. Reaktionsblandingen blev hældt ud i methylenchlorid- vand, og pH indstillet til 9,5 med 6N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret til tørhed i vakuum. Det tilbageblevne produkt blev omkrystalliseret fra acetone/-15 vand, hvorved der blev opnået 1,0 g med smp. 169-170 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 0,8-1,3 (41H, m), 1,4 (6H, s), 2,2 (6H, 2), 2,6 (4H, m), 3,3 (3H, s), 4,1 (2H, m) og 4,4-5,1 (10H, m) ppm.
20 På lignende måde blev der ud fra 9-dihydro-ll, 12-0-iso-propyliden-erythromycin A og det tilsvarende syrechlorid fremstillet 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2'-acetyl-erythromycin og 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2'-pro-25 pionyl-erythromycin A.
EKSEMPEL IV
9-dihydro-4"-epi-erythromycin A 30
En opslæmning af 50 g (68,3 mmol) 4"-deoxy-4"-oxo-ery-thromycin A og 250 g Raney-nikkel blev rystet i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på 9,7 MPa ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev filtreret gennem 35 super-gel, og filtratet koncentreret under vakuum til et fast farveløst materiale, der blev renset ved omkrystallisation fra acetone/vand, hvorved der blev opnået 40 g ,c DK 159853 Β X b med smp. 139-143 °C.
EKSEMPEL V
5 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-4"-epi-erythromycin A
Til en chloroformopløsning (700 ml) af 65 g (88,3 mmol) 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A og 82,6 ml (883 mmol) 2-methoxypropyen, holdt ved 0 °C, sattes portionsvis 15,3 g 10 (132 mmol) pyridinhydrochlorid. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand, og pH indstillet til 9,5 med 6N natriumhydroxid. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over 15 natriumsulfat og koncentreret i vakuum, hvorved der blev opnået et farveløst fast materiale. Remanensen blev opløst i acetone/vand, og pH indstillet til 3,5 med 6N saltsyre. Efter ca. 2 timers forløb blev opløsningens pH hævet til 6,2 med 6N natriumhydroxid, og opløsningen blev 20 behandlet med aktivkul og filtreret. Filtratet blev hældt ud i en blanding af chloroform/vand, og pH hævet yderligere til 9,5 med 6N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret til tørhed. Det faste materiale blev omkry-25 stalliseret fra ethanol/vand, hvorved der blev opnået 50 g af produktet med smp. 214-217 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 0,8-1,3 (41H, m), 1,4 (6H, s), 2,2 (6H, s), 3,3 (3H, s) og 3,5-5,1 30 (13H, m) ppm.
Analyse:
Beregnet for C4oH73NOi3: C 61,91, H 9,48, N 1,81, 35 Fundet: C 61,96, H 9,51, N 1,86.
16
DK 159853 B
[a]22/D (CHC13/ 1 % v/r) = -35,9°.
EKSEMPEL VI
5 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-21-acetyl-4"-epl-erythro
mycin A
Til en opløsning af 1,25 g (1,61 mmol) 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-4"-epi-erythromycin A i 12 ml methylenchlo-10 rid sattes 0,167 ml (1,77 mmol) eddikesyreanhydrid, og den fremstillede blanding omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand, og pH indstillet til 9,5 med 6N natriumhydroxidopløsning.
Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natrium-15 sulfat og koncentreret i vakuum til et farveløst fast materiale. Remanensen blev omkrystalliseret fra diethyl-ether, hvorved der blev opnået 1,0 g med smp. 138-142 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 0,8-1,3 (41H, 20 m) 1,4 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,2 (6H, s) og 3,4 (3H, s) ppm.
På lignende måde blev der ud fra 1,3 og 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-4"-epi-erythromycin A og 0,236 ml propi-25 onsyreanhydrid opnået 0,90 g 9-dihydro-ll,12-0-isopropy-liden-2'-propionyl-4"-epi-erythromycin A med smp. 128-133 °C.
NMR-spektret (CDClg) viste absorption ved 0,8-1,3 (H, m), 30 1,4 (6H, s), 2,3 (6H, s) og 3,4 (3H, s) ppm.
35 17
DK 159853 B
EKSEMPEL VI
9-dihydro-ll, 12-0-isopropyliden-2 * - (ethylsuccinyl) -411 -epi-erythromycin A 5
Til en acetoneopløsning (12 ml) af 9-dihydro-ll,12-0-iso-propyliden-4"-epi-erythromycin A (1,2 g, 1,55 mmol) og natriumhydrogencarbonat (800 mg) sattes 0,242 ml (1,7 mmol) ethylsuccinylchlorid, og blandingen omrørtes natten 10 over ved stuetemperatur. Der blev tilsat yderligere 66,2 ni (0,465 mmol) af syrechloridet, og reaktionen fik lov at fortsætte i 2 timer. Blandingen blev derpå hældt ud i methylenchlorid og vand. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og koncentreret, hvorved 15 der blev opnået 0,90 g af produktet.
NMR-spektret (CDClg) viste absorption ved 0,8-1,3 (41H, m), 1,4 (6H, s), 2,3 (6H, s), 2,6 (4H, s), 3,4 (3H, s) og 4,1 (2H, q) ppm.
20 På lignende måde blev der ved erstatning af ethylsuccinylchlorid med acetylchlorid og propionylchlorid fremstillet henholdsvis 9-dihydro-ll,12-0-isopropyliden-2’-acetyl-4"-epi-erythromycin A og 9-dihydro-ll,12-0-isopro-25 pyliden-2'-propionyl-4"-epi-erythromycin A.
30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-dihydro-5 11,12-O-isopropyliden-erythromycin A eller -4"-epi-ery- thromycin A eller 21-O-acylater deraf med den almene formel = IKCHjij VvYX XoT æ Oi (C/Ay * LjXoh hvori R betyder hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 car-bonatomer eller ethylsuccinyl, eller farmaceutisk accep-20 table syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen 25 = h *Cca3>2 H0 vS V^i HO"/ » "och3 35 omsættes med 2-methoxypropen og et tertiært aminhy-drochlorid, eller DK 159853 B 19 b) en forbindelse med formlen Λ» Jl J Ho I \&Cr 0CH3 T omsættes med vandig syre, hvorpå der, om ønsket, gennemføres et af eller begge de følgende trin: (i) den dannede forbindelse med formlen V, hvori R er hydrogen, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen V, hvori R er alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller ethylsuccinyl, ved omsætning med det tilsvarende syrechlorid, syrebromid eller syreanhydrid med formlen R'Cl, R'Br eller R^O, hvori R* betyder alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller ethylsuccinyl, og (ii) den dannede forbindelse med formlen V omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved omsætning med en tilsvarende syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsens 4"-hydroxygruppe er aksial.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsens 4"-hydroxygruppe er ækvatorial.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/353,548 US4382086A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A |
US35354882 | 1982-03-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK96983D0 DK96983D0 (da) | 1983-02-28 |
DK96983A DK96983A (da) | 1983-09-02 |
DK159853B true DK159853B (da) | 1990-12-17 |
DK159853C DK159853C (da) | 1991-05-13 |
Family
ID=23389607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK096983A DK159853C (da) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4382086A (da) |
EP (1) | EP0087916B1 (da) |
JP (1) | JPS58159500A (da) |
DE (1) | DE3361453D1 (da) |
DK (1) | DK159853C (da) |
GR (1) | GR77921B (da) |
IE (1) | IE54431B1 (da) |
YU (1) | YU42841B (da) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8421429D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
PT82162B (en) | 1985-03-12 | 1987-08-06 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
WO1992006991A1 (fr) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance |
AU2003211113B2 (en) * | 2002-02-15 | 2007-08-09 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
NZ535354A (en) | 2002-02-15 | 2008-01-31 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
US20060099660A1 (en) * | 2002-02-15 | 2006-05-11 | Synovo Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
WO2004019879A2 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Motilide compounds |
US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
CN101228171A (zh) * | 2005-07-26 | 2008-07-23 | 默克勒有限公司 | 作为5-脂氧化酶和环加氧酶抑制剂的吡咯里嗪和中氮茚化合物的大环内酯偶联物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2653899A (en) * | 1952-04-14 | 1953-09-29 | Lilly Co Eli | Erythromycin, its salts, and method of preparation |
US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,548 patent/US4382086A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-23 DE DE8383300937T patent/DE3361453D1/de not_active Expired
- 1983-02-23 GR GR70583A patent/GR77921B/el unknown
- 1983-02-23 EP EP83300937A patent/EP0087916B1/en not_active Expired
- 1983-02-25 YU YU459/83A patent/YU42841B/xx unknown
- 1983-02-28 IE IE410/83A patent/IE54431B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DK DK096983A patent/DK159853C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 JP JP58033682A patent/JPS58159500A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58159500A (ja) | 1983-09-21 |
JPH0142275B2 (da) | 1989-09-11 |
EP0087916B1 (en) | 1985-12-11 |
IE54431B1 (en) | 1989-10-11 |
DK96983A (da) | 1983-09-02 |
IE830410L (en) | 1983-09-01 |
DK96983D0 (da) | 1983-02-28 |
EP0087916A1 (en) | 1983-09-07 |
DE3361453D1 (en) | 1986-01-23 |
DK159853C (da) | 1991-05-13 |
YU45983A (en) | 1986-02-28 |
US4382086A (en) | 1983-05-03 |
YU42841B (en) | 1988-12-31 |
GR77921B (da) | 1984-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2184734C (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
EP0087905B1 (en) | 4"-epi erythromycin a and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US4464527A (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore | |
US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
NO146711B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av oleandomycin- og erytromycinderivater | |
CA1106367A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |